¿Quién regula a los reguladores?

Hace unos meses aparecía en el Journal of Biological Chemistry un interesante artículo de dos compañeros, José María Izquierdo y Juan Valcarcel. Al primero de ellos le pedí un resumen del trabajo para su divulgación científica a través de Madri+d. A continuación transmito algunas interesantes ideas sobre la regulación de las distintas isoformas de algunas proteínas a través de la regulación de la transcripción y selección de los intrones/exones del gen que las codifica…

Nuestra complejidad biológica como especie no viene determinada por el número de genes presentes en nuestro genoma -conjunto de genes-, sino por cómo se descifra la información contenida en ellos. Esta labor ardua es desarrollada por nanomáquinas celulares. En esta era post-genómica, los biólogos moleculares se enfrentan al desafío de conocer y entender cómo se regulan estas complejas maquinarias celulares, quienes son sus reguladores y cómo éstos se modulan.

La formación de cualquier ARN requiere, en primer lugar, la transcripción de la información genética contenida en el ADN para sintetizar un precursor inmaduro y afuncional (ARN primario o pre-ARN). La maduración de este precursor origina un ARN funcional, a partir del cual se puede sintetizar una proteína. La mayoría de los genes humanos están interrumpidos por secuencias no codificantes (denominadas intrones) que se encuentran presentes en el pre-ARN pero no en el ARN maduro. El proceso de escisión o separación de los intrones de los pre-ARNs en humanos -y en otros eucariotas- implica la participación de una compleja nanomaquinaria formada por el ensamblaje de cinco ARNs pequeños y más de 150 proteínas denominada engarzosoma (en inglés spliceosome).

En la mayoría de los pre-ARNs la escisión de intrones se produce de forma constitutiva mediante reacciones de corte y empalme, provocando que los exones (los “trozos” de los genes que sí se traducen) se ensamblen en el ARN mensajero maduro. Sin embargo, en numerosos casos este proceso se modula de forma selectiva combinando sólo algunos de los exones disponibles. Este proceso se denomina exclusión/inclusión selectiva de exones (en inglés alternative splicing), un proceso esencial que utilizan las células eucarióticas en el control de la expresión de los genes. En determinadas circunstancias fisiológicas, bien dependiendo del tipo específico de célula o tejido o del momento del desarrollo, se seleccionan de forma excluyente unos u otros exones del pre-ARN con la finalidad de generar proteínas distintas que no comparten los mismos exones. Esta exclusión/inclusión de exones es un proceso regulado de forma exquisita, cuya finalidad es amplificar la capacidad codificante de los ARNs maduros, permitiendo generar versiones de proteínas con diferentes características y funciones (denominadas isoformas). La expresión de diferentes isoformas de una proteína tiene consecuencias importantes, incluso antagónicas, para la biología de la célula y de los organismos completos, provocando desde la benignidad o la malignidad de un tumor, el crecimiento o la retracción de un axón neuronal, la supervivencia o la muerte de una célula, hasta la pigmentación de algunos peces, el canto de los pájaros o, incluso, el sexo de las moscas.

En este contexto se enmarca el trabajo de mis compañeros y amigos Juan Valcárcel (Centre de Regulació Genòmica de Barcelona) y José María Izquierdo (Universidad Autónoma de Madrid-Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa”), autores de dos trabajos científicos publicados en la prestigiosa revista Journal of Biological Chemistry (Enero y Mayo de este año). En dichos trabajos se aborda el estudio de la regulación de la exclusión/inclusión selectiva de exones de los pre-ARNs humanos a través del papel que desempeñan genes reguladores en el control de la actividad de la nanomáquina engarzosomal. Estos investigadores utilizan como sistema modelo la regulación del proceso de exclusión/inclusión selectiva de exones del pre-ARN del receptor de muerte celular conocido como CD95 (Fas/APO-1) por la proteínas TIA-1 y TIAR. Estas proteínas regulan, por ejemplo, la inclusión del exón 6 de Fas que determina la generación de un ARN mensajero a partir del que se sintetiza una proteína (isoforma pro-muerte) que promueve muerte celular (en presencia de los estímulos de muerte adecuados), frente a la exclusión del exón 6 que genera otra proteína (isoforma anti-muerte) que inhibe el proceso de muerte celular. Los resultados demuestran que las proteínas TIA-1 y TIAR colaboran con otras y se autorregulan a sí mismas a la hora de modular la actividad biológica de la maquinaria engarzosomal. Ambas proteínas incrementan su actividad biológica  por la acción de una proteína quinasa (conocida como FAST K) que las fosforila, aumentando su capacidad de interacción con la maquinaria engarzosomal e incrementando la inclusión del exón 6 de Fas. Sus descubrimientos demuestran la existencia de una cascada de señalización que modula de forma específica la actividad de las proteínas TIA-1/TIAR, afectando a decisiones que determinan la funcionalidad de la nanomáquina engarzosomal y, por lo tanto, a la regulación de la expresión de un gen humano esencial para la viabilidad celular. Por otro lado, estos investigadores han descubierto que estas proteínas tienen la capacidad de cooperar entre sí, de tal forma que si la cantidad de TIAR disminuye, se favorece la aparición de una isoforma de TIA-1 (conocida como isoforma b de TIA-1) que tiene mayor actividad biológica para reclutar la maquinaria engarzosomal. Es decir, estas proteínas actúan a modo de sensores moleculares interconectados entre sí y con capacidad de amortiguar pequeñas variaciones funcionales que las afecten. En definitiva, lo que el conjunto de estos resultados demuestran es que los reguladores son también regulados y que, a su vez, tienen la capacidad de autorregularse por medio del proceso que regulan, lo que pone de manifiesto las complejas redes de interacciones que controlan el funcionamiento correcto de una nanomáquina celular como el engarzosoma, responsable, en última instancia, de nuestra complejidad proteómica -conjunto de proteínas- y biológica. ¿No nos hace recordar aquello de… “el regulador que lo regule buen regulador…”?

Finalmente, cabe resaltar que un desajuste en el balance de la exclusión/inclusión del exón 6 de Fas se ha implicado en el desarrollo de algunas patologías humanas como enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, linfomas, síndrome linfoproliferativo autoinmune, leucemia linfocítica), cáncer (hígado, pulmón, tiroideas, ovario), silicosis, hepatitis C o esclerosis múltiple.

JAL (CBM) con el permiso y a partir del texto original de uno de los autores señalados…