21º CONGRESO ANUAL DE LA ESCV (European Society for Clinical Virology) en Atenas (23-26 septiembre 2018)

Con el templo de Zeus, la puerta de Adriano y la imponente mole que conduce a la Acrópolis, el palacio de congresos Zappeion acoge a 500 congresistas interesados en los avances clínicos de las diferentes áreas de la virosfera. Javier Buesa, presidente de la ESCV e investigador en la Universidad de Valencia dio la bienvenida a ponentes y delegados de más de 50 países recordándonos que estábamos en la cuna de la Democracia –y también de la Tiranía, pero este tema no se trató- y que del griego clásico derivan infinidad de palabras que usamos a diario en medicina, biología y virología, como ocurre con los nombres de muchos virus. Diferentes charlas plenarias, presentaciones cortas, orales, de trabajos específicos y más de 300 pósteres dieron cuenta de los aspectos más innovadores en virología clínica sobre diagnóstico, detección, terapias y, ya puestos, mutación y epidemiología. Si bien no todos, algunos de los resultados y datos más relevantes, desde mi siempre sesgado, subjetivo y humilde punto de vista fueron los siguientes…

Respiratory viruses: progress and gaps

El pistoletazo de salida expositivo corrió a cargo del suizo Laurent Kaiser quien detalló algunas pinceladas de la actualidad sobre los virus respiratorios, recordándonos que el 80% de los niños sufren de alguna infección de virus respiratorios durante los primeros años de vida, de los cuales, un tercio se debe a rinovirus –relacionados con el virus del catarro común-. Muchas de estas infecciones son, no obstante, asintomáticas y las coinfecciones con bacterias no están del todo definidas.

En cuanto a infecciones menos benignas, los virus gripales, cuentan con nuevos aliados clínicos en los antigripales como el Pimodivir, Nitazoxanida o en combinados como la famosa amantadina-ribavirina-oseltamivir; este último, no obstante, cuestionado en cuanto a su eficacia.

También habría que destacar, en esta sesión sobre virus respiratorios la presentación por parte de Sander Herfst, holandés que recibió el Premio Heine-Medin de la ESCV, de un nuevo dispositivo técnico, a base de cámaras y filtros, para ir viendo cómo el virus de la gripe aviar H5N1 podría ir mutando y pasando entre hurones, viendo que mutaciones en la glicoproteína HA y en otras implicadas en replicación, jugarían un papel importante, a tener en cuenta, en la generación de cepas virales más virulentas –incluso en humanos-.

Viruses in the immunosuppressed host

Por su parte, Paul Griffiths, de Reino Unido, abogó por un mejor control y evaluación beneficio-efectos secundarios de nuevos antivirales, centrándose en el Citomegalovirus humano, virus que aunque tiene baja tasa de mortalidad, es un patógeno clínicamente importante en imunodeprimidos y trasplantados. En este sentido, en 2017 salieron al mercado nuevos antiherpéticos como el Maribavir (el heredero del ganciclovir), el Brincidofovir, con buena distribución tisular, y el Letermovir, inhibidor de la terminasa viral.

Un nuevo –o no tan nuevo- virus aflora en clínica, el Torque Teno Virus, TTV, un virus ssDNA de la familia Anelloviridae, que está presente en el 90% de la población humana sin producir síntomas, y que puede utilizarse como marcador de inmunodeficiencia, por ejemplo, para monitorizar pacientes trasplantados o infectados con el HIV. No obstante, según se presentó en el congreso, desde la universidad de Rennes, en Francia, no parece ser el caso. TTV es muy prevalente en la población y no tiene pinta de poder ser utilizado como marcador en inmunodeficiencia, aunque es un tema controvertido. Más estudios dilucidarán este aspecto. Mientras tanto, se propone mejorar la detección de virus en muestras sanguíneas, incluyendo a virus como TTV o JCPyV, virus altamente prevalente y que puede conducir a una leucoencefalopatía multifocal progresiva.

