DIEZ MINUTOS Y UNA CONSULTA RUTINARIA BASTARÁN PARA DETECTAR EL ALZHEIMER

Andrea Macías Camero y Marta Molina Alejandre

La enfermedad de Alzheimer (EA), la causa más común de demencia, es una creciente preocupación de salud mundial con enormes implicaciones para los individuos y la sociedad. Actualmente, afecta a 37 millones de personas en todo el mundo y se espera que esta cifra aumente a 131 millones en 2050.
Mientras que la gran mayoría de la EA ocurre de forma aparentemente esporádica, las mutaciones en tres genes – proteína precursora del amiloide (APP), presenilina 1 (PSEN1) y presenilina 2 (PSEN2) – causan una rara (<0,5%) forma familiar de la enfermedad de Alzheimer (FAD).

Figura 1. Recopilación de los genes que se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer hasta la fecha.

La EA de inicio tardío probablemente se deba a una compleja interacción entre factores genéticos y ambientales, aunque se cree que aproximadamente el 70% del riesgo de la EA es atribuible a factores genéticos (Figura 1). El gen ApoE, que codifica una glicoproteína implicada en el metabolismo lipídico (Figura 2), tiene tres variantes (E2, E3 y E4) y es el de mayor riesgo de la EA esporádica: la probabilidad de desarrollar EA se incrementa entre 3 y 5 veces en presencia de un alelo ε4 y entre 15 y 20 veces en caso de homocigosis. Hasta la fecha, solo la presencia de uno o dos alelos ε4 se acepta como un biomarcador fiable y factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío.
Este indicador de riesgo permitiría el inicio del tratamiento una vez que aparezcan los primeros síntomas y el establecimiento de intervenciones basadas en el estilo de vida de la persona que podrían prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad.

Figura 2: Estructura tridimensional de la apolipoproteína E (ApoE).

Actualmente, son varias las técnicas descritas que permiten el genotipado de ApoE, incluidos análisis basados en la detección de genes, como la PCR a tiempo real (qPCR), así como métodos basados en inmunodetección, como ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). Sin embargo, todas estas técnicas plantean varias limitaciones, como la inversión en una instrumentación específica o el largo tiempo de procesamiento de las muestras, lo que dificulta su implementación en la rutina clínica de hospitales y laboratorios.
En este contexto, la compañía biotecnológica Biocross, dedicada al diseño de sistemas de diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas, presentó su test ApoE4 Blood Marker Assay, una alternativa rápida y rentable para la determinación de ApoE4 que utiliza, al igual que otras pruebas clínicas, una muestra de sangre que no necesita ningún procesamiento adicional. Para ello, fue necesario un proceso de escalado (Figura 3).

Figura 3: Proceso de escalado de e4Risk.

La isoforma ApoE4 puede ser detectada mediante ELISA con un 100% de sensibilidad y especificidad. Sin embargo, como ya hemos comentado, presenta ciertas barreras técnicas que impiden su uso de forma rutinaria. Por ello, esta empresa describió una técnica eficaz basada en este tipo de ensayo que podía adaptarse a la inmunoturbidimetría, un proceso en el que se mide la pérdida de intensidad de la luz transmitida debido al efecto de dispersión de las partículas suspendidas en ella.
Este ensayo para la determinación de ApoE4 puede ser muy fácilmente implementado dentro de la rutina clínica, ya que utiliza la misma muestra que otras pruebas de laboratorio de rutina, sin ningún otro procesamiento, y que puede ser ejecutado en cualquier analizador químico, incluyendo los analizadores de química clínica de alto rendimiento presentes en hospitales y laboratorios clínicos.
Se llevaron a cabo ensayos para determinar la versatilidad de uso aplicada a tres analizadores químicos: Selectra Vital Junior (SpinReact, 110 tests/hora), LIDA 300 (Linear Chemicals, 300 tests/hora) y Architect c16000 (Abbott, 1600 tests/hora). Este prototipo mostró una gran sensibilidad y especificidad de detección, por lo que posteriormente se llevó a cabo la optimización de dos analizadores químicos hasta conseguir casi un 100% de precisión en el análisis (Tabla 1).

Tabla 1: Rendimiento analítico del prototipo de prueba y formulación final e4Risk en analizadores con diferente capacidad de rendimiento.

Con ello, se alcanzó el objetivo del proceso de adaptación: el uso de estos kits de detección química (e4Risk) para su implementación en análisis de rutina en el ámbito hospitalario mediante utilización de analizadores químicos, y con una precisión cercana al 100%. Esto permitiría el inicio del tratamiento una vez aparezcan los primeros síntomas y el establecimiento de intervenciones basadas en el estilo de vida de la persona que podrían prevenir o retrasar el desarrollo del Alzheimer, así como el diagnóstico de otras enfermedades neurodegenerativas (Figura 4).

Figura 4: Cronología del diagnóstico de enfermedades neurodegenerativas.

BIBLIOGRAFÍA
Lane, C.A., Hardy, J. and Schott, J.M. (2018), Alzheimer’s disease. Eur J Neurol, 25: 59-70.
Veiga, S., Rodríguez-Martín, A., Garcia-Ribas, G. et al. (2020), Validation of a novel and accurate ApoE4 assay for automated chemistry analyzers. Sci Rep 10, 2138
Hatters, Danny M., et al. (2006), Apolipoprotein

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