‘Sección Borradores’

Una mejor “visión” de la detección temprana del Alzheimer (actualización)

Eye examUno de los grandes desafíos de la medicina es la determinación de biomarcadores y test de detección temprana de las enfermedades. Esto es especialmente importante en el caso de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y especialmente en el caso de las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer que se inician mucho antes de la aparición de los primeros síntomas. Por eso detectar el inicio de la acumulación de las placas seniles y ovillos neurofibrilares mediante pruebas tempranas sería un gran paso para la lucha contra la enfermedad.

Actualmente la única manera segura de confirmar la enfermedad de Alzheimer es examinar el cerebro de una persona después de que ha muerto para la detección de estas acumulaciones de placas y ovillos. Sin embargo, los investigadores están desarrollando experimentalmente hipótesis que teorizan sobre la estrecha relación del ojo (retina) con el cerebro que permitiría abrir una “ventana” mucho más accesible para la detección y estudio de la progresión de la enfermedad, ya que las placas asociadas con el Alzheimer se producen no sólo en el cerebro sino también en la retina, ya que esta estructura de la parte posterior del ojo comparte muchas de las características del cerebro.

Una investigación publicada recientemente en la revista Investigative Ophthalmology & Visual Science, muestra cómo es la técnica y la capacidad de detección que tiene esta prueba de la retina en ratones. Científicos de la Universidad de Minnesota en cooperación con la compañía de tecnología de imágenes CytoViva, con sede en Alabama, están desarrollando un dispositivo de diagnóstico no invasivo que intenta detectar las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer antes de que aparezcan los primeros síntomas físicos. La prueba trataría obtener imágenes de la retina utilizando lo que se conoce como imágenes hiperespectrales, es decir emitir una luz que brille en los ojos, llegaría a la retina situada en la parte posterior del ojo, y se refleja de nuevo, de tal manera que el dispositivo utilizado es capaz de mostrar imágenes de la retina a lo largo de diferentes longitudes de onda. Sobre la base de estos experimentos desarrollados sobre una población de ratones y muestras de células de retina humana, se pueden obtener patrones de dispersión de la luz formadas por las partículas microscópicas de β-amiloide, a partir del análisis de las imágenes. En esta investigación se probó esta técnica en una población de ratones seleccionados específicamente para desarrollar la enfermedad de Alzheimer y se comparan sus resultados con ratones control. En el análisis de los resultados, observaron a lo largo de las diferentes etapas de la enfermedad, un patrón de dispersión de la luz que se repetía incluso antes de que los síntomas se presentaran.

El grupo de investigación se encuentra ahora reclutando un grupo de voluntarios humanos tanto con la enfermedad como con buen estado de salud, para llevar a cabo un ensayo clínico en fase 1 con esta tecnología. El éxito de estas técnicas de detección temprana, sería un gran paso no sólo para la lucha preventiva de la enfermedad, sino también porque abriría nuevas vías de investigación para desarrollar fármacos de actuación temprana que ahora mismo es difícil probar en humanos que no han sido diagnosticados todavía.

Hay que especificar que los hallazgos de la placa de β-amiloide presente en la retina y la tecnología de imagen óptica comenzaron en el Hospital Cedars-Sinai con estudios en roedores vivos e investigación post-mortem con retinas humanas de personas que habían fallecido con Alzheimer. Los primeros resultados se publicaron ya en 2010. Este estudio de la Universidad de Minnesota es uno de varias investigaciones en curso para determinar si se pueden obtener resultados similares en los seres humanos para la detección temprana de la enfermedad a partir de la retina.