Prevention/Vaccines

También el ECDC (European Center for Disease Prevention) tuvo su momento en Atenas. Mike Catchpole nos presenta su visión sobre la erradicación de algunos virus –Viruela, 1980, o próximamente poliovirus- y aboga, asimismo, por la salida a clínica de nuevas vacunas contra rotavirus o papilomavirus. Aquí, como no podía ser de otro modo, se valoró el polémico tema europeo de los vacunoescépticos, donde en Francia, Italia, Rumanía y Grecia tienen alta presencia, hasta darse la paradoja de que a mayor seguridad y cobertura vacunal, mejor es la percepción de que el tratamiento funciona o sirve realmente –en contraposición a las colas kilométricas que había en 1939 para vacunarse en muchas ciudades-. Muchos argumentan que los escépticos a la vacunación lo son ante aquellas vacunas contra virus ya, socialmente, descatalogados como el sarampión. Nada más lejos de la realidad. Los vacunoescépticos lo son también ante vacunas que protegen contra ciertos tipos de tumores, como la vacuna contra papilomavirus –twitter bots o “Russian trolls” actuarían como amplificadores de este falso debate sobre la seguridad de la vacunación-. Tampoco ayuda mucho a zanjar la cuestión el hecho de que cada país –o incluso diferentes comunidades dentro de cada país- tengan sus propias políticas y calendarios vacunales, como es el caso de España.

Opening Ceremony-Virus and cancer

Nada resultó más gratificante para terminar la primera jornada del congreso que hacerlo –como ceremonia de apertura- con la conferencia de Harald zur Hausen, del Centro Alemán de Investigaciones Oncológicas, Heidelberg, Alemania –Centro donde realicé mis estudios de postdoc, con zur Hausen como director general, previo a su Nobel y con el que, dicho sea de paso, tuve alguna que otra “discrepancia”-. Con su conferencia sobre “Prevención del cáncer: la perspectiva de la identificación de infecciones ligadas al tumor” nos sorprendió con afirmaciones muy atrevidas que, de confirmarse, revolucionarán la visión que tenemos de muchos tumores y de los potenciales factores de riesgo. De entrada, al parecer, la incidencia de cáncer ligado a agentes infecciosos es mayor en mujeres que en hombres. España tendría, curiosamente, uno de los índices más bajos, en este sentido, de toda Europa. Se estima que en torno al 21% de los cánceres están, en general, ligados a algún tipo de infección por parásitos –las menos-, bacterias (como H. pylori) o virus como HPV, HBV, EBV ó HCV. ¿Cómo acaba un patógeno induciendo un tumor? Varias y múltiples opciones: a través de un oncogén viral, como el HPV, infecciones crónicas que conllevan la producción de radicales libres del oxígeno, genotóxicos, como el HBV y HCV, o mediante inmunosupresión que podría, en definitiva, favorecer la activación de otros agentes oncogénicos. En este grupo incluimos al HIV-1 y 2. En cuanto al tiempo que transcurre, de media, entre la infección y la oncogénesis, también varía entre agentes infecciosos, con un rango que iría desde menos de un año –como en algunos casos de EBV-, o más de 15-30 años, como HBV, HCV o H. pylori. Curiosamente, prácticamente ningún nuevo patógeno oncogénico ha sido descrito desde 2008. Y aquí, zur Hausen provocó el revuelo del “respetable” –si se me permite una alusión taurina-: Ya se sabe que la carne roja, vacuna, está ligada –con índice bajo, pero ahí está- a la inducción de cáncer. Se decía que su cocinado provocaba compuestos aromáticos cancerígenos. Curiosamente, la carne de cerdo, pollo o pescado, entre otras, también producen esas sustancias en asados o frituras, pero, sin embargo, no se consideran alimentos peligrosos oncogénicamente hablando. También se sabe que la lactancia previene de muchas infecciones y de enfermedades –incluso cáncer-, asociados a ellas. Las madres lactantes también parecerían estar protegidas de algunos tumores, como colon, pulmón o endometrio. ¿Cómo es posible esto? Se comentaba la posibilidad de que el azúcar presente en la leche proteja al bebé y a la madre –azúcar que incluso aumenta en excreciones urinarias-. Pues bien, según zur Hausen, este azúcar podría estar bloqueando la infección por algún agente infeccioso de nueva factura. Concretamente nos presentó a un nuevo “viroide” de ssDNA circular, aislado del cerebro y suero de pacientes con esclerosis múltiple al que han bautizado como PLASMIDON, que podría estar presente en la carne roja del ganado bovino, principalmente, y que podría ser este agente infeccioso, más que posibles moléculas aromáticas tóxicas, el causante de un proceso inflamatorio crónico, subasintomático pero que, a lo largo de las décadas, podría desembocar en un tumor. El azúcar de la leche podría, durante la lactancia, bloquear su acción. En definitiva, nuestros gustos “gastronómicos” durante nuestra más tierna infancia podría determinar nuestro riesgo futuro a desarrollar algún tipo de malignificación celular. Lo dicho, ¡conferencia provocativa y estimulante a partes iguales! ¡Ah!, también insinuó que la toma diaria de antiinflamatorios no esteroides –ahí tenemos la aspirina, o el ibuprofeno, por ejemplo-, prevendría hasta en un 63% la inducción de tumores de cólon, en un 39% de mama, 36% de pulmón o 39% de próstata. ¡Ya estoy tardando!

