¿Por qué envejecemos? Una mirada de pez.

El pez cebra (Danio rerio) es un organismo modelo emergente en el mundo de la investigación debido a sus múltiples ventajas si lo comparamos con los clásicamente utilizados ratones de laboratorio: se pueden mantener en grandes cantidades en sencillas instalaciones, presentan una alta tasa reproductiva, un rápido desarrollo embrionario y larvario, durante los primeros de vida son totalmente transparentes y son fácilmente manipulables a nivel genético (fácil producción de individuos mutantes y transgénicos). Además, su genoma se encuentra totalmente secuenciado desde años y posee muchas similitudes genéticas con los mamíferos. Es por ello que es ampliamente usado en biomedicina para estudios toxicológicos y farmacológicos, neurobiología, enfermedades de distinta naturaleza (distrofia muscular, cáncer, Alzheimer, Parkinson, enfermedades cardiovasculares, ansiedad, etc).  Pero si algo está realmente revolucionando el mundo de la investigación a día de hoy es el proceso de envejecimiento y todos los factores relacionados con el mismo. Y como no, el pez cebra está cada vez más a la cabeza en este tipo de investigaciones.

No obstante, todavía estamos muy lejos de comprender todos los factores implicados en el envejecimiento. De hecho, nuestro sistema inmunitario parece jugar un papel fundamental en esta partida, como se ha puesto de manifiesto en una reciente investigación de nuestro grupo en el Instituto de Investigaciones Marinas del CSIC (Vigo). Esta investigación ha sido recientemente publicada en la prestigiosa revista Aging Cell.

En los animales vertebrados la proteína RAG1 tiene un papel fundamental en la respuesta inmune adaptativa, ya que es la encargada de generar la amplia variedad de anticuerpos que existen de forma natural en el organismo, así como también aquellos que se producen de forma específica frente a una infección o proceso de vacunación. Es por ello que es fundamental para el desarrollo de una correcta “memoria” inmunológica. Además, también interviene en la formación del repertorio de receptores de los linfocitos T, encargados de reconocer los distintos patógenos y de desencadenar una correcta respuesta frente a una infección. En mamíferos la presencia de mutaciones en el gen Rag1 crea una deficiencia en el sistema inmune adaptativo y  una pérdida de la capacidad de generar linfocitos. Es por ello que dicha mutación, cuando se encuentra en homocigosis, hace que los individuos padezcan una severa inmunodeficiencia que incrementa su susceptibilidad a cualquier enfermedad infecciosa. Sin embargo, la mutación de este gen en el pez cebra (y posiblemente en todos los peces) no implica una mayor susceptibilidad a infecciones. De hecho, estos animales son incluso más resistentes a las enfermedades de origen infeccioso, puesto que ante la ausencia de inmunidad adaptativa incrementan su respuesta inmune innata, es decir, la primera línea de defensa frente a enfermedades y que no requiere de la producción de anticuerpos. Esta gran diferencia con respecto a los mamíferos pone de manifiesto que, a pesar de las grandes similitudes entre nuestro sistema inmune y el de los peces, estos últimos poseen un sistema inmune innato posiblemente mucho más eficiente que el nuestro.

 

A la izquierda peces cebra normales a la derecha mutantes RAG-/- envejecidos. Fotografía Patricia Pereiro González.

Pero esta mutación del gen Rag1 en el pez cebra se ha visto que va asociada también a un envejecimiento prematuro del organismo. Los peces deficientes en este gen presentan una menor vida media y sufren alteraciones morfológicas típicas de la edad, como el deterioro de la retina y el hígado. Estas malformaciones asociadas al envejecimiento vienen producidas como consecuencia de la acumulación de lo que se conoce como células senescentes, que son aquellas que, ante la imposibilidad de reparar su daño en el ADN, entran en un estado de latencia, lo que las lleva a dejar de dividirse pero a permanecer en los tejidos. La acumulación de este tipo de células conlleva una deficiencia en la capacidad de reparación de los tejidos y, a un exceso de inflamación en los mismos ya que, a pesar de permanecer en este estado de latencia, estas células senescentes son productoras de grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias, lo cual a su vez produce más daño a nivel tisular.

Pero, ¿por qué la mutación en el gen Rag1 del pez cebra genera este envejecimiento prematuro?. Son varias las posibilidades que se barajan. Por una parte, el exceso de inmunidad innata puede generar un estado proinflammatorio y de estrés oxidativo (producción de radicales de oxígeno) que daña el ADN. También, debido a la naturaleza de la proteína RAG1, que es capaz de cortar y ensamblar fragmentos de ADN para producir todo el abanico de anticuerpos, podría estar afectando a la capacidad de reparar otras zonas del ADN celular. Por último, la deficiencia de esta proteína hace que los vertebrados carezcan de linfocitos maduros, los cuales son fundamentales a la hora de eliminar del organismo células senescentes. Sea cual sea la primera consecuencia de la mutación, se genera una retroalimentación positiva que lleva a un mayor daño en el ADN, una mayor inflamación, y una mayor producción de radicales de oxígeno. Todos estos factores asociados a la edad conducen al acortamiento de los telómeros de los cromosomas, el principal marcador de envejecimiento, a un descenso en la capacidad de producción de moléculas antioxidantes para contrarrestar el exceso de estrés oxidativo, y a una merma en las capacidades de reparación del ADN.

El análisis del metaboloma (repertorio de metabolitos de un organismo) de individuos mutantes para Rag1 y de individuos no mutados ha puesto de manifiesto que los peces cebra mutantes tienen una severa deficiencia en una serie de metabolitos. Pero, ¿está directamente asociada su deficiencia en los peces mutantes con el envejecimiento prematuro?. Aunque los efectos antioxidantes de estos metabolitos ya se habían testado in vitro, por primera vez lo empleamos en un organismo vivo para estudiar su efecto frente al envejecimiento. De hecho, hemos podido evaluar la eficacia de distintos compuestos que son capaces de reducir la acumulación de células senescentes y de contrarrestar los efectos asociados a la edad. Por tanto, estos metabolitos se postulan como atractivos compuestos para paliar los efectos adversos generados por el paso del tiempo.

Mucho tenemos que aprender del pez cebra.

Patricia Pereiro y Antonio Figueras

Rag1 immunodeficiency‐induced early aging and senescence in zebrafish are dependent on chronic inflammation and oxidative stress

Etiquetas:

Si te gustó esta entrada anímate a escribir un comentario o suscribirte al feed y obtener los artículos futuros en tu lector de feeds.

Comentarios

Aún no hay comentarios.

(requerido)

(requerido)


*

Responsable del tratamiento: FUNDACIÓN PARA EL CONOCIMIENTO MADRIMASD con domicilio en C/ Maestro Ángel Llorca 6, 3ª planta 28003 Madrid. Puede contactar con el delegado de protección de datos en dpd@madrimasd.org. Finalidad: Contestar a su solicitud. Por qué puede hacerlo: Por el interés legítimo de la Fundación por contestarle al haberse dirigido a nosotros. Comunicación de datos: Sus datos no se facilitan a terceros. Derechos: Acceso, rectificación, supresión, oposición y limitación del tratamiento. Puede presentar una reclamación ante la Agencia Española de Protección de datos (AEPD). Más información: En el enlace Política de Privacidad..