‘Proyectos de Investigación’

El famoso “Big Data” también nos puede ayudar a entender mejor los trastornos neurodegenerativos

Brain Art

Científicos del Centro de Bioinformática Tropical y Biología Molecular de la Universidad de James Cook (Australia) como parte de un equipo internacional más amplio, ha utilizado un nuevo enfoque mediante el análisis de gran volumen de datos para conseguir un avance en la comprensión de distintos trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer y el Parkinson, mediante la observación de las distintas combinaciones de comunicación entre las neuronas.

El equipo de investigadores estudiaron la multitud de datos que se producen en los procesos sinápticos (comunicación entre las neuronas), que es un lugar donde los trastornos y enfermedades neurológicas pueden interferir con las funciones normales del cerebro. Esta ingente cantidad de datos es muy difícil de procesar y obtener patrones de funcionamiento, sin embargo con las nuevas técnicas y capacidades de procesado computacional actuales se pueden mapear las rutas de proteínas que las neuronas utilizan para comunicarse entre sí (neurotransmisión) y tratar de ver si se puede identificar patrones de actividad relacionados con la memoria.

Estos hallazgos y metodologías, abren nuevos caminos para estudiar las vías proteicas que subyacen a la neurotransmisión y cómo podrían estar relacionadas con las distintas enfermedades y trastornos neurológicos.

Este equipo de científicos está publicando el documento que detalla los métodos computacionales y los miles de nuevos sitios de proteínas identificados como un recurso para la comunidad científica y que sobre ellos se puedan desarrollar nuevos estudios y análisis.

Referencia: Kasper Engholm-Keller, Ashley J. Waardenberg, Johannes A. Müller, Jesse R. Wark, Rowena N. Fernando, Jonathan W. Arthur, Phillip J. Robinson, Dirk Dietrich, Susanne Schoch, Mark E. Graham. The temporal profile of activity-dependent presynaptic phospho-signalling reveals long-lasting patterns of poststimulus regulationPLOS Biology, 2019; 17 (3): e3000170 DOI: 10.1371/journal.pbio.3000170

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¿Somos lo que comemos? Díselo a tu memoria…

Un grupo de investigadores del Departamento de ciencia de la alimentación y nutrición humana de la Universidad Estatal de Iowa, han descubierto una hormona de la saciedad que, a niveles altos, podría disminuir la probabilidad de que una persona desarrolle la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores han analizado a partir de una base de datos de neuroimagenes de la enfermedad de Alzheimer (ADNI), la hormona de la saciedad en 287 individuos de una muestra poblacional. Se trata de la Colecistoquinina (CCK) que se encuentra tanto en el intestino delgado como en el cerebroEn el intestino delgado, CCK permite la absorción de grasas y proteínas y en el cerebro, la CCK se encuentra en el hipocampo, que es la región que forma la memoria del cerebro.

En los estudios realizados, los investigadores encontraron que los individuos analizados que disponen de niveles más altos de CCK, mostraban una menor probabilidad de tener un deterioro cognitivo leve, un estado precursor de la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Alzheimer. Por tanto, la hipótesis del estudio trata de demostrar cómo las hormonas de la saciedad en la sangre y el cerebro afectan la función cerebral.

¿Por qué la hormona CCK?

Los investigadores optaron por centrarse en CCK porque está altamente expresada en la formación de la memoria. Los investigadores querían ver si había algún significado entre los niveles de CCK y los niveles de memoria y el estado de la materia gris en el hipocampo y otras áreas importantes del cerebro. Al mismo tiempo, observaron las proteínas tau, que se consideran tóxicas para el cerebro, con el objetivo de observar cómo podrían interactuar con la CCK y la memoria. Encontraron que a medida que aumentaban los niveles de tau, un CCK más alto ya no estaba relacionado con un menor deterioro de la memoria.

Los investigadores esperan que este estudio fomente mas investigaciones para analizar el aspecto nutricional de las dietas, en lugar de solo considerar la ingesta calórica, ya que se puede observar cómo la dieta afecta los niveles de CCK de un individuo a través de la investigación de los cuerpos de cetona y glucosa en ayunas.

La regulación de cuándo y cuánto comemos puede tener alguna relación con qué tan buena es nuestra memoria. Estas investigaciones nos hacen pensar si lo que comemos y lo que nuestro cuerpo hace con esto, afecta o no a nuestro cerebro…

Referencia: Alexandra Plagman, Siobhan Hoscheidt, Kelsey E. McLimans, Brandon Klinedinst, Colleen Pappas, Vellareddy Anantharam, Anumantha Kanthasamy, Auriel A. Willette. Cholecystokinin and Alzheimer’s Disease: A Biomarker of Metabolic Function, Neural Integrity, and Cognitive PerformanceNeurobiology of Aging, 2019; DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.01.002

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La edad es algo más que un número. El aprendizaje automático podría predecir el envejecimiento

Los profesionales médicos y la ciencia han observado durante mucho tiempo que la edad biológica y la edad cronológica no siempre coinciden. Un niño de 5 años puede presentar muchos signos de vejez y padecer numerosas enfermedades relacionadas con la edad, mientras que un una persona mayor de 80 años puede ser sano y robusto. Si bien los factores ambientales como la dieta, la actividad física y otros factores juegan un papel muy importante, hay muchos otros factores que contribuyen también a diferenciar cómo algunas personas envejecen mejor que otras. Esos factores siguen siendo aún poco conocidos…

Hace pocos días un estudio publicado en la revista Genome Biology , un equipo de investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos de California, ha desarrollado un proyecto de investigación mediante el análisis de células de la piel en muestras humanas tomados de 133 individuos sanos con edades comprendidas entre 1 y 94 años, con el objetivo de encontrar ”firmas moleculares” que puedan predecir la edad biológica. Los investigadores se centraron en un tipo de célula de la piel llamada fibroblastos dérmicos, que generan tejido conectivo y ayudan a la piel a sanar después de una lesión. Eligieron este tipo de células por dos razones: primero, las células son fáciles de obtener con una biopsia de piel simple y no invasiva; en segundo lugar, estudios anteriores indicaron que es probable que los fibroblastos contengan firmas de envejecimiento. Esto se debe a que, a diferencia de la mayoría de los tipos de células que se regeneran por completo cada pocas semanas o meses, un subconjunto de estas células permanecen durante toda nuestra vida.

Para obtener una muestra representativa, el equipo estudió un promedio de 13 personas por cada década de edad. El laboratorio cultivó las células para multiplicarlas, luego usó un método llamado secuenciación del ARN (RNA-Seq) para buscar biomarcadores en las células que cambian a medida que las personas envejecen. La peculiaridad de la investigación ha sido la utilización de técnicas de aprendizaje automático e inteligencia artificial mediante el entrenamiento de algoritmos personalizados para clasificar los datos del RNA-Seq. El equipo encontró ciertos biomarcadores que indicaban el envejecimiento y podían predecir la edad de una persona con un error de menos de ocho años de promedio. Para la validación del algoritmo, el equipo utilizó fibroblastos de 10 pacientes con progeria, una enfermedad genética caracterizada por el envejecimiento prematuro. Basado en el análisis de las firmas moleculares de estos pacientes, que tenían entre dos y ocho años, el modelo predijo que sería aproximadamente una década mayor que su edad cronológica.

El objetivo de perfeccionar este algoritmo es que pueda predecir un envejecimiento saludable y un envejecimiento no saludable, y tratar de encontrar las diferencias. El estudio trata de proporcionar una base para abordar las cuestiones no resueltas en el envejecimiento humano, como es la cuantificación de la tasa de envejecimiento en momentos de estrés.

El análisis del equipo de Salk fue diferente de los enfoques anteriores tomados por otros laboratorios para estudiar el envejecimiento biológico. La mayoría de los estudios anteriores se centraron en los cambios en solo unos pocos sitios de metilación del ADN, en lugar de observar los cambios de expresión en todo el genoma. El conjunto de datos también fue mucho más grande que cualquier investigación de este tipo que se haya hecho antes, porque incluía a muchas personas que representan un rango de décadas. Los investigadores han hecho públicos los datos para que otros investigadores puedan usarlos.

Desarrollar una mejor comprensión de los procesos biológicos del envejecimiento podría eventualmente ayudar a abordar las condiciones de salud que son más comunes en la vejez, como las enfermedades cardíacas y la demencia. Además si los hallazgos son validados, los médicos podrían usar este tipo de análisis para determinar cuándo comenzar a evaluar a sus pacientes para detectar afecciones relacionadas con la edad y aconsejarles de forma preventiva sobre opciones de estilo de vida saludables más personalizadas.

El siguiente paso de la investigación será buscar estas firmas moleculares en otros tipos de células para confirmar estas hipótesis.

Referencia: Jason G. Fleischer, Roberta Schulte, Hsiao H. Tsai, Swati Tyagi, Arkaitz Ibarra, Maxim N. Shokhirev, Ling Huang, Martin W. Hetzer, Saket Navlakha. Predicting age from the transcriptome of human dermal fibroblastsGenome Biology, 2018; 19 (1) DOI: 10.1186/s13059-018-1599-6

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La pérdida de audición temprana es un factor de riesgo para la salud cardiovascular

Un nuevo estudio relaciona la pérdida auditiva con un mayor riesgo de mortalidad antes de los 75 años debido a una enfermedad cardiovascular. Investigadores del Centro de Envejecimiento Robert N. Butler Columbia, en la Escuela de Salud Pública Mailman de la Universidad de Columbia, hallaron entre sus resultados que la mortalidad entre las personas con pérdida auditiva es elevada, especialmente entre hombres y mujeres menores de 75 años y aquellos que están divorciados o separados. Sin embargo, el riesgo de mortalidad disminuyó en los adultos con una pareja con “buen oído”. Este es el primer estudio que investiga los efectos combinados de la pérdida de audición asociadas con las relaciones sociales-familiares y el aumento del riesgo de mortalidad. Los hallazgos se han publicado en la revista Social Science and Medicine.

Es bien conocido que el propio envejecimiento aumenta considerablemente el riesgo de pérdida de audiciónLa pérdida de audición es la 4ª causa principal de discapacidad. Dependiendo de la edad, la probabilidad de padecer perdida auditiva aumenta aproximadamente el 1% entre las personas de 40 a 44 años, hasta el 50% en mujeres y el 62% en hombres de 80 a 84 años.

Los investigadores analizaron datos de 50.462 adultos inscritos en el Estudio de Pérdida Auditiva de Nord-Trøndelag de 1996 a 1998. Utilizaron el Registro de Causas de Muerte de Noruega para identificar muertes hasta 2016. Los datos sobre el estado civil y el número de hijos se obtuvieron del Registro Nacional de Población . Los investigadores también categorizaron aquellos individuos fumadores, además de los hábitos de consumo de alcohol y la actividad física.

Tras el análisis de todos estos datos se obtuvieron varias correlaciones y patrones de asociación referidos a la pérdida de audición, las relaciones sociales y el aumento de mortalidad. Los hallazgos del grupo de investigación encontraron que el exceso de mortalidad entre los discapacitados auditivos puede ser particularmente mayor entre individuos con vínculos familiares-sociales más débiles, por ejemplo, entre los hombres divorciados o mujeres que no tienen hijos con pérdida auditiva por debajo de los 75 años, se encontraron mayores probabilidades de mortalidad. Estos resultados podrían explicarse ya que es más probable que las relaciones familiares más estrechas o con fuertes vínculos, podrían permitir que alguien con pérdida auditiva en mayor medida sea más activo socialmente, ya que el cónyuge o familiar puede brindar apoyo, tomar la iniciativa y ayudarlo a superar los umbrales para socializar con otros. Un cónyuge también podría alentar el uso de asistencia técnica, como audífonos, y ayudar en la consulta de servicios de salud cuando sea necesario. Tener vínculos familiares o de amistades fuertes también puede servir como un amortiguador contra las consecuencias anímicas y económicas perjudiciales de la pérdida auditiva.

Referencia: Bo Engdahl, Mariann Idstad, Vegard Skirbekk. Hearing loss, family status and mortality – Findings from the HUNT study, NorwaySocial Science & Medicine, 2019; 220: 219 DOI: 10.1016/j.socscimed.2018.11.022

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Una mejor “visión” de la detección temprana del Alzheimer (actualización)

Eye examUno de los grandes desafíos de la medicina es la determinación de biomarcadores y test de detección temprana de las enfermedades. Esto es especialmente importante en el caso de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y especialmente en el caso de las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer que se inician mucho antes de la aparición de los primeros síntomas. Por eso detectar el inicio de la acumulación de las placas seniles y ovillos neurofibrilares mediante pruebas tempranas sería un gran paso para la lucha contra la enfermedad.

Actualmente la única manera segura de confirmar la enfermedad de Alzheimer es examinar el cerebro de una persona después de que ha muerto para la detección de estas acumulaciones de placas y ovillos. Sin embargo, los investigadores están desarrollando experimentalmente hipótesis que teorizan sobre la estrecha relación del ojo (retina) con el cerebro que permitiría abrir una “ventana” mucho más accesible para la detección y estudio de la progresión de la enfermedad, ya que las placas asociadas con el Alzheimer se producen no sólo en el cerebro sino también en la retina, ya que esta estructura de la parte posterior del ojo comparte muchas de las características del cerebro.

Una investigación publicada recientemente en la revista Investigative Ophthalmology & Visual Science, muestra cómo es la técnica y la capacidad de detección que tiene esta prueba de la retina en ratones. Científicos de la Universidad de Minnesota en cooperación con la compañía de tecnología de imágenes CytoViva, con sede en Alabama, están desarrollando un dispositivo de diagnóstico no invasivo que intenta detectar las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer antes de que aparezcan los primeros síntomas físicos. La prueba trataría obtener imágenes de la retina utilizando lo que se conoce como imágenes hiperespectrales, es decir emitir una luz que brille en los ojos, llegaría a la retina situada en la parte posterior del ojo, y se refleja de nuevo, de tal manera que el dispositivo utilizado es capaz de mostrar imágenes de la retina a lo largo de diferentes longitudes de onda. Sobre la base de estos experimentos desarrollados sobre una población de ratones y muestras de células de retina humana, se pueden obtener patrones de dispersión de la luz formadas por las partículas microscópicas de β-amiloide, a partir del análisis de las imágenes. En esta investigación se probó esta técnica en una población de ratones seleccionados específicamente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer y se comparan sus resultados con ratones control. En el análisis de los resultados, observaron a lo largo de las diferentes etapas de la enfermedad, un patrón de dispersión de la luz que se repetía incluso antes de que los síntomas se presentaran.

El grupo de investigación se encuentra ahora reclutando un grupo de voluntarios humanos tanto con la enfermedad como con buen estado de salud, para llevar a cabo un ensayo clínico en fase 1 con esta tecnología. El éxito de estas técnicas de detección temprana, sería un gran paso no sólo para la lucha preventiva de la enfermedad, sino también porque abriría nuevas vías de investigación para desarrollar fármacos de actuación temprana que ahora mismo es difícil probar en humanos que no han sido diagnosticados todavía.

Hay que especificar que los hallazgos de la placa de β-amiloide presente en la retina y la tecnología de imagen óptica comenzaron en el Hospital Cedars-Sinai con estudios en roedores vivos e investigación post-mortem con retinas humanas de personas que habían fallecido con Alzheimer. Los primeros resultados se publicaron ya en 2010. Este estudio de la Universidad de Minnesota es uno de varias investigaciones en curso para determinar si se pueden obtener resultados similares en los seres humanos para la detección temprana de la enfermedad a partir de la retina.

Existen también otras investigaciones en busca de técnicas no invasivas que detecten de forma temprana la enfermedad de Alzheimer, entre ellas se podrían destacar:

  • A través de un simple análisis de saliva podría ayudar a determinar sí se va a desarrollar la enfermedad durante los próximos seis años. En un estudio preliminar presentado en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (CIAC) en Washington, los investigadores de la Universidad de Alberta, encontraron metabolitos específicos (subproductos moleculares del metabolismo) presentes en la saliva que podrían indicar cambios metabólicos en el cerebro y que podría significar que se está ante las primeras etapas de Alzheimer. Otro estudio del Instituto de investigación Beaumont (Michigan), utiliza biomarcadores metabolómicos fiables basados en H NMR.
  • Una investigación internacional liderada por el Centro de Tecnologías Biomédicas de la Universidad Politécnica de Madrid avanza hacia el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer mediante el estudio de los patrones de actividad cerebral. Se trata de técnicas de neuroimagen, ya que mediante ellas es posible estudiar los cambios que se producen en el cerebro. Una de estas técnicas, la magnetoencefalografía (MEG), es capaz de medir con mucha precisión los campos magnéticos producidos por la actividad neuronal del cerebro. Mediante esta técnica es posible clasificar a los participantes de los grupos internacionales como ancianos sanos o con deterioro cognitivo leve con un 82% de precisión.
  • Pruebas de sensibilidad e identificación del olor para la detección de las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Una reducción en la capacidad de identificar olores se ha asociado en varios estudios con la pérdida de función en las neuronas y el avance de la enfermedad, ya que la capacidad del sentido del olfato se asocia con el primero y más corto de los nervios craneales, y con frecuencia es uno de los primeros nervios afectados por el declive cognitivo.

Actualización (07/10/2016)

  • Diagnósticos asistidos por ordenador (DAO) mediante la fusión de imágenes funcionales y estructurales basado en el uso de la técnica de aprendizaje profundo –conocido también como Deep Learning. Esta técnica de la Inteligencia Artificial (IA) tiene como objetivo modelar abstracciones de alto nivel en datos para lograr que las computadoras aprendan a diferenciar el cerebro de una persona sana del de una persona enferma extrayendo automáticamente las regiones de interés que se encuentren afectadas. Esta técnica esta siendo desarrollada por el grupo de trabajo BioSip de la Universidad de Málaga, en colaboración con un grupo de investigadores de la Universidad de Granada, lleva años estudiando este tipo de señales e imágenes biomédicas.
Actualización (24/11/2016)
  • Recientemente se ha analizado un gen que expresa un neurotransmisor podría permitir la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer, mediante un simple análisis de sangre (Universidad de Tel Aviv). El gen, denominado RGS2 (Regulador de la proteína de señalización 2), antes no había sido implicado en la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores informan de que una menor expresión en células de el gen RGS2, aumentaría la sensibilidad a los efectos tóxicos de la acumulación de la β-amiloide en las neuronas. Se ha encontrado acumulación de la  β-amiloide, no solo en cerebros con Alzheimer, sino en cerebros sanos de edades avanzadas, lo que sugiere que es la expresión de dicho gen la que determina la susceptibilidad a esa acumulación de proteína. Los investigadores han encontrado que la expresión reducida del RGS2 ya se puede detectar en las células sanguíneas durante el deterioro cognitivo leve, en la fase más temprana de la enfermedad de Alzheimer. lo que podría determinar un diagnóstico precoz con un simple análisis de sangre.

Actualización (05/04/2017)

  • Investigadores de la Universidad de Valladolid y del Hospital Universitario Río Hortega han comprobado que el análisis de las fluctuaciones espacio-temporales de los electroencefalogramas, una prueba sencilla y aún no incluida en los protocolos de diagnóstico de este tipo de demencia, puede ser útil para entender los mecanismos neuronales implicados en la fase temprana de la enfermedad de Alzhéimer. Diversos estudios sugieren que la actividad neuronal es sensible a cambios cerebrales sutiles provocados por las formas incipientes de esta demencia. Por ello, el análisis de registros neurofisiológicos, como el electroencefalograma (EEG), puede aportar información muy interesante para ayudar a entender estos cambios cerebrales. En comparación con otras técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones o la resonancia magnética funcional, el coste del EGG es mucho menor por lo que podría considerarse como un potencial biomarcador de detección temprana.

Actualización (12/06/2017)

  • Investigadores del Boston University Medical Centeren uno de los mayores estudios realizados hasta la fecha para utilizar la metabolómica, el estudio de los compuestos que se crea a través de diversas reacciones químicas en el cuerpo, han sido capaces de identificar nuevos compuestos circulantes en la sangre asociados con el riesgo de desarrollar demencia y la enfermedad de Alzheimer. Los resultados apuntan a nuevas vías biológicas que pueden estar implicados y podrían servir como biomarcadores de riesgo de la enfermedad. Concretamente los investigadores mencionan el alto contenido en ácido antranílico en sangre como posible biomarcador. 

Actualización (20/07/2017)

  • Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, sugieren que las medidas en sangre de la beta amiloide tienen un gran potencia como biomarcadores tempranos para identificar a las personas con niveles alterados de amiloide en sus cerebros o líquido cefalorraquídeos. Lo ideal sería que una prueba de detección basada en la sangre, identificara a las personas que comenzaron el camino hacia los años de Alzheimer antes de que pudieran ser diagnosticados en base a los síntomas. Si se realiza un análisis en combinación también con la proteína tau, los investigadores creen que se podría tener una idea más exacta de quién presenta mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Actualización (12/07/2018)

  • Un equipo de científicos del Instituto de Neurociencia y Salud Mental de la Universidad de Alberta, han identificado tres biomarcadores para detectar un deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer en muestras de saliva. Lo que supondría una opción muy poco invasiva para el diagnóstico prematuro de la enfermedad o de los deterioros cognitivos. La investigación tiene resultados prometedores para su aplicación en un entorno clínico, aunque necesita más investigaciones con un mayor número de muestras para poder confirmar los resultados.

 

Referencias:

  • Swati S. More, James M. Beach, Robert Vince. Early Detection of Amyloidopathy in Alzheimer’s Mice by Hyperspectral Endoscopy. Investigative Opthalmology & Visual Science, 2016; 57 (7): 3231 DOI: 10.1167/iovs.15-17406
  • Jack Jr. CR, Knopman DS, Mielke MM et al. Predicting the risk of mild cognitive impairment in the Mayo Clinic Study of Aging. Neurology. 2015.
  • Maestú F, Peña J-M, Garcés P, et al. A multicenter study of the early detection of synaptic dysfunction in Mild Cognitive Impairment using Magnetoencephalography-derived functional connectivity. NeuroImage Clin. 2015;9:103-109. doi:10.1016/j.nicl.2015.07.011.
  • Smell Test May Predict Early Stages of Alzheimer’s Disease. Test may offer low-cost alternative to other Alzheimer’s tests. Researchers from Columbia University Medical Center (CUMC)
  • A Hadar, E Milanesi, A Squassina, P Niola, C Chillotti, M Pasmanik-Chor, O Yaron, P Martásek, M Rehavi, D Weissglas-Volkov, N Shomron, I Gozes, D Gurwitz. RGS2 expression predicts amyloid-β sensitivity, MCI and Alzheimer’s disease: genome-wide transcriptomic profiling and bioinformatics data miningTranslational Psychiatry, 2016; 6 (10): e909 DOI: 10.1038/tp.2016.179
  • Vincent Chouraki, Sarah R. Preis, Qiong Yang, Alexa Beiser, Shuo Li, Martin G. Larson, Galit Weinstein, Thomas J. Wang, Robert E. Gerszten, Ramachandran S. Vasan, Sudha Seshadri. Association of amine biomarkers with incident dementia and Alzheimer’s disease in the Framingham StudyAlzheimer’s & Dementia, 2017; DOI: 10.1016/j.jalz.2017.04.009
  • Kirsten E. Bell, Tim Snijders, Michael Zulyniak, Dinesh Kumbhare, Gianni Parise, Adrian Chabowski, Stuart M. Phillips. A whey protein-based multi-ingredient nutritional supplement stimulates gains in lean body mass and strength in healthy older men: A randomized controlled trialPLOSONE, 2017; 12 (7): e0181387 DOI: 10.1371/journal.pone.0181387
  • Shraddha Sapkota, Tao Huan, Tran Tran, Jiamin Zheng, Richard Camicioli, Liang Li, Roger A. Dixon. Alzheimer’s Biomarkers From Multiple Modalities Selectively Discriminate Clinical Status: Relative Importance of Salivary Metabolomics Panels, Genetic, Lifestyle, Cognitive, Functional Health and Demographic Risk MarkersFrontiers in Aging Neuroscience, 2018; 10 DOI: 10.3389/fnagi.2018.00296
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La inteligencia artificial para el diagnóstico temprano del Alzheimer

Según un estudio desarrollado por investigadores del Departamento de Radiología e Imagen Biomédica de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) y publicado en la revista Radiology, los nuevos avances en inteligencia artificial (IA) pueden mejorar la capacidad  para predecir la enfermedad de Alzheimer a partir de las imágenes cerebrales.

El diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer es extremadamente importante, ya que los tratamientos e intervenciones son más efectivos al principio de la enfermedad. Sin embargo, el diagnóstico temprano ha demostrado ser un verdadero retoLa investigación ha relacionado el proceso de la enfermedad con los cambios en el metabolismo, como lo demuestra la captación de glucosa en ciertas regiones del cerebro, pero estos cambios pueden ser difíciles de reconocer y normalmente la sintomatología comienza cuando la enfermedad se encuentra más avanzada.

El grupo de investigación ha aplicado las tecnologías del aprendizaje profundo (deep learning), un tipo de inteligencia artificial en el que las máquinas aprenden con el ejemplo, al igual que los humanos, para encontrar patrones que señalen cambios predictivos en el metabolismo cerebral  de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores entrenaron un algoritmo de aprendizaje profundo a partir de las imágenes tomadas con una tecnología de imagen especial conocida como tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) con la que se puede medir la actividad metabólica del cerebro.

Los investigadores mediante el acceso a neuroimágenes de más de 2.100 imágenes cerebrales de FDG-PET de 1.002 pacientes de la base de datos de la Iniciativa de neuroimagen de la enfermedad de Alzheimer (ADNI), que se centra en ensayos clínicos para mejorar la prevención y el tratamiento de esta enfermedad. Entrenaron el algoritmo con el 90% ciento del conjunto de datos y validando con el 10% restante, con lo que fueron capaces de descubrir patrones metabólicos que correspondían a la enfermedad de Alzheimer.

Posteriormente los investigadores probaron el algoritmo en un conjunto independiente de 40 imágenes de 40 pacientes que nunca había estudiado. El algoritmo logró una sensibilidad del 100% para detectar la enfermedad que supone un promedio de más de seis años de antelación sobre un diagnóstico normal.

Es necesario apuntar que el conjunto de pruebas independientes se considera pequeño y es necesaria una validación adicional con un estudio más amplio entre distintas instituciones. En todo caso parece vislumbrarse que estas nuevas tecnologías y con las capacidades de procesamiento existentes actualmente, podría ser una herramienta muy útil y complementaria al trabajo desarrollado por los radiólogos para el diagnóstico y la intervención terapéutica temprana en la enfermedad de Alzheimer.

Entra las investigaciones que se están desarrollando en este campo merece la pena destacar aquellas  que intentan entrenar algoritmos de aprendizaje profundo para buscar patrones asociados con la acumulación de proteínas beta-amiloides y tau, grupos de proteínas anormales y ovillos en el cerebro que son marcadores específicos de la enfermedad de Alzheimer.

Referencia: Yiming Ding, Jae Ho Sohn, Michael G. Kawczynski, Hari Trivedi, Roy Harnish, Nathaniel W. Jenkins, Dmytro Lituiev, Timothy P. Copeland, Mariam S. Aboian, Carina Mari Aparici, Spencer C. Behr, Robert R. Flavell, Shih-Ying Huang, Kelly A. Zalocusky, Lorenzo Nardo, Youngho Seo, Randall A. Hawkins, Miguel Hernandez Pampaloni, Dexter Hadley, Benjamin L. Franc. A Deep Learning Model to Predict a Diagnosis of Alzheimer Disease by Using 18F-FDG PET of the BrainRadiology, 2018; 180958 DOI

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Nuevos métodos permitirían mejorar el diagnóstico y tratamientos más precisos del Alzheimer

Diagnosticar con precisión la enfermedad de Alzheimer puede ser complicado y llevar más tiempo del que todos quisiéramos, ya que muchas otros condicionantes pueden causar síntomas similares. Un nuevo método basado en imágenes cerebrales puede facilitar la detección de deposiciones de proteínas tau específicas, que son exclusivas de los casos de Alzheimer.

Hay dos proteínas que se conoce sobradamente que están relacionadas con la enfermedad de Alzheimer: beta-amiloide, que forma lo que se conoce como placa en el cerebro, y tau, que forma ovillos dentro de las células del cerebro. El beta-amiloide se disemina por todo el cerebro en una etapa temprana, décadas antes de que el paciente note los primeros signos de la enfermedad. Tau, por otro lado, comienza a diseminarse en una etapa posterior, desde los lóbulos temporales a otras partes del cerebro. Es esta última etapa de formación de tau cuando comienza a extenderse, cuando las neuronas comienzan a morir y el paciente experimenta los primeros síntomas de la enfermedad. Si en este momento se escanea el cerebro de un paciente con dificultades de memoria y demuestra tener mucha tau en el cerebro, se sabe con un alto grado de probabilidad que se trata de un caso de Alzheimer.

Esta investigación es parte de un estudio internacional con más de 700 pacientes y liderado por un grupo de científicos de la Universidad de Lund en Suecia, y recientemente publicado en JAMA (Revista de la Asociación Médica Americana).  En este estudio se mostró que el nuevo método de tau-PET tenía una gran sensibilidad y especificidad: detectó del 90 al 95 por ciento de todos los casos de Alzhéimer y solo dio unos pocos resultados positivos falsos en pacientes con otras enfermedades relacionadas. El método tau-PET tenía una precisión diagnóstica claramente superior en comparación con la MRI (Imagen por Resonancia Magnética), y menos resultados falsos positivos que el PET beta-amiloide, dos métodos que se usan de forma rutinaria en la actualidad. Por lo tanto, la Tau-PET debería ser de gran utilidad en la investigación de pacientes con problemas de memoria, tan pronto como el método sea aprobado para uso clínico. El método tau-PET también podría ser valioso en los ensayos de nuevos medicamentos contra el Alzheimer, ya que puede mostrar si los nuevos medicamentos han tenido éxito en la prevención de la propagación de tau en el cerebro.

Al mismo tiempo en referencia a la enfermedad de Alzheimer, un grupo de investigadores del King’s College de Londres un descubrieron un circuito de retroalimentación subyacente a la degeneración cerebral en la enfermedad de Alzheimer que puede explicar por qué tantos ensayos clínicos con medicamentos prometedores han fallado. El estudio también identifica un medicamento clínicamente aprobado que rompe con este círculo vicioso y protege contra la pérdida de memoria en modelos animales de Alzheimer.

Muchos medicamentos dirigidos al beta-amiloide han fallado en la práctica en los ensayos clínicos. El beta-amiloide ataca y destruye las sinapsis, las conexiones entre las células nerviosas del cerebro, lo que da como resultado problemas de memoria, demencia y finalmente la muerte. En este nuevo estudio, publicado en Translational Psychiatry , los investigadores descubrieron que cuando el beta-amiloide destruye una sinapsis, las células nerviosas producen más beta-amiloide y generan de nuevo más sinapsis para destruir, por lo que el conocimiento de este circuito es un gran avance en nuestra comprensión de la enfermedad y que resalta la importancia de la intervención terapéutica temprana.

Los investigadores también encontraron que una proteína llamada Dkk1, que estimula potentemente la producción de beta-amiloide, es fundamental para que se produzca este ciclo de retroalimentación. Investigaciones previas de este grupo de investigación identificaron a Dkk1 como un jugador protagonista en el Alzheimer, y aunque Dkk1 es apenas detectable en el cerebro de los adultos jóvenes, su producción aumenta a medida que envejecemos. 

Por tanto estos estudios apuntan a que en vez de el beta-amiloide en sí, la proteína Dkk1 podría ser una mejor diana terapéutica para detener el progreso de la enfermedad de Alzheimer al interrumpir el círculo vicioso de la producción de beta-amiloide y la pérdida de sinapsis.

Los investigadores encontraron que en ratones diseñados para desarrollar grandes depósitos de beta-amiloide en sus cerebros a medida que envejecen, solo dos semanas de tratamiento con fasudil redujeron drásticamente los depósitos de beta-amiloide. Investigadores del King’s College London están buscando financiación para llevar a cabo un ensayo en pacientes con Alzheimer en etapa temprana para determinar si el fasudil mejora la salud del cerebro y previene el deterioro cognitivo.