Existen también otras investigaciones en busca de técnicas no invasivas que detecten de forma temprana la enfermedad de Alzheimer, entre ellas se podrían destacar:

  • A través de un simple análisis de saliva podría ayudar a determinar sí se va a desarrollar la enfermedad durante los próximos seis años. En un estudio preliminar presentado en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer (CIAC) en Washington, los investigadores de la Universidad de Alberta, encontraron metabolitos específicos (subproductos moleculares del metabolismo) presentes en la saliva que podrían indicar cambios metabólicos en el cerebro y que podría significar que se está ante las primeras etapas de Alzheimer. Otro estudio del Instituto de investigación Beaumont (Michigan), utiliza biomarcadores metabolómicos fiables basados en H NMR.
  • Una investigación internacional liderada por el Centro de Tecnologías Biomédicas de la Universidad Politécnica de Madrid avanza hacia el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer mediante el estudio de los patrones de actividad cerebral. Se trata de técnicas de neuroimagen, ya que mediante ellas es posible estudiar los cambios que se producen en el cerebro. Una de estas técnicas, la magnetoencefalografía (MEG), es capaz de medir con mucha precisión los campos magnéticos producidos por la actividad neuronal del cerebro. Mediante esta técnica es posible clasificar a los participantes de los grupos internacionales como ancianos sanos o con deterioro cognitivo leve con un 82% de precisión.
  • Pruebas de sensibilidad e identificación del olor para la detección de las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer. Una reducción en la capacidad de identificar olores se ha asociado en varios estudios con la pérdida de función en las neuronas y el avance de la enfermedad, ya que la capacidad del sentido del olfato se asocia con el primero y más corto de los nervios craneales, y con frecuencia es uno de los primeros nervios afectados por el declive cognitivo.

Actualización (07/10/2016)

  • Diagnósticos asistidos por ordenador (DAO) mediante la fusión de imágenes funcionales y estructurales basado en el uso de la técnica de aprendizaje profundo –conocido también como Deep Learning. Esta técnica de la Inteligencia Artificial (IA) tiene como objetivo modelar abstracciones de alto nivel en datos para lograr que las computadoras aprendan a diferenciar el cerebro de una persona sana del de una persona enferma extrayendo automáticamente las regiones de interés que se encuentren afectadas. Esta técnica esta siendo desarrollada por el grupo de trabajo BioSip de la Universidad de Málaga, en colaboración con un grupo de investigadores de la Universidad de Granada, lleva años estudiando este tipo de señales e imágenes biomédicas.
Actualización (24/11/2016)
  • Recientemente se ha analizado un gen que expresa un neurotransmisor podría permitir la detección temprana de la enfermedad de Alzheimer, mediante un simple análisis de sangre (Universidad de Tel Aviv). El gen, denominado RGS2 (Regulador de la proteína de señalización 2), antes no había sido implicado en la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores informan de que una menor expresión en células de el gen RGS2, aumentaría la sensibilidad a los efectos tóxicos de la acumulación de la β-amiloide en las neuronas. Se ha encontrado acumulación de la  β-amiloide, no solo en cerebros con Alzheimer, sino en cerebros sanos de edades avanzadas, lo que sugiere que es la expresión de dicho gen la que determina la susceptibilidad a esa acumulación de proteína. Los investigadores han encontrado que la expresión reducida del RGS2 ya se puede detectar en las células sanguíneas durante el deterioro cognitivo leve, en la fase más temprana de la enfermedad de Alzheimer. lo que podría determinar un diagnóstico precoz con un simple análisis de sangre.

Actualización (05/04/2017)

  • Investigadores de la Universidad de Valladolid y del Hospital Universitario Río Hortega han comprobado que el análisis de las fluctuaciones espacio-temporales de los electroencefalogramas, una prueba sencilla y aún no incluida en los protocolos de diagnóstico de este tipo de demencia, puede ser útil para entender los mecanismos neuronales implicados en la fase temprana de la enfermedad de Alzhéimer. Diversos estudios sugieren que la actividad neuronal es sensible a cambios cerebrales sutiles provocados por las formas incipientes de esta demencia. Por ello, el análisis de registros neurofisiológicos, como el electroencefalograma (EEG), puede aportar información muy interesante para ayudar a entender estos cambios cerebrales. En comparación con otras técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones o la resonancia magnética funcional, el coste del EGG es mucho menor por lo que podría considerarse como un potencial biomarcador de detección temprana.

