Archivo de febrero, 2021

Uso del aprendizaje automático para encontrar tratamiento para la COVID-19 en personas mayores

Cuando se inició la pandemia de la COVID-19 a principios de 2020, los investigadores se apresuraron a intentar encontrar tratamientos eficaces, sobre todo para las personas mayores que se mostraban, a priori, como las más vulnerables. Había poco tiempo que perder, pero fabricar nuevos fármacos lleva mucho tiempo, por lo que realmente, la única opción más rápida era/es intentar reutilizar los medicamentos existentes y ya aprobados por las distintas Agencias.

Al principio de la pandemia, quedó claro que, en promedio, la COVID-19 dañaba más a los pacientes más mayores que a los más jóvenes. La hipótesis predominante es el envejecimiento del sistema inmunológico pero ahora un grupo de investigadores del campo de la biología computacional provenientes del Departamento de Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación del MIT y de Harvard, sugirieren un factor adicional: uno de los principales cambios en el pulmón que ocurre con el envejecimiento es que se vuelve más rígido. El tejido pulmonar endurecido de las personas mayores muestra patrones de expresión génica diferentes que en las personas más jóvenes, incluso en respuesta a la misma señal.

Trabajos anteriores habían mostrado ya que si se estimulan las células en un sustrato más rígido con una citocina, similar a lo que hace el virus, en realidad activan diferentes genes. Esto motivó la hipótesis actual con la que ahora trabajan estos científicos, desde un enfoque integrador observando los genes tanto en las vías relacionadas con el envejecimiento como en las que se producen por la infección con el SARS-CoV-2.

Para seleccionar medicamentos aprobados y ya en el mercado, aprovecharon este nuevo enfoque, recurriendo al aprendizaje automático (ML/Deep Learning), para intentar identificar aquellos medicamentos especialmente destinados a las personas mayores y que pudieran reutilizarse. Este enfoque explicaría los cambios en la expresión génica en las células pulmonares causados tanto por la enfermedad como por el envejecimiento. Esa combinación podría permitir a los expertos buscar con mayor rapidez medicamentos para llevar a cabo pruebas clínicas en pacientes de edad avanzada, que tienden a experimentar síntomas más graves. Los investigadores señalan a la proteína RIPK1 como un objetivo prometedor  e identificaron tres fármacos aprobados que actúan sobre esta proteína.

Primero, generaron una gran lista de posibles medicamentos utilizando una técnica de aprendizaje automático llamada autocodificador (Redes Neuronales). A continuación, mapearon la red de genes y proteínas involucradas tanto en el envejecimiento como en la infección por el SARS-CoV-2. Por último, utilizaron algoritmos estadísticos para comprender la causalidad en esa red, lo que les permitió identificar genes “aguas arriba” que causaron efectos en cascada en toda la red.

En principio, los fármacos dirigidos a esos genes y proteínas deberían ser candidatos prometedores para los ensayos clínicos. Para generar una lista inicial de fármacos potenciales, el autocodificador del equipo se basó en dos conjuntos de datos clave de patrones de expresión génica. Un conjunto de datos mostró cómo la expresión en varios tipos de células respondió a una variedad de medicamentos que ya están en el mercado, y el otro mostró cómo la expresión respondió a la infección por el  virus SARS-CoV-2. El autocodificador examinó los conjuntos de datos para destacar los fármacos cuyos impactos en la expresión génica parecían contrarrestar los efectos del SARS-CoV-2. A continuación, los investigadores redujeron la lista de fármacos potenciales centrándose en las vías genéticas clave. Mapearon las interacciones de las proteínas involucradas en el envejecimiento y las vías de infección por el SARS-CoV-2. Luego identificaron áreas de superposición entre los dos mapas. Ese esfuerzo identificó la red de expresión génica precisa a la que un fármaco debería dirigirse para combatir la COVID-19 en pacientes mayores.

El equipo utilizó algoritmos que infieren causalidad en sistemas interactivos para convertir su red no dirigida en una red causal. La red causal final identificó a RIPK1 como un gen/proteína diana para posibles fármacos contra la COVID-19, estos medicamentos habían sido ya aprobados para su uso en cáncer. Otros medicamentos que también se identificaron, como la Ribavirina y el Quinapril, ya se encuentran en ensayos clínicos para tratamiento de la COVID-19.

Hay que destacar que antes de que cualquiera de los medicamentos identificados pueda aprobarse para su uso reutilizado en pacientes mayores, se necesitan pruebas clínicas para determinar su eficacia. Si bien este estudio en particular se centró en la COVID-19, los investigadores mencionan que la plataforma generada a partir de estas investigaciones podría aplicarse de manera más general para otras infecciones o enfermedades.

La investigación se ha publicado en la revista Nature Communications.

Referencia: Anastasiya Belyaeva, Louis Cammarata, Adityanarayanan Radhakrishnan, Chandler Squires, Karren Dai Yang, G. V. Shivashankar, Caroline Uhler. Causal network models of SARS-CoV-2 expression and aging to identify candidates for drug repurposingNature Communications, Feb. 15, 2021; DOI: 10.1038/s41467-021-21056-z

Etiquetas: , , , ,

La microbiota intestinal implicada en un envejecimiento saludable y aumento de la longevidad

La microbiota intestinal es un componente integral del cuerpo, pero su importancia en el proceso de envejecimiento humano no está del todo claro. 

Un grupo de investigadores y colaboradores del Instituto de Biología de Sistemas (ISB) situado en Seattle, han identificado distintas huellas en el microbioma intestinal (conjunto de genes de los microorganismos presentes en nuestro organismo) que están asociadas con trayectorias de envejecimiento saludable, que a su vez podrían predecir la supervivencia en una población de personas mayores. El trabajo se ha publicado este mes en la revista Nature Metabolism.

El equipo de investigación analizó el microbioma intestinal, además de datos fenotípicos y clínicos de más de 9.000 personas, entre las edades de 18 y 101 años, en tres cohortes independientes. El equipo se centró, en particular, en datos longitudinales de una cohorte de más de 900 personas mayores (78-98 años), lo que les permitió realizar un seguimiento de los resultados de salud y supervivencia.

Los datos mostraron que los microbiomas intestinales se volvieron cada vez más específicos para cada individuo a medida que las personas envejecían, comenzando en la edad adulta media o tardía, lo que se correspondía con una disminución constante en la abundancia de géneros bacterianos similares entre humanos.

Sorprendentemente, mientras que esta especificidad se estaba dando durante un envejecimiento saludable, las funciones metabólicas que la microbiota estaban llevando a cabo, compartían rasgos comunes entra las personas más saludables. Esta huella de singularidad intestinal estaba altamente correlacionada con varios metabolitos presentes en el plasma sanguíneo derivados de microorganismos, entre ellos el indol, derivado del triptófano, que se ha demostrado que prolonga la vida útil en ratones. Por ejemplo, se sabe que estos metabolitos reducen la inflamación en el intestino y se cree que la inflamación crónica es un factor importante en la progresión de las morbilidades relacionadas con el envejecimiento. También los niveles en sangre de otro metabolito, la fenilacetilglutamina, mostraron la asociación más fuerte con la especificidad microbiana, y trabajos anteriores han demostrado que este metabolito está muy elevado en la sangre de los centenarios.

Los individuos sanos observados de alrededor de los 80 años de edad, mostraron una evolución continua de su microbioma hacia un estado de composición muy específico, pero esta evolución estuvo ausente en los individuos menos sanos. Curiosamente, este patrón de singularidad parece comenzar en la mediana edad, entre los 40 y los 50 años, y está asociado con una clara firma metabolómica sanguínea, lo que sugiere que estos cambios en el microbioma pueden no ser simplemente un predictor de un envejecimiento saludable, sino que pueden también contribuir directamente a la salud a medida que envejecemos.

Según los investigadores, los resultados anteriores en la investigación del efecto de la microbiota sobre el envejecimiento se han mostrado inconsistentes, con algunos informes que muestran una disminución en los géneros intestinales observados en las poblaciones centenarias, mientras que otros muestran una estabilidad relativa del microbioma hasta el inicio de la disminución de la salud relacionada con el envejecimiento. El trabajo de estos investigadores, incorpora un análisis detallado de la salud y la supervivencia, lo que podría disminuir estas inconsistencias.

En este estudio destaca el hecho de que la microbiota intestinal del adulto continúa desarrollándose con la edad avanzada en individuos sanos, pero no en los enfermos, y que las composiciones del microbioma asociadas con la salud en la edad adulta temprana o media pueden no ser compatibles con la salud en la edad adulta tardía.

Recordamos que mantener hábitos saludables y una nutrición variada y adaptada a cada edad puede influir en la composición de nuestra microbiota.

Referencia: Tomasz Wilmanski, Christian Diener, Noa Rappaport, Sushmita Patwardhan, Jack Wiedrick, Jodi Lapidus, John C. Earls, Anat Zimmer, Gustavo Glusman, Max Robinson, James T. Yurkovich, Deborah M. Kado, Jane A. Cauley, Joseph Zmuda, Nancy E. Lane, Andrew T. Magis, Jennifer C. Lovejoy, Leroy Hood, Sean M. Gibbons, Eric S. Orwoll, Nathan D. Price. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humansNature Metabolism, Feb. 18, 2021; DOI: 10.1038/s42255-021-00348-0

Etiquetas: , , ,

Las personas con alto nivel de fragilidad y con la COVID-19, presentan mayor mortalidad

El estado de fragilidad es un síndrome clínico-biológico caracterizado por una disminución de la resistencia y de las reservas fisiológicas del adulto mayor ante situaciones estresantes, a consecuencia del acumulativo desgaste de los sistemas fisiológicos, causando mayor riesgo de sufrir efectos adversos para la salud. El riesgo de fragilidad aumenta a medida que envejecemos, pero también puede desarrollarse a diferentes edades[2].

Ahora un nuevo estudio desarrollado por la red de investigación del Geriatric Medicine Research Collaborative (GeMRC), cuya investigadora principal (Dra.Carly Welch) pertenece a la Universidad de Birmingham, ha revelado por primera vez hasta qué punto la fragilidad aumenta el riesgo de mortalidad en pacientes con la COVID-19. El estudio de observación clínica publicado este febrero de 2021 en la revista Age and Aging, se realizó con 5.711 pacientes infectados con la COVID-19, en 55 hospitales de 12 países diferentes, y en el que se pudo observar que las personas con alto nivel de fragilidad presentaban hasta tres veces más probabilidades de mortalidad que aquellas que no lo eran, incluso teniendo en cuenta su edad. También se observó que aquellos con fragilidad severa que sobrevivieron al virus tenían siete veces más probabilidades de necesitar más atención en su hogar o residencia.

No todas las personas mayores son iguales, todos envejecemos de maneras diferentes, algunas personas pueden vivir hasta bien entrados los 90 años sin desarrollar fragilidad, o incluso puede desarrollarse sin la presencia de otras afecciones a largo plazo. Según los investigadores, ahora existe mayor evidencia que muestra el aumento del riesgo en aquellos perfiles de población mayor, con alta fragilidad y/o condiciones de salud subyacentes y que padecen la COVID-19. Los hallazgos del estudio podrían demostrar que no solo la edad avanzada sino también la fragilidad, independientemente entre sí, aumentando el riesgo de muerte por la COVID-19 y también una mayor necesidad de atención para los que consiguen vencer el virus.

Los investigadores  de la red GeMRC, esperan que los hallazgos de la investigación influyan en las políticas de salud pública, incluidas las recomendaciones para priorizar la vacunación destinadas a aquellas personas con mayor fragilidad, independientemente de la edad. La investigación puede ayudar a disponer de una mayor comprensión de la fragilidad como algo que ocurre por separado de la edad, y que podría tener una consideración más importante, junto con la edad, en las políticas de salud pública tanto dentro como fuera de los hospitales.

Sin duda una mayor comprensión de la fragilidad entre el público en general, permitiría una óptima comunicación entre los gestores de políticas de salud, médicos, pacientes y sus familiares o cuidadores.

Referencias:

1.Red de investigadores del GeMRC. Age and frailty are independently associated with increased COVID-19 mortality and increased care needs in survivors: results of an international multi-centre studyAge and Ageing, 2021; DOI: 10.1093/ageing/afab026

2. Lluis Ramos, Guido Emilio y Llibre Rodríguez, Juan de Jesús. Fragilidad en el adulto mayor: Un primer acercamiento. Rev Cubana Med Gen Integr [online]. 2004, vol.20, n.4. ISSN 0864-2125.