Referencias:

1. Ossenkoppele R, Rabinovici GD, Smith R, et al. Discriminative Accuracy of [18F]flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative DisordersJAMA, 2018; 320 (11): 1151–1162 DOI: 10.1001/jama.2018.12917

2. Christina Elliott, Ana I. Rojo, Elena Ribe, Martin Broadstock, Weiming Xia, Peter Morin, Mikhail Semenov, George Baillie, Antonio Cuadrado, Raya Al-Shawi, Clive G. Ballard, Paul Simons, Richard Killick. A role for APP in Wnt signalling links synapse loss with β-amyloid productionTranslational Psychiatry, 2018; 8 (1) DOI: 10.1038/s41398-018-0231-6

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El proceso de reciclaje celular es clave para una vida más larga y saludable

Durante dos décadas de investigación, un grupo de científicos del Centro de Investigación de Autophagy en Texas, han podido determinar la importancia clave del proceso de “limpieza celular” en la salud y la longevidad. En esta investigación en modelos animales, los científicos encontraron que los ratones con niveles elevados de autofagia (proceso que usa una célula para eliminar sustancias no deseadas o tóxicas que pueden dañar la salud celular), viven cerca de un 10% más de tiempo y se muestran más saludables, con menos probabilidades de desarrollar cánceres espontáneos relacionados con la edad y cambios patológicos relacionados con enfermedades degenerativas del corazón y riñón.

Hace veinte años, este grupo de investigación descubrió la proteína beclin-1, codificada por el gen BECN1, clave en el proceso biológico de la autofagia. La investigación del grupo, ha demostrado que la autofagia es importante en muchos aspectos de la salud humana, como la prevención de enfermedades neurodegenerativas, la lucha contra el cáncer y la lucha contra las infecciones. En 2003, el equipo de científicos descubrió que la maquinaria genética requerida para la autofagia era esencial para la extensión de la vida útil observada en modelos animales de gusanos.

Desde entonces, los investigadores creen que la autofagia es un mecanismo muy importante y necesario para una vida útil prolongada que se observa cuando los organismos modelo se tratan con ciertas drogas o cuando tienen mutaciones en ciertas vías de señalización. La capacidad natural del cuerpo para realizar autofagia disminuye con el envejecimiento, lo que probablemente contribuye al proceso de envejecimiento en sí.

Sin embargo, una pregunta crucial permaneció sin respuesta: ¿es seguro y beneficioso el aumento de la autofagia en la vida de los mamíferos? En otras palabras, ¿puede la autofagia prolongar la vida útil y mejorar la salud?

Para responder a esta pregunta, la Dra. Levine y sus colegas, crearon un ratón modificado genéticamente que había aumentado persistentemente los niveles de autofagia. Los investigadores realizaron una mutación en la proteína de autofagia Beclin-1 que disminuye su unión a otra proteína, Bcl-2, que normalmente inhibe la función de Beclin-1 en el proceso de autofagia. Como los investigadores esperaban, estos ratones tenían niveles más altos de autofagia desde el nacimiento y en todos sus órganos.

Estos estudios tienen implicaciones importantes para la salud humana y para el desarrollo de medicamentos para mejorarla. Muestran que las estrategias para aumentar la vía celular de la autofagia pueden retardar el envejecimiento y las enfermedades asociadas. Los investigadores sugieren que sería seguro aumentar los niveles de autofagia de forma crónica para tratar enfermedades como las enfermedades neurodegenerativas. Por tanto su objetivo ahora es desarrollar fármacos que aumenten la autofagia, mediante la estrategia de interrumpir la unión de las proteínas Beclin-1 y Bcl-2.

Referencia: Álvaro F. Fernández, Salwa Sebti, Yongjie Wei, Zhongju Zou, Mingjun Shi, Kathryn L. McMillan, Congcong He, Tabitha Ting, Yang Liu, Wei-Chung Chiang, Denise K. Marciano, Gabriele G. Schiattarella, Govind Bhagat, Orson W. Moe, Ming Chang Hu, Beth Levine. Disruption of the beclin 1–BCL2 autophagy regulatory complex promotes longevity in miceNature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0162-7

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El espacio también puede ayudar en la innovación sobre el envejecimiento de la población

GPM Core ObservatoryEs indudable el proceso de envejecimiento de la población a nivel mundial y cómo el rango de población de mayor de 60 años esta creciendo más rápido que cualquier otro grupo de edad. Este “terremoto” demográfico sin duda tendrá efectos económicos y sociales si no conseguimos adaptar nuestra sociedad al gran beneficio que supone tener más años de vida. Para ello la innovación puede ser uno de los principales factores para conseguir esa adaptación y esta innovación puede provenir de multiples y heterogeneos campos de investigación, tan diferentes como las nuevas soluciones que presenta un ámbito que aparentemente esta tan alejado del envejecimiento como es la demografía geoespacial.

En los últimos años, la Unión Europea ha lanzado iniciativas destinadas a abordar los desafíos que enfrenta el envejecimiento de la población. Para ello se esta desarrollando una industria al rededor de la denominada “Silver Economy” que aborda los aspectos y necesidades más específicas de este grupo de población, como son los aspectos de la vivienda y la adaptación de las ciudades a estas especificidades.

Pero, ¿ dónde y cómo vivirán en el futuro exactamente las personas más mayores? Sin esta información importante, la construcción de estrategias para atender adecuadamente a las personas mayores (una cohorte diversa y heterogénea que incluye tanto a los que están enfermos como a los que disfrutaran de una buena salud con motivaciones y actividades diversas), por lo que será difícil satisfacer sus necesidades con éxito.

La buena noticia es que una nueva generación de modelos de dinámica poblacional, se están apoyando en las nuevas imágenes de satelites de alta resolución para innovar, generando modelos que puedan predecir dónde es probable que vivan en el futuro las personas mayores en los núcleos urbanos. Un estudio reciente financiado por la Agencia Espacial Europea examinó este desafío. Los resultados preliminares de este experimento, llamado AgeSpot, se dieron a conocer recientemente.

En pocas palabras, el trabajo del equipo era predecir la densidad de personas mayores (de 65 años en adelante) que viven en un lugar determinado en cualquier momento durante los próximos 20 años.