Actualización (12/06/2017)

  • Investigadores del Boston University Medical Centeren uno de los mayores estudios realizados hasta la fecha para utilizar la metabolómica, el estudio de los compuestos que se crea a través de diversas reacciones químicas en el cuerpo, han sido capaces de identificar nuevos compuestos circulantes en la sangre asociados con el riesgo de desarrollar demencia y la enfermedad de Alzheimer. Los resultados apuntan a nuevas vías biológicas que pueden estar implicados y podrían servir como biomarcadores de riesgo de la enfermedad. Concretamente los investigadores mencionan el alto contenido en ácido antranílico en sangre como posible biomarcador. 

Actualización (20/07/2017)

  • Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, sugieren que las medidas en sangre de la beta amiloide tienen un gran potencia como biomarcadores tempranos para identificar a las personas con niveles alterados de amiloide en sus cerebros o líquido cefalorraquídeos. Lo ideal sería que una prueba de detección basada en la sangre, identificara a las personas que comenzaron el camino hacia los años de Alzheimer antes de que pudieran ser diagnosticados en base a los síntomas. Si se realiza un análisis en combinación también con la proteína tau, los investigadores creen que se podría tener una idea más exacta de quién presenta mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Actualización (12/07/2018)

  • Un equipo de científicos del Instituto de Neurociencia y Salud Mental de la Universidad de Alberta, han identificado tres biomarcadores para detectar un deterioro cognitivo leve y la enfermedad de Alzheimer en muestras de saliva. Lo que supondría una opción muy poco invasiva para el diagnóstico prematuro de la enfermedad o de los deterioros cognitivos. La investigación tiene resultados prometedores para su aplicación en un entorno clínico, aunque necesita más investigaciones con un mayor número de muestras para poder confirmar los resultados.

 

Referencias:

  • Swati S. More, James M. Beach, Robert Vince. Early Detection of Amyloidopathy in Alzheimer’s Mice by Hyperspectral Endoscopy. Investigative Opthalmology & Visual Science, 2016; 57 (7): 3231 DOI: 10.1167/iovs.15-17406
  • Jack Jr. CR, Knopman DS, Mielke MM et al. Predicting the risk of mild cognitive impairment in the Mayo Clinic Study of Aging. Neurology. 2015.
  • Maestú F, Peña J-M, Garcés P, et al. A multicenter study of the early detection of synaptic dysfunction in Mild Cognitive Impairment using Magnetoencephalography-derived functional connectivity. NeuroImage Clin. 2015;9:103-109. doi:10.1016/j.nicl.2015.07.011.
  • Smell Test May Predict Early Stages of Alzheimer’s Disease. Test may offer low-cost alternative to other Alzheimer’s tests. Researchers from Columbia University Medical Center (CUMC)
  • A Hadar, E Milanesi, A Squassina, P Niola, C Chillotti, M Pasmanik-Chor, O Yaron, P Martásek, M Rehavi, D Weissglas-Volkov, N Shomron, I Gozes, D Gurwitz. RGS2 expression predicts amyloid-β sensitivity, MCI and Alzheimer’s disease: genome-wide transcriptomic profiling and bioinformatics data miningTranslational Psychiatry, 2016; 6 (10): e909 DOI: 10.1038/tp.2016.179
  • Vincent Chouraki, Sarah R. Preis, Qiong Yang, Alexa Beiser, Shuo Li, Martin G. Larson, Galit Weinstein, Thomas J. Wang, Robert E. Gerszten, Ramachandran S. Vasan, Sudha Seshadri. Association of amine biomarkers with incident dementia and Alzheimer’s disease in the Framingham StudyAlzheimer’s & Dementia, 2017; DOI: 10.1016/j.jalz.2017.04.009
  • Kirsten E. Bell, Tim Snijders, Michael Zulyniak, Dinesh Kumbhare, Gianni Parise, Adrian Chabowski, Stuart M. Phillips. A whey protein-based multi-ingredient nutritional supplement stimulates gains in lean body mass and strength in healthy older men: A randomized controlled trialPLOSONE, 2017; 12 (7): e0181387 DOI: 10.1371/journal.pone.0181387
  • Shraddha Sapkota, Tao Huan, Tran Tran, Jiamin Zheng, Richard Camicioli, Liang Li, Roger A. Dixon. Alzheimer’s Biomarkers From Multiple Modalities Selectively Discriminate Clinical Status: Relative Importance of Salivary Metabolomics Panels, Genetic, Lifestyle, Cognitive, Functional Health and Demographic Risk MarkersFrontiers in Aging Neuroscience, 2018; 10 DOI: 10.3389/fnagi.2018.00296
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Sección Borradores: Restricción Calórica

Sección_BorradoresTras la reciente Conferencia sobre longevidad desarrollada el 9-10 de Octubre en Bruselas, organizado por el “Immortality Institute” (ImmInst.org), donde se han desarrollado diversas charlas en torno a la Restricción Calórica (sobre esta temática se ha añadido en la sección Multimedia una charla de Paul McGlothin, vicepresidente de la CRSociety), aprovechamos esta ámbito de la Restricción Calórica (RC) para iniciar con una nueva sección denominada Borradores, en la que intentaremos desarrollar resúmenes sobre temáticas concretas, intentando dar una versión muy general e introductoria sobre diferentes ámbitos científicos entorno al envejecimiento.

Una de los medios experimentales para luchar contra el envejecimiento que se encuentra presente con mayor protagonismo en los foros científicos es la teoría de la RC. No es algo nuevo, ya que desde hace más de 60 años se llevan realizando estudios que contemplan la posibilidad de reducir la ingesta calórica como estrategia para aumentar la esperanza de vida.

Ya desde los años 30, se llevaron a cabo diferentes estudios con dietas que contenían entre un 30-50% menos de calorías que demostraron un aumento de la esperanza de vida en ratas de laboratorio. Al mismo tiempo, se observo un menor impacto de las enfermedades típicas de la edad avanzada en comparación con el grupo control de ratas que seguían una dieta estándar. Desde entonces, se han llevado a cabo numerosos experimentos que pretenden demostrar los efectos de la RC sobre la esperanza de vida, el envejecimiento fisiológico y las enfermedades relacionadas con la edad.

Posteriormente, los experimentos se centraron en la repetición del experimento original, observando el aumento de la esperanza de vida y la reducción en la aparición de enfermedades relacionadas con la edad en distintas especies animales, especialmente levaduras, gusanos nematodos, moscas y roedores. En primates, elegidos por su similitud con el hombre,  ya se han iniciado experimentos destinados a demostrar si se podrían obtener los mismos resultados con humanos. Se han observado indicios de mejora y resultados prometedores en el seguimiento de los indicadores relacionados con enfermedades, reduciendo el nivel de colesterol, triglicéridos y presión sanguínea, el nivel de insulina en el plasma y la temperatura corporal, incrementando la sensibilidad a la insulina, y observándose una mejora en la descongestión de las arterias. Sin embargo todavía es pronto para tener resultados concluyentes aunque el proceso continúa y se necesitan todavía algunos años más hasta la obtención de resultados definitivos.

Se han planteado a lo largo del tiempo, diversas teorías que han ido replanteándose, cambiando, desechándose y apareciendo como nuevas hipótesis. Con el objetivo de hacernos una idea de las teorías que más interés han suscitado en explicar los resultados observados en los experimentos de RC, hemos llevado a cabo una pequeña “vigilancia científica” sobre esta temática. En este proceso se han analizado las palabras más repetidas en el título y resumen de los primeros 500 artículos científicos más citados en la base de datos ISI Web of Knowledge en este ámbito, restringiendo la búsqueda con las palabras clave “Calorie Restriction”. Como palabras (una vez traducidas) más repetidas sobre las teorías que explican los beneficios de la restricción calórica hemos detectado: SIRT1, insulina, Sir2, sirtuinas, NAD, oxidación, radicales libres, IGF-1, hormesis.

