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El futuro de la medicina celular y molecular

Mirada de asombro ponen todos los niños cuando los mayores les aseguran que se puede cortar sin temor el rabo de una lagartija, que le vuelve a crecer. Todo un prodigio, envidia de cualquier traumatólogo, el artesano de los huesos.

Los ciberfuturistas —más ligados a la neurología que a los traumas— pronostican que, en 50 años, unos microchips instalados en el cerebro en combinación con artilugios creados en el laboratorio transformarán las parálisis (paraplejias o tetraplejias) o las amputaciones en un proceso de adaptación para manejar miembros artificiales.

También auguran técnicas operatorias tan poco invasivas que las actuales laparoscopias parecerían auténticas carnicerías. Dibujan a un cirujano frente a una pantalla táctil manipulando el cuerpo de su paciente mientras, en la sala contigua, una maquinaria de precisión ejecuta las órdenes con tal exactitud que sería capaz de separar células sin dañarlas.

Quirófanos sin sangre, pacientes sin cicatrices y, sobre todo, el cuerpo humano restaurado sin problemas. Meta de un camino que comenzó por el aprendizaje de que, ante una rotura, la inmovilización permite que los huesos quebrados se unan (las tabillas y el yeso), que gracias a los rayos X y a la anestesia se pudo avanzar en la ferretería (osteosíntesis), en la consecución de piezas de recambio igualmente válida que los originales (prótesis, placas, tornillos…) y la artroscopia y la microcirugía.

La artroscopia consiste en la introducción por punción, dentro de la articulación, de un sistema de lentes conectado a una cámara de vídeo. Esta técnica permite visualizar, diagnosticar y tratar los problemas de la articulación lesionada en la pantalla del ordenador.

La otra gran autopista de la investigación se dirige directamente hacia el propio cuerpo, a sus posibilidades para reconstruir los tejidos dañados. Técnicas ya comunes en muchos hospitales, como la regeneración de cartílagos mediante cultivos o la sutura de huesos. La investigación ha puesto a trabajar a las células con la función de curar.

Cambiar una pieza por otra, pero del mismo material que la original, es el camino marcado por la medicina celular y molecular. Es decir, lograr la autorreparación de los tejidos dañados. Por medio de la Ingeniería Tisular (IT) se pueden formar tejidos para corregir las lesiones. Se usan células cultivadas en laboratorio.

En el organismo hay tres tejidos que se autorreparan: el hueso, la córnea y el hígado. El tejido cartilaginoso es un tipo de tejido formado por células condrógenas (condrocitos y condroblastos). No posee vasos sanguíneos, nervios ni vasos linfáticos.

El cultivo de condrocitos permite generar células que son capaces de sintetizar colágeno de tipo I y reparar el cartílago dañado in vitro. Esta técnica sirve para tratar las lesiones del cartílago y prevenir la artrosis.

Actualmente, el cartílago que se consigue es estéticamente idéntico al original, pero la funcionalidad no es la misma, ofrece una menor resistencia. También se empieza a conocer y manejar el ambiente creado en la zona de la lesión muscular, logrando regenerar sin fibrosis (formación en exceso de tejido fibroso) el músculo lesionado.

En el tendón, el ejercicio físico produce roturas microscópicas de las fibras de colágeno y de los puentes interfibrilares. Este hecho hace que se pongan en marcha los mecanismos de reparación a través de los mediadores físicos que estimulan a los tenocitos y fibroblastos (fibras que forman la estructura del tendón).

Son algunos apuntes de lo que depara el futuro de la medicina celular y molecular, que acerca el mito de Frankenstein a la realidad.

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Moléculas que dan la talla (2)

El adjetivo pequeño resulta aplicable hasta para los científicos que se dedican a la investigación de las enfermedades del crecimiento (los pocos fondos determinan la escasez de los grupos de investigación). Cualquier terapia para su erradicación pasa por conocer cómo se forman los huesos y frenar el anómalo desarrollo de un tipo de moléculas.

Nuestro tamaño está determinado por la evolución que un gen que controla el crecimiento de los huesos (el FGFR3). Una mutación que altere su desarrollo producirá malformaciones. El tratamiento estas enfermedades pasa por comprender en detalle todos los aspectos moleculares que rigen su funcionamiento.

De momento, las posibles terapias, la mayoría en fase de investigación, surgen como consecuencia de los avances realizados en animales de experimentación. Son producto de modificaciones genéticas realizadas en ratones: se altera un gen del roedor y el ratoncito que nace es enano.

A partir de ese momento, se razona de manera inversa y se piensa qué sucedería si ese gen o esa proteína se activase (o se eliminara) en un modelo en el que el animal fuese enano.

El denominador común de todas las líneas de investigación ha sido frenar la sobreactivación en el receptor de FGFR3 debido a mutaciones. Si la hiperactividad de este receptor se ralentiza o evita, el crecimiento del hueso será el adecuado y, por consiguiente, el individuo crecerá con normalidad.

Alterar este ciclo que provoca el enanismo es el objetivo de Prochon Biotech, que ha dado lugar al desarrollo de un anticuerpo que impide el funcionamiento anómalo de este receptor. El nombre comercial de este anticuerpo es ProMabinTM. De momento, sólo se sabe que es eficaz en los estudios in vitro.

Otra línea de investigación para lograr el adecuado funcionamiento de estas células pasa por el estudio de los nucleótidos (la unidad de los ácidos nucleicos). Aunque todavía no se han realizado experimentos con animales, existen resultados muy prometedores en los experimentos in vitro.

Uno de los compuestos ensayados, conocido como Ap4A, es capaz de conseguir alargar la vida de un condrocito acondroplásico y, por lo tanto, hacer que se parezca más a uno sano. Otro abordaje ha sido el empleo de moléculas con la estructura de la vitamina B, el piridoxal fