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Los beneficios del ejercicio sobre la salud cerebral ¿se podrían obtener con una sola proteína?

Una proteína hepática poco estudiada hasta ahora puede ser responsable de los bien conocidos beneficios del ejercicio sobre el envejecimiento del cerebro, según un nuevo estudio realizado en modelos animales de ratones llevado acabo por científicos de la Universidad de California San Francisco y que podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para obtener los efectos neuroprotectores equivalentes a la actividad física en personas mayores que no pueden hacer ejercicio debido a limitaciones físicas.

El ejercicio es una de las formas más potentes y mejor estudiadas para proteger el cerebro del deterioro cognitivo relacionado con la edad y se ha demostrado que mejora el estado cognitivo en personas con riesgo de enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, incluso en aquellas personas con variantes genéticas que les predisponen a sufrir demencia.

Pero muchos adultos mayores no pueden hacer ejercicio regularmente debido a ciertas limitaciones físicas o discapacidades, y los investigadores están buscando terapias que puedan conferir algunos de los mismos beneficios neurológicos en personas con estos bajos niveles de actividad física.

En este nuevo estudio, publicado recientemente en Science, mostró que después de planificar rutinas de ejercicios en estos modelos de ratones, sus hígados secretaban una proteína en sangre llamada Gpld1, cuyos altos niveles se conoce que se correlaciona con una función cognitiva mejorada en ratones de edad avanzada, y que en una investigación anterior habían ya estudiado que esta proteína también se encontraba en altos niveles en la sangre en humanos de edad avanzada que hacen ejercicio regularmente. Pero los investigadores mostraron que el simple aumento de la cantidad de Gpld1 producida por el hígado del ratón podría conferir muchos de los mismos beneficios cerebrales que el ejercicio regular.

El laboratorio de este grupo de investigadores habían desarrollado un estudio previo que sugería que los factores biológicos presentes en la sangre de los ratones jóvenes pueden rejuvenecer el cerebro de un ratón envejecido y, por el contrario, los factores en la sangre de los ratones más viejos pueden provocar un deterioro cognitivo prematuro relacionado con la edad en ratones jóvenes.

Estos resultados anteriores llevaron al grupo de investigación a buscar factores transmitidos por la sangre que también podrían conferir los beneficios del ejercicio y disminuir el deterioro cognitivo en los  cerebros envejecidos de una manera similar a lo que observaron en los experimentos de laboratorio de los ratones mayores. Para ello midieron las cantidades de diferentes proteínas solubles en la sangre de ratones activos comparados con los sedentarios. Identificaron 30 proteínas candidatas, 19 de las cuales, para su sorpresa, se derivaron predominantemente del hígado y muchas de las cuales se habían relacionado previamente con funciones para controlar el metabolismo del cuerpo. Dos de estas proteínas, Gpld1 y Pon1, destacaron como particularmente importantes para los procesos metabólicos, y los investigadores decidieron estudiar Gpld1 con más detalle porque pocos estudios previos habían investigado su función.

El equipo descubrió que Gpld1 aumenta en la circulación sanguínea de los ratones después del ejercicio, y que los niveles de Gpld1 se correlaciona estrechamente con las mejoras en el rendimiento cognitivo en los modelos de ratones. Este conocimiento se añade a los estudios previos realizados en humanos cuyos datos recopilados mostraron que Gpld1 también está elevado en la sangre de adultos mayores sanos y activos en comparación con los ancianos menos activos.

Para probar si el Gpld1 en sí mismo podría generar los beneficios observados del ejercicio, los investigadores utilizaron la ingeniería genética para “convencer” a los hígados de ratones viejos para que produjeran Gpld1 en exceso, luego midieron el rendimiento de los animales en múltiples pruebas que controlan varios aspectos de la cognición y la memoria. Para su sorpresa, tres semanas de tratamiento produjeron efectos similares a seis semanas de ejercicio regular, junto con aumentos relevantes en el crecimiento de nuevas neuronas en el hipocampo.

Sin embargo es sorprendente que en otros experimentos de laboratorio han demostrado que Gpld1 producido por el hígado no pasa a través de la llamada barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de agentes tóxicos o infecciosos en la sangre. En cambio, la proteína parece ejercer sus efectos en el cerebro a través de vías que reducen la inflamación y la coagulación de la sangre en todo el cuerpo. Se sabe que tanto la coagulación sanguínea como la inflamación aumentan con la edad y se han relacionado con la demencia y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Pero, según los investigadores, a través de esta proteína, el hígado responde a la actividad física y produce algún tipo de señales secundarias para comunicarse con el cerebro y producir esos efectos beneficiosos para el rejuvenecimiento cerebral. Este es un ejemplo notable de comunicación de hígado a cerebro que hace preguntarse a los científicos qué más líneas de investigación podrían desarrollarse en el ámbito de la neurociencia para estudiar los potenciales efectos que otros órganos podrían tener en el cerebro y viceversa.

El grupo de investigación ahora está trabajando para comprender mejor cómo Gpld1 interactúa con los sistemas de señalización bioquímica para producir estos efectos estimulantes detectados en el cerebro, con la esperanza de identificar objetivos específicos para desarrollar una terapia que algún día podrían conferir muchos de los beneficios protectores del ejercicio para el envejecimiento del cerebro en personas mayores con limitadas capacidades físicas.

Referencia: Alana M. Horowitz et al. Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brainScience, 2020 DOI: 10.1126/science.aaw2622

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Sigue la esperanza de revertir el Alzheimer

Un equipo de investigadores del Instituto Clinic Lerner Research en Cleveland han analizado el agotamiento gradual de una enzima llamada BACE1 que revierte la formación de placas amiloides en los cerebros de modelos animales (ratones) con enfermedad de Alzheimer, observándose una considerable mejoría en la función cognitiva de los animales. El estudio publicado en el Journal of Experimental Medicine, despierta la esperanza de que los medicamentos dirigidos a esta enzima puedan tratar con éxito la enfermedad de Alzheimer en humanos.

Uno de los primeras etapas en la enfermedad de Alzheimer es una acumulación anormal de péptido de beta amiloide, que puede formar grandes placas de amiloide en el cerebro y alterar la función de las sinapsis neuronales. La enzima beta-secretasa (BACE1) ayuda a producir el péptido beta-amiloide mediante la escisión de la proteína precursora amiloide (APP). Por lo tanto, los fármacos que inhiben BACE1 se están desarrollando como tratamientos potenciales para la enfermedad de Alzheimer, pero debido a que BACE1 controla otros muchos procesos importantes mediante la escisión de proteínas distintas a la APP, estas sustancias podrían tener efectos secundarios graves.

Los ratones que carecen completamente de BACE1 sufren graves defectos del desarrollo neurológico. Para investigar si la inhibición de BACE1 en adultos podría ser menos dañina, el grupo de investigación generó ratones que gradualmente pierden esta enzima a medida que envejecen. Estos ratones se desarrollaron normalmente y parecían mantenerse perfectamente sanos con el tiempo.

Posteriormente, los investigadores cruzaron a estos roedores con ratones que comienzan a desarrollar placas amiloides y la enfermedad de Alzheimer cuando tienen 75 días para obtener ambos procesos. La descendencia resultante también formó placas a esta edad, a pesar de que sus niveles de BACE1 fueron aproximadamente un 50% más bajos que lo normal. Sorprendentemente, sin embargo, las placas comenzaron a desaparecer a medida que los ratones continuaron envejeciendo y perdiendo la actividad BACE1, hasta que, a los 10 meses de edad, los ratones no tenían placas en el cerebro.

La disminución de la actividad de BACE1 también dio como resultado niveles más bajos de péptido beta-amiloide e invirtió otras características de la enfermedad de Alzheimer, como la activación de células microgliales y la formación de procesos neuronales anormales.

La pérdida de BACE1 también mejoró el aprendizaje y la memoria de los ratones con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, cuando los investigadores realizaron grabaciones electrofisiológicas de las neuronas de estos animales, encontraron que el agotamiento de BACE1 solo restaura parcialmente la función sináptica, lo que sugiere que BACE1 puede ser necesaria para el proceso cognitivo y la actividad sináptica adecuada .

Este estudio podría proporcionar pistas sobre el proceso de inversión en la deposición de amiloide preformada para revertirse tras la eliminación secuencial y aumentada de BACE1. Estos estudios deben ser tomados con mucha precaución, pero son una esperanza como estrategias de intervención contra la sintomatología de la enfermedad de Alzheimer mediante el uso de inhibidores de BACE1, aunque sigue existiendo muchas dudas con la posible toxicidad indeseada. Los estudios futuros deberían desarrollar estrategias para minimizar las deficiencias sinápticas que surgen de la inhibición significativa de BACE1 para lograr beneficios máximos y óptimos para los pacientes de Alzheimer.

Referencia: Xiangyou Hu, Brati Das, Hailong Hou, Wanxia He, Riqiang Yan. BACE1 deletion in the adult mouse reverses preformed amyloid deposition and improves cognitive functionsThe Journal of Experimental Medicine, 2018; jem.20171831 DOI: 10.1084/jem.20171831

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La música como herramienta antienvejecimiento

Tony and EddieUn reciente estudio desarrollado por la academia de ciencias de la salud de Baycrest (Universidad de Toronto) concluye que aprender a tocar un instrumento musical puede ayudar a personas mayores a conservar sus habilidades auditivas y retrasar el declive cognitivo relacionado con la edad. Este hallazgo podría llevar al desarrollo de intervenciones de rehabilitación neuronal a través de la formación musical.

El estudio, publicado en Journal of Neuroscience, intenta demostrar que aprender a tocar un instrumento musical altera las ondas cerebrales de una manera que influye en mejorar las capacidades auditivas y de concentración de una persona a corto plazo. Este cambio en la actividad cerebral demuestra la capacidad del cerebro para generar nuevas conexiones neuronales y compensar las lesiones o alteraciones que pueden dificultar la capacidad de una persona para realizar distintas tareas que pueden ser más propias de una edad avanzada.

Desde hace muchos años se conoce o intuye que la música tiene efectos beneficiosos en el cerebro, pero existe una comprensión limitada de por qué se produce. El estudio pretende demostrar que aprender el proceso necesario para reproducir un sonido en un instrumento cambia la percepción del sonido del cerebro de una manera que no se produce al escuchar simplemente música.

Los siguientes pasos del estudio incluyen el análisis de la recuperación entre pacientes con Ictus con formación musical en comparación con la fisioterapia y el impacto de la formación musical en los cerebros de los adultos mayores. Con fondos económico adicionales, el estudio podría abordar el desarrollo de programas de rehabilitación de formación musical para otras condiciones que impactan la función motora, como la lesión cerebral traumática.

Los científicos de la academia Baycrest tienen un importante historial de investigaciones sobre cómo el fondo musical de una persona impacta sobre las capacidades de audición y la función cognitiva a medida que se envejece. Los investigadores de esta institución continúan explorando cómo los cambios cerebrales durante la audición impactan sobre el envejecimiento.

Referencia: Bernhard Ross, Masihullah Barat, Takako Fujioka. Sound-making actions lead to immediate plastic changes of neuromagnetic evoked responses and induced beta-band oscillations during perceptionThe Journal of Neuroscience, 2017; 3613-16 DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3613-16.2017

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Ejercitar la mente herramienta eficaz contra el deterioro cognitivo

Los investigadores de la Clínica Mayo han analizado la influencia de la participación en actividades mentalmente estimulantes, incluso en edades avanzadas, para proteger el inicio del deterioro cognitivo leve, que se podría considerar la etapa intermedia entre el envejecimiento normal y la demencia. El estudio encontró que las personas cognitivamente normales mayores de 70 años que participan en actividades de ejercicio mental como pueden ser el uso del ordenador, actividades artesanales, actividades sociales, etc., tenían un menor riesgo de desarrollar deterioro cognitivo leve. Los resultados se han publicado en la edición del 30 de enero Archives of Neurology .

El estudio se desarrolló mediante la motorización de 1.929 participantes en un estado cognitivo normal durante una media de cuatro años. Después de ajustar por sexo, edad y nivel de estudios, los investigadores descubrieron que el riesgo de aparición de síntomas de deterioro cognitivo leve se redujo en un 30% con el uso de actividades de ejercicio mental con ordenador, el 28% con actividades artesanales, el 23% con actividades sociales, y 22% con juegos dirigidos, cuando estas actividades se desarrollan una o dos veces por semana.

Los investigadores realizaron una evaluación neurocognitiva en el momento de la inscripción en el estudio, con evaluaciones cada 15 meses. Finalmente un panel de expertos en el Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Clínica Mayo hizo la clasificación final de la cognición normal o deterioro cognitivo leve para cada participante en el estudio. Los beneficios se apreciaron incluso en persona que presentan un alto riesgo genético para el deterioro cognitivo aunque en menor medida.

Referencia: Janina Krell-Roesch, Prashanthi Vemuri, Anna Pink, Rosebud O. Roberts, Gorazd B. Stokin, Michelle M. Mielke, Teresa J. H. Christianson, David S. Knopman, Ronald C. Petersen, Walter K. Kremers, Yonas E. Geda. Association Between Mentally Stimulating Activities in Late Life and the Outcome of Incident Mild Cognitive Impairment, With an Analysis of the APOE ε4 GenotypeJAMA Neurology, 2017; DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.3822

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