mRNA: el arma inmunológica del mañana, hoy

Elena Nonnast Fornieles y Alicia Núñez Rubio

Todos conocemos lo que son las vacunas, pero en este post vamos a descubriros un nuevo tipo de ellas, las vacunas mRNA. Éstas son un tipo de vacuna que contienen una secuencia de mRNA que codifica una proteína (antígeno).

El mecanismo es simple, el mRNA entra en la célula y se libera al citoplasma donde es reconocido por los ribosomas que inician su traducción. Una vez finalizada obtenemos una proteína que se corresponde con un antígeno del patógeno frente al que queremos inmunizarnos. Estas proteínas se procesan a péptidos que pueden seguir dos caminos: se liberan al exterior donde
en última instancia serán presentados en la superficie de las células presentadoras de antígenos por el complejo mayor de histocompatibilidad II (MHCII) o permanecen en la célula y son presentados en la membrana celular por parte del MHCI que será, a su vez, reconocido por linfocitos T. Es decir, se consigue desencadenar la respuesta inmune.

Figura 1. Mecanismo de acción de una vacuna RNA

Para la obtención del mRNA que forma la vacuna, en primer lugar se debe linealizar en DNA plasmídico del patógeno; a continuación, tiene lugar la transcripción in vitro, se obtiene un mRNA que contiene los extremos 5’ y 3’ UTR, el cap, y la cola poli A, y el ORF que codifica para la proteína de interés.

La diferencia con las vacunas tradicionales reside en que estas suelen contener proteínas o antígenos de los patógenos, o incluso el patógeno inactivado en vez de su genoma. A parte de vacunas mRNA, en el grupo de vacunas basadas en ácidos nucleicos, también existen vacunas de DNA. La diferencia con éstas radica en que el DNA necesita entrar al núcleo para poder procesarse, en cambio el RNA solo necesita entrar en el citoplasma para su traducción. Además, el RNA no puede integrarse en el genoma y por lo tanto no tiene potencial oncogénico.

Para la administración de estas vacunas mRNA se utilizan distintos métodos: inyecciones en la sangre, el músculo, ganglios linfáticos o directamente en el órgano de interés, también se pueden administrar mediante aerosoles nasales.

Hay que señalar que estas vacunas presentan grandes beneficios: por un lado, son seguras, ya que no contienen partículas patógenas o patógenos inactivos que puedan desencadenar una infección; además, son eficaces ya que los ensayos clínicos realizados han demostrado que estas vacunas desencadenan una respuesta inmune fiable y son bien toleradas por los individuos; otra ventaja es que presentan pocos efectos secundarios; y por último, son fáciles y rápidas de producir, además de baratas ya que se pueden producir de manera sencilla en el laboratorio usando materiales fácilmente disponibles. También decir que otra de las ventajas es que el RNA es transitorio, de manera que, cuando se haya generado memoria, desaparecerá de manera que el individuo no se considera transgénico.

Por contra, presentan una gran desventaja: el mRNA es un material sensible a la degradación por RNasas, de manera que podría perderse parte del material genético antes de introducirse en la célula, por lo que la vacuna no sería efectiva. Una posible solución para eliminar este inconveniente es la encapsidación del material genético en partículas lipídicas como las nanopartículas. También es un inconveniente que la vacuna debe almacenarse en frío (2-8ºC).

En relación a las diversas aplicaciones que pueden tener, encontramos entre ellas: vacunas contra el cáncer (como el melanoma o el cáncer de próstata), tratamiento para la alergia, remplazo de proteínas mutadas, ingeniería genética y edición del genoma y para el tratamiento de enfermedades infecciosas como el virus del Zika, VIH, Ébola e Influenza. Suelen ser enfermedades para las que no existe un tratamiento efectivo.

Esta estrategia es una de las que se está empleando actualmente para desarrollar una vacuna efectiva contra el Coronavirus (SARS-cov-2, Covid-19). La vacuna desarrollada por la empresa Moderna de Cambridge (Massachusetts) contiene un segmento del mRNA-1273, que codifica los genes de la espícula S del coronavirus y actualmente se encuentra finalizando la fase III de ensayos clínicos.

Referencias:
1. Sahin, U., Karikó, K., Türeci1, O. (2014): mRNAbased therapeutics —developing a new
class of drugs. Nature Reviews, Drug Discovery, Volume 13, 759-780.
2. Reichmuth AM, Oberli MA, Jaklenec A, Langer R, Blankschtein D. mRNA vaccine delivery
using lipid nanoparticles. 2016; 7(5) :319–334.
3. McNamara MA, Nair SK, Holl EK. RNA-Based Vaccines in Cancer Immunotherapy. J
Immunol Res. 2015; 2015:794528.

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Esquema muy interesante y muy didáctico

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