Mediante la aplicación de técnicas de modelado econométrico y demográfico, el uso de los datos censales, junto con la utilización de los datos de los satélites actuales, y mediante técnicas de machine learning e inteligencia artificial, se entrenó a algoritmos de predicción para encontrar patrones de relaciones entre los humanos y su entorno físico. Y, como resultado, algunos de estos patrones se ha encontrado que son muy buenos predictores de quién probablemente vive al lado, dos puertas abajo, o a cinco paradas de metro.

La ciudad elegida para llevar acabo este estudio fue Viena, Austria, una ciudad europea de tamaño medio con tendencias poblacionales estables y una gran cantidad de registros abiertos al público. Como paso preliminar, el motor analítico de AgeSpot fue alimentado con entradas de varias fuentes de datos que finalmente le permitieron predecir la distribución actual de edades a nivel agregado con más del 95% de grado de precisión.

En la siguiente figura se muestra los datos censales de la población mayor, su localización y concentración en la ciudad y a la derecha la predicción que los algoritmos desarrollaron con los datos obtenidos de los satélites.

Cómo se puede observar, en el gráfico de la derecha que es el de la predicción, además de obtener una mayor precisión y resolución de los datos de concentración de la población mayor, los patrones obtenidos por el algoritmo son muy similares a los datos censales. Esta metodología innovadora tendría múltiples utilidades, como pueden ser una mejor planificación de las leyes urbanísticas, planificación y optimización de infraestructuras, mejor planificación de los presupuestos de servicios sociales, campañas locales y regionales, etc. En los países en desarrollo cuyas sociedades y economías están cambiando rápidamente y donde el censo (con datos muy desactualizados), la planificación pública y la prestación de servicios se ven obstaculizados por muchas limitaciones, las aplicaciones para aprovechar este tipo de herramientas parecen ilimitadas, para el mejor desarrollo de estas ciudades y su adaptación a la población cada vez más longeva.

Fuente: Auropean Space AgencyThe Brookings Institution.

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Beneficios de la remolacha contra el Alzheimer

beetsUn compuesto de la remolacha que le proporciona su color rojo característico, podría ayudar a retrasar la acumulación de proteínas mal plegadas en el cerebro, un proceso asociado con la enfermedad de Alzheimer. Un grupo de científicos menciona este compuesto como un posible candidato para desarrollar medicamentos que podrían aliviar algunos de los efectos a largo plazo de la enfermedad y que se ha presentado este año en la  Reunión y Exposición Nacional de la American Chemical Society (ACS) que se esta celebrando estos días en Nueva Orleans (USA).

Los investigadores sugieren que la betanina, un compuesto extraído de la remolacha, muestra cierta actividad prometedora como inhibidor de ciertas reacciones químicas en el cerebro que están involucradas en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. La investigación se encuentra en una fase demasiado temprana como para afirmar categóricamente estas propiedades pero puede ser la base para que otros científicos busquen estructuras similares a la betanina que puedan usarse para sintetizar fármacos que podrían facilitar la vida de quienes padecen esta enfermedad.

Los científicos todavía están tratando de descubrir qué causa este trastorno cerebral progresivo e irreversible pero uno de los principales sospechosos es la beta-amiloide, un fragmento de proteína adhesiva, o péptido, que se acumula en el cerebro y altera la comunicación entre las neuronas. Mucho de estos daños ocurre cuando el beta-amiloide se adhiere a metales como el hierro o el cobreEstos metales pueden hacer que estos péptidos se repliquen mal y se unan con grupos que pueden promover inflamación o/y procesos similares a la oxidación, dejando a las neuronas disfuncionales.

Investigaciones previas realizadas por otros científicos sugieren que el extracto de remolacha puede mejorar el flujo de oxígeno al cerebro envejecido y posiblemente mejorar el rendimiento cognitivo. Sobre la base de estos trabajos, los científicos actuales de esta investigación, querían conocer si la betanina, un compuesto que se une fácilmente a los metales, podría bloquear los efectos del cobre en la beta amiloide y, a su vez, podría conseguir prevenir el mal plegado de estos péptidos y la oxidación de las neuronas.

Los científicos han desarrollado experimentos en laboratorio que involucran 3,5 di-terc-butilcatecol (DTBC), un compuesto que se utiliza como sustancia modelo para rastrear la química de la oxidación. Usando espectrofotometría visible, los científicos midieron la reacción oxidativa de DTBC cuando se expone a la beta-amiloide solamente, la beta-amiloide unida al cobre y la beta amiloide unido a cobre en una mezcla que contiene betaninaPor sí solo, la beta-amiloide causó poca o ninguna oxidación de DTBC. Sin embargo, como se esperaba, el beta-amiloide unido al cobre indujo una importante oxidación de DTBC. Pero cuando se añadió en compuesto de la betanina a la mezcla de beta amiloide unido a cobre, los investigadores descubrieron que la oxidación disminuyó hasta en un 90%, lo que sugiere que el plegamiento incorrecto de los péptidos se podría reducir sustancialmente.

Los investigadores concluyen que la betanina potencialmente podría detener el mal plegamiento y reducir la oxidación de la beta-amiloide. Una menor oxidación podría evitar el mal plegado en cierto grado, tal vez incluso hasta el punto de poder ralentizar la agregación de los péptidos beta-amiloides, que se cree que es la causa principal de la enfermedad de Alzheimer.

Como siempre en estos casos, destacar las fases muy prematuras de la investigación y que deben ser consolidadas con investigaciones más exhaustivas, pero pueden servir para recomendar una alimentación equilibrada en la que los productos vegetales sean protagonistas, lo que podría beneficiar de alguna manera nuestra salud (cerebral).

Fuente: American Chemical Society

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