Etiquetas: , , ,

El sueño profundo puede actuar como antienvejecimiento

A medida que envejecemos, nuestras noches suelen estar plagadas de episodios de vigilia, viajes al baño y otras molestias a medida que perdemos nuestra capacidad de generar el sueño profundo y reparador que se disfrutaba en la juventud. 

¿Pero eso significa que las personas mayores, simplemente necesitan dormir menos? No, según un equipo de investigadores del Center for Human Sleep Science en UC Berkeley, quienes argumentan en un artículo publicado en la revista Neuron, que las necesidades de sueño en las personas mayores que no son cubiertas, elevan el riesgo de pérdida de memoria, además de una amplia gama de trastornos acumulativos físicos y cognitivos.

Según los investigadores de este estudio, muchas de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento tienen un vínculo causal con la falta de sueño. La sociedad ha hecho un buen trabajo al extender la vida útil, pero no tan buen trabajo al extender los años con salud. Los investigadores ven el sueño y la mejora del sueño, como una nueva vía para ayudar a mejorar la salud durante más años. A diferencia de los marcadores más “cosméticos” del envejecimiento, como las arrugas y las canas, el deterioro del sueño se ha relacionado con afecciones como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardíacas, obesidad, diabetes, accidente cerebrovascular, etc.

Numerosos estudios neurológicos revelan cómo la falta de sueño produce deterioro cognitivo. Además, el cambio de un sueño profundo y consolidado en la juventud a un sueño irregular e insuficiente, puede comenzar desde una edad temprana, allanando el camino para las dolencias cognitivas y físicas posteriores en la mediana edad.

Y mientras que la industria farmacéutica invierte muchos recursos para atender a personas con insomnio, los investigadores advierten que los medicamentos o suplementos diseñados para ayudarnos a dormir son un pobre sustituto de los ciclos naturales del sueño que el cerebro necesita para funcionar bien.

El equipo de científicos cita estudios previos, incluidos algunos propios, que muestran que un cerebro envejecido tiene problemas para generar el tipo de ondas cerebrales lentas que promueven el sueño curativo profundo, así como los neuroquímicos, que nos pueden ayudar a pasar de manera estable del sueño profundo a la vigilia. Las partes del cerebro que se deterioran más temprano precisamente son las mismas regiones que nos proporcionan ese sueño profundo.

El envejecimiento generalmente provoca una disminución en el movimiento ocular profundo (NREM) o “sueño de ondas lentas”, junto con ondas más rápidas conocidas como “husos del sueño”, que ayudan a transferir recuerdos e información del hipocampo, que proporciona la memoria a corto plazo, a la corteza prefrontal, que consolida la información y actúa como el almacenamiento de la información a más largo plazo.

Lamentablemente, ambos tipos de ondas cerebrales del sueño disminuyen notablemente a medida que envejecemos, y en los últimos años se conoce mejor la influencia de estas alteraciones del sueño que afecta a la disminución de la memoria según avanza nuestra vida.

Otro de los efectos acumulativos de esta desregularización del sueño, es la incapacidad de regular los neuroquímicos que estabilizan nuestro sueño y nos ayudan a pasar del sueño a los estados de vigilia. Estos neuroquímicos incluyen Galanina, que promueve el sueño y Orexina, que promueve la vigilia. Una desregularización del ritmo sueño-vigilia, suele dejar a los adultos mayores fatigados durante el día pero inquietos y nerviosos por la noche.

Lo interesante también de estas investigaciones es poder explorar intervenciones no farmacéuticas para mejorar la calidad del sueño. Según los investigadores, los medicamentos para dormir sedan el cerebro, en lugar de ayudarlo a dormir de forma natural, por lo que es una prioridad en sus líneas de investigación, encontrar mejores tratamientos para restaurar un sueño saludable de forma natural en los adultos mayores. Destacan algunas técnicas en estudio a partir de la estimulación eléctrica para amplificar las ondas cerebrales durante el sueño y los tonos acústicos que actúan como un metrónomo para ralentizar los ritmos cerebrales.

Por supuesto, no todo el mundo es vulnerable a los cambios del sueño en la edad adulta. Así como algunas personas envejecen con más éxito que otras, algunas personas duermen mejor que otras a medida que envejecen, y esa es otra línea de investigación que intentan explorar los investigadores. En todo caso, mientras todas estas investigaciones siguen avanzando, debemos intentar poner atención en nuestra cultura del sueño, no sólo en cantidad sino también en calidad.

Referencia: Bryce A. Mander, Joseph R. Winer, Matthew P. Walker. Sleep and Human Aging. Neuron. (2017) Apr 5; 94(1): 19-36. DOI: 10.1016/j.neuron.2017.02.004

 

Etiquetas: , , ,

La contaminación del aire podría influir en las capacidades cognitivas durante el envejecimiento

Una reciente investigación sugiere que una mayor exposición a la contaminación del aire durante la infancia puede estar relacionada con un efecto perjudicial posterior sobre las capacidades cognitivas de las personas hasta 60 años más tarde.

Se trata de de un estudio del Centro de Investigación de la Demencia de Alzheimer de la Universidad de Edimburgo en Escocia, a partir de un estudio más amplio denominado Lothian Birth Cohort 1936, en el cual se ha realizado un seguimiento de un grupo de individuos que nacieron en 1936 y participaron en una encuesta de 1947 denominada Scottish Mental Survey. Desde 1999, los investigadores han estado trabajando con las cohortes de nacimiento de Lothian para trazar cómo cambia la capacidad del pensamiento de una persona a lo largo de su vida. En este estudio se ha hecho un análisis de las capacidades cognitivas de más de 500 personas que hicieron una prueba inicial sobre los 11 años y de las cuales se ha realizado un seguimiento posterior hasta los 70-80 años.

Con estos datos y los registros sobre el nacimiento y dónde había vivido cada persona a lo largo de su vida, se ha estimado el nivel de contaminación del aire que habían experimentado en sus primeros años de vida, teniendo en cuenta también factores relacionados con el estilo de vida, el nivel socioeconómico y el tabaquismo. Con todos estos datos, el equipo utilizó modelos estadísticos para analizar la relación entre la exposición a la contaminación y las habilidades de pensamiento en la edad adulta.

Los hallazgos mostraron que la exposición a la contaminación del aire en la infancia tenía una asociación pequeña pero detectable con la disminución cognitiva entre los 11 años y posteriormente a los 70-80 años.

Los investigadores mencionan que hasta ahora no se había podido explorar el impacto de la exposición temprana a la contaminación del aire sobre las capacidades cognitivas en la vida posterior debido a la falta de datos sobre los niveles de contaminación del aire antes de la década de 1990, cuando comenzó a generalizarse las mediciones de contaminantes atmosféricos.

Para este estudio, los investigadores utilizaron un modelo llamado Atmospheric Chemistry Transport Model (EMEP4UK) para determinar los niveles de contaminación, conocidos como concentraciones históricas de partículas finas (PM2.5), para los años 1935, 1950, 1970, 1980 y 1990. Ellos combinaron estos hallazgos históricos con datos modelados contemporáneos de 2001 para estimar la exposición del curso de vida de los participantes en la encuesta de Lothian.

El estudio muestra que es posible estimar la contaminación atmosférica histórica y explorar cómo esta se puede relacionar con la capacidad cognitiva a lo largo de la vida, lo que podría ayudar a reducir el riesgo de demencia para las futuras generaciones.

Referencia: Tom C. Russ, Mark P.C. Cherrie, Chris Dibben, Sam Tomlinson, Stefan Reis, Ulrike Dragosits, Massimo Vieno, Rachel Beck, Ed Carnell, Niamh K. Shortt, Graciela Muniz-Terrera, Paul Redmond, Adele M. Taylor, Tom Clemens, Martie van Tongeren, Raymond M. Agius, John M. Starr, Ian J. Deary, Jamie R. Pearce. Life Course Air Pollution Exposure and Cognitive Decline: Modelled Historical Air Pollution Data and the Lothian Birth Cohort 1936Journal of Alzheimer’s Disease, 2021; 1 DOI: 10.3233/JAD-200910

Etiquetas: , , , ,