Viral Pathogenesis and Immune Responses

Entrando en las sesiones del lunes, desde Reino Unido, Richard Stanton nos presentó el “estado de la cuestión” sobre citomegalovirus, HCMV. Con un genoma realmente grande, solo 45 de sus cerca de 230kb parecen ser esenciales “in vitro”. Más de 15kb de su genoma podría estar implicado en la manipulación de la respuesta inmune dependiente de NK, y un gran número de genes que están presentes en pacientes no se expresan en las cepas del laboratorio. Algo que, por otra parte, no deja de ser lógico, se ha cuantificado en unas 400 veces más la efectividad de la expansión del virus célula-célula que, como virus libre, debido al efecto neutralizante de los anticuerpos y la respuesta innata contra estos virus extracelulares.

Sin cambiar de familia, pero sí de especie viral, una pequeña presentación oral que por motivos profesionales me llamó la atención –mi grupo trabaja con microvesículas-, fue presentada por G. Khan, de los Emiratos Árabes Unidos e hizo referencia a la producción de varios pequeños fragmentos de RNA no codificantes del virus Epstein-Barr (EBERs) que podrían secretarse en pequeñas vesículas, quizás exosomas, jugando algún papel en la expansión viral y, quizás, en su capacidad de inducir transformación celular.

Referente al flavivirus de la hepatitis C, HCV, se ha visto cómo la cirrosis hepática iría acompañada de una mayor producción de TNFalfa por macrófagos que podrían inducir muerte celular por apoptosis, aunque los datos siguen sin estar del todo claros.

Emerging Viruses

Una charla esperada fue la que trató sobre virus emergentes. La griega Anna Papa nos puso al día sobre algunas de las investigaciones concernientes a los arbovirus –virus transmitidos por artrópodos-. Por ejemplo, se ha profundizado en los mecanismos de inducción de apoptosis en humanos y animales por el virus WNV (virus del Nilo occidental que puede, en algunos casos, ser neuroinvasivo), presente en Europa. Muchos de los arbovirus utilizan, además, a las aves migratorias para una expansión más amplia. Miles de millones de estas aves vuelan sobre corredores estrechos por Europa, por el mediterráneo, siguiendo las rutas migratorias y los humedales. Sin ir más lejos, por razones climáticas –invierno más cálido y primavera con temperaturas más altas y más lluvia, algo que favorecen el desarrollo de mosquitos-, la temporada 2018 para el WNV se ha adelantado y provocado más del triple de casos que en temporadas anteriores. En cuanto a otros virus, también preocupa la aparición de casos en humanos de Usutu, Crimea-Congo (varios casos fatales en España, uno en 2018, en Badajoz), el virus Chikunguña (casi 300 casos en Italia en 2017 y unos 200 en Francia) o el temido Dengue, con algún caso de infección autóctona en Francia. Por cierto, la malaria –que no es un virus- también está amenazando Europa desde 2009.

