La luz visible desbloquea el acceso a fragmentos farmacológicamente relevantes

Autores: Alberto F. Garrido-Castro, M. Carmen Maestro y José Alemán

Resumen: El grupo difluorometilo (-CF2H) es un fragmento crucial en los ámbitos farmacéutico, agroquímico y de materiales. Sin embargo, la difluorometilación de enlaces C=N se ha descrito usando metodologías polares indirectas que presentan aplicabilidad restringida. Por ello, con el fin de desarrollar un protocolo directo para completar esta transformación, se ha llevado a cabo la adición directa del radical difluorometilo (•CF2H) a enlaces C=N basada en una activación fotocatalítica con luz visible. Las condiciones suaves de reacción dan lugar a una amplia diversidad estructural, llegando a funcionalizar quinoxalinonas y dibenzoacepinas, entre otros.

Abstract: The difluoromethyl (-CF2H) group represents a crucial moiety in pharmaceutical, agrochemical and material science. However, difluoromethyl addition to the C=N bond typically relies on multi-step two-electron approaches of restricted range and applicability. In an attempt to develop a direct protocol to complete this transformation, the current study presents a direct CF2H radical addition to C=N bonds predicated on photocatalytic activation using visible light. The mild conditions in place lead to impressive structural diversity, as quinoxalinones and dibenzazepines, among others, are successfully functionalized.

Se ha desarrollado una nueva metodología basada en el uso de la luz visible para preparar compuestos que presentan el grupo difluorometilo (-CF2H) de alta importancia en el sector farmacéutico.

El flúor es el halógeno más abundante sobre la Tierra y, sin embargo, ha tenido un papel insignificante durante la biosíntesis natural de moléculas orgánicas. Pese a la escasez de compuestos organofluorados en la Naturaleza, la sociedad química ha descubierto y explotado las propiedades únicas de estos compuestos durante décadas. Así, la química en los ámbitos farmacéutico, agrícola y de materiales se ha beneficiado de una gran variedad de estrategias innovadoras para incorporar flúor.

En el contexto del descubrimiento y desarrollo de fármacos, la instalación de grupos fluorometilo (-CFxHy) en moléculas orgánicas ha recibido una atención significativa. Más del 20% de los fármacos comercializados contiene al menos un átomo de flúor en su estructura. Esto se debe a que los compuestos fluoroalquilados suelen presentar una absorción y biodisponibilidad superior debido a: i) una mayor lipofilia que sus análogos no fluorados, lo cual lleva a una mejor permeabilidad a través de las membranas; ii) una gran resistencia frente a oxidaciones, resultando en una elevada estabilidad metabólica, y iii) una selectividad de unión a proteínas mejorada. Concretamente, el grupo difluorometilo (-CF2H) puede ser un isóstero de dadores de enlace de hidrógeno tradicionales como los alcoholes, tioles o ácidos hidroxámicos.

Generación del radical •CF2H y adición directa a una gran variedad de enlaces C=N

Debido a la gran dificultad que existe para llevar a cabo la adición del grupo -CF2H de manera directa a compuestos de tipo imina (enlace C=N), se ha desarrollado una nueva metodología que permite acceder a aminas α-difluorometiladas. La síntesis de estas importantes estructuras únicamente se había conseguido mediante estrategias polares empleando varias etapas de reacción. Gracias al uso de la fotocatálisis con luz visible (LEDs azules), se ha podido llevar a cabo la transformación de manera directa con esta nueva metodología radicalaria.

El protocolo descrito está basado en la activación fotocatalítica de un precursor del radical difluorometilo (·CF2H); una sal de elevada disponibilidad comercial y manejo experimental sencillo que es la base de una metodología de fácil ejecución. La reacción se puede llevar a cabo bajo unas condiciones de reacción suaves que dotan a la misma de una gran flexibilidad y variedad estructural, llegando a funcionalizar compuestos de un carácter muy variado como las quinoxalinonas, de gran actividad antimicrobiana, antiviral y antitumoral, y las dibenzoacepinas, conocidas como los antipsicóticos de segunda generación.

Referencia bibliográfica:

Garrido-Castro, A. F.; Gini, A.; Maestro, M. C.; Alemán, J. “Unlocking the Direct Photocatalytic Difluoromethylation of C=N BondsChem. Commun. 2020, Advance Article. DOI: 10.1039/D0CC01353F.

Contacto

José Alemán, Responsable del Grupo FRUAM del Programa FotoArt-CM – jose.aleman@uam.es

Coordina FotoArt-CM: Víctor A. de la Peña O´Shea, Instituto IMDEA Energía.

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