Este análisis puede dar una pista de las hipótesis actualmente más citadas para explicar el efecto de las dietas hipocalóricas. Entre ellas se puede destacar: la regulación del gen Sir2, la atenuación del daño oxidativo, la alteración del sistema glucosa/insulina y la hormesis.

Una breve mención sobre estas hipótesis, sin pretender ser muy exhaustivos, podría ser:

SIRT1La teoría relacionada con el gen sir2 (el equivalente en mamíferos es SIRT1), que codifica una proteína llamada Sir2  (Silent information regulator) y que se ha experimentado en diversos organismos vivos como gusanos, moscas y levaduras. Se ha observado en estos organismos, que una copia extra del gen de Sir2 extiende el tiempo de vida, mientras que la supresión de esta la disminuye. El mecanismo por el cual ejerce su función parece ser silenciando genes de la cromatina, permitiendo la reparación del DNA y la fidelidad en la transcripción de los cromosomas durante la meiosis; además de suprimir la formación de círculos de rDNA tóxicos extracromosomales. Sin embargo, estos resultados no son concluyentes y deben considerarse con precaución, ya que se siguen desarrollando otros estudios que muestran la existencia de otros factores de transcripción de los cuales dependería también su acción.

Radical libreEn relación con el daño oxidativo, se encuentra la teoría de los radicales libre, en la que se estima que la RC reduciría el daño oxidativo por reducción del daño a las macromoléculas (lípidos y ADN), disminuyendo la formación de radicales libre y otras especies reactivas del oxígeno (ROS) en la mitocondria o mejorando la capacidad reparatoria del daño. Estos subproductos del metabolismo de las células son los principales responsables del envejecimiento celular. Se supone que la RC deja menos calorías disponibles para el organismo, lo que se traduce en un menor consumo de oxígeno en las mitocondrias y, por tanto, en una menor producción de radicales libres y  ROS, produciendo un menor daño a las células.

En cuanto a la alteración del sistema glucosa/insulina, la dieta de RC reduce la concentración de glucosa plasmática e insulina, con la consiguiente reducción de la señalización por insulina. glucosaEsta hipótesis surge a raíz de los datos que sugieren que la pérdida de los sistemas señalizadores de la insulina, originan una prolongación de la vida en muchos organismos en distintos experimentos (nematodos, moscas de la fruta, etc.). Además se ha observado que SIRT1 y la producción de insulina y del factor insulínico (IGF-1) se regulan mutuamente. De tal forma que la RC disminuye los niveles circulantes de insulina e IGF-1, aumentando la expectativa de vida en los diversos organismos antes citados.

La RC podría explicarse también a través de la hormesis, ya que puede actuar como un método de estrés celular que produce una respuesta adaptativa, como puede ser mantener elevado los sistemas de reparación. La dieta hipocalórica podría actuar como un agente estresante de baja intensidad, que elevaría la expresión de genes de respuesta al estrés, como podrían ser los enzimas implicados en las vías de reparación del DNA.

Pese a los múltiples estudios e investigaciones en torno a esta temática, debemos ser cautos, siendo la mejor forma de mantener nuestra salud, una alimentación adecuada y un estilo de vida saludable. La RC obligaría a un aporte y un gasto mínimo de energía, lo cual es sinónimo de pérdida de actividad. No se trata por tanto de ganar años de vida sino que los que se ganen, se mantengan con un nivel de calidad adecuado. El paso de los años, conlleva enfermedades características del envejecimiento contra las que todavía nadie sabe si existirán tratamientos eficaces.

Fuente: Biblioglafía consultada

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