Herpesvirus (Industry-Sponsored Symposium)

Una sesión satélite nos ilustró sobre las diferentes especies de herpesvirus. Concretamente, se nos recordó que la infección por el virus de la varicela, VZV, podría aumentar el riesgo cardíaco y que el 90% de las encefalitis y meningitis asépticas por infecciones son debidas a herpesvirus –HSV-1 o VZV en encefalitis o HSV-2, VZV o, incluso, enterovirus, en meningitis-. Ya puestos, y aunque no suele ser su vía de entrada principal, HSV-1 está aumentando en infecciones genitales y en neonatales. El riego de muerte por encefalitis herpética es muy alto, así como las infecciones neonatales por HSV-2. De hecho, la infección por HCMV congénita causa más discapacidad en niños que el síndrome de Down, el alcohólico fetal o la espina bífida juntos.

Hepatitis Viruses

Hepatitis E (HEV). El francés Jacques Izopet nos presentó a este relativamente reciente (desde 1983 visto en microscopía electrónica) virus de solo 27-34 nm de diámetro y perteneciente a la familia Hepeviridae, con cuatro genotipos (1-4) algo que, al parecer, todavía podría reestructurarse. La forma de contagio puede ser a través de agua contaminada –principalmente en países en desarrollo- o a través de la manipulación y el consumo de la carne de animales reservorios (cerdos). No suele ser una infección de alta mortalidad y morbilidad pero sí es posible, excepcionalmente, que cause hepatitis fatal o incluso alguna manifestación neurológica –en pacientes principalmente inmunosuprimidos-.

The virology lab of the future

Comenzando el martes, una conferencia algo más alejada de aspectos virológicos concretos, pero no de la clínica nos ilustró sobre la manipulación de productos y pacientes infectados en el hospital sobre la idea final de tratar de reducir el tiempo de hospitalización, un mejor y más rápido diagnóstico, aislamientos más efectivos, si proceden, disminución de tratamientos con antibióticos innecesarios y, ya puestos, incremento de la efectividad de los nuevos tratamientos con anticuerpos.

Viral Gastroenteritis/CNS infections

Thea Kolsen Fischer (Dinamarca) trató el tema de las gastroenteritis virales, que pueden ser causadas por virus tan dispares como los astrovirus, sapovirus, adenovirus, rotavirus y norovirus. Estamos hablando de más de 2.000 millones de infecciones anuales con algunos de estos virus en el mundo –más de 400.000 muertes al año, principalmente por noro, rota o adenovirus-. Urge mejorar las vacunas contra los rotavirus, virus que, en mayor proporción que otros patógenos, mutan para escapar a los nuevos intentos de vacunas efectivas que, no obstante, está salvando muchas vidas. Si hablamos de diarreas asociadas a la alimentación, hablamos de norovirus –que con 3 genogrupos humanos, tampoco disponen de una vacuna comercializada a día de hoy-, virus que nos pueden infectar al consumir comida fresca –ensaladas, mariscos…- y agua contaminada, que incluso puede estar embotellada.

HIV/Sexually transmitted viral infections

Otra de las sesiones más esperadas fue la referente a HIV y a virus transmitidos sexualmente. Hablamos de más de un millón de muertes por HIV en 2017, de cerca de 40 millones de infetados y unos 2 millones de nuevas infecciones en 2017. El alemán Florian Klein nos presentó algunos de los retrovirales basados en anticuerpos más conocidos, desde el Pavalizumab, 1998, al Ibalizumab (2018 dirigido contra CD4). Una nueva batería de nuevas moléculas, conocidas como bNAb (anticuerpos neutralizantes de amplio rango) están permitiendo actualmente mantener el título viral prácticamente indetectable y mantenido en el tiempo siendo, además y en general, bien tolerados. Se sugiere, no obstante, tratamientos combinados con estas moléculas en lugar de la monoterapia.

Viral Oncogenesis

Y llegamos al último día de congreso, el miércoles, para arrancar con una sesión sobre papilomavirus. Stina Syrjänen (Finlandia país que está organizando el próximo congreso escandinavo de virología 2019) nos presentó el estado de esta familia viral, Papillomaviridae, con varias especies de papilomavirus humanos, HPV, asociadas estrechamente con oncogénesis. HPV, además de poder transmitirse de madres a hijos, puede comprometer al sistema inmune, con mecanismos virales que podrían interferir tanto con la respuesta innata como adaptativa, dificultando, por ejemplo, la presentación de antígeno por las células dendríticas. Hasta 2016 fueron descritas más de 205 HPV diferentes con posibles receptores celulares como la laminina 5, el heparán sulfato o el complejo de integrinas alfa6/beta4. Para la inducción de un posible tumor, varios factores, celulares y virales, tienen que converger y, en contra de lo que podría parecer, muchos tipos de tumores relacionados con HPV son más prevalentes en hombres que en mujeres, como el cáncer labial, de la cavidad oral, nasofaríngeo o de laringe. Por cierto, además de estos tipos de tumores, HPV podría estar implicado en otros tipos de cáncer de las vías respiratorias y digestiva superiores. Como ya se sabe, HPV16 sigue siendo la especie más cancerígena –se considera uno de los más potentes oncovirus-. En algunos casos, se ha observado que el genoma viral puede integrarse en el celular. Las proteínas virales E6 y E7 son las más importante en la transformación celular y avance hacia la malignificación desde una célula normal, desregulación del ciclo celular, inmortalización, desregulación de los telómeros…

En otra presentación oral, C. Kottaridi, de la Universidad de Atenas, mostró cómo HPV modificaba marcadores epigenéticos celulares, lanzando la pregunta de la posible utilización del perfil de metilación de ciertos genes para predecir un posible curso viral de transformación celular.

Otro potencial oncogénico lo podríamos encontrar en alguna secuencia de endorretrovirus humano. Estudios de la Universidad de Milán muestran como los HERV podrían tener sus secuencias LTR operativas, aunque no son capaces de llevar a cabo su replicación total de forma independiente. Modificaciones epigenéticas (metilación) de estas secuencias LTR podrían estar detrás de algunos tumores colorrectales. Algo que me pareció especialmente interesante –relacionado de algún modo con la investigación de mi propio grupo- hizo referencia a la generación de microvesículas con retrotransposones y secuencias RNA de HERV que podrían favorecer la transformación celular.

Evolution of influenza viruses

Quiero terminar este pequeño informe del congreso con una charla plenaria sobre infecciones respiratorias impartida por Elena Pariani, universidad de Milán, y premio Abbott Diagnostic de la ESCV. Cada año se producen más de 1000 millones de infecciones por gripe, con entre un cuarto de millón y más de medio millón de personas que morirían por dificultades directas o indirectas causadas por este virus. Existe un gran número de genotipos distintos de gripe circulando, desde el conocido H1N1 hasta el H18N11 presente en murciélagos –otros ejemplos serían los también conocidos y temidos H5N1, H7N9, H5N6, H7N4, H10N8, H6N1 o el detectado en industrias de pollos, H9N2. Muchos de estos virus presentes en animales podrían pasar a humanos cruzando barreras interespecie y causando infecciones zoonóticas. Teniendo en cuenta que el virus gripal dispone de 8 fragmentos, diversas recombinaciones entre segmentos genómicos de distintos virus podrían generar, potencialmente –aunque no todas serían viables- hasta 256 tipos distintos virales. La viabilidad de estos posibles tipos dependerá, lógicamente, de cómo se comporten en el nuevo hospedador proteínas como la HA, NA, PB1, 2 o polimerasa viral… En definitiva, con la posibilidad de más de una mutación por cada 1000-10.000 nucleótidos, por desgracia, se hace necesaria una actualización sistemática de la vacuna antigripal estacional.

Hasta aquí el 21º Congreso de la ESCV. ¡Próxima cita en Copenhague!

JAL (DCC-CBMSO)

DIVULGACIÓN CIENTÍFICA DEL 29 DE SEPTIEMBRE DE 2018

Jueves 21:30 h en Radio 5

La Conjetura Zaslavsky o la matemática prehistórica
Creo poder afirmar sin equivocarme que las inquietudes y curiosidad científica han acompañado al hombre desde los orígenes constatados de nuestra propia especie, hace, quizás, alrededor de 400.000 años, en África. Desde luego, nuevos indicios prehistóricos muestran incipientes cálculos matemáticos, cálculos matemáticos que podrían darnos más de una sorpresa. Para hablar de la ciencia, de las matemáticas prehistóricas, tenemos en Entre probetas a Francisco González Redondo, historiador de la Ciencia y divulgador científico de la Universidad Complutense de Madrid. Otras noticias cortas, una pseudoterapia muy poco mágica y una nueva banda sonora completan el programa de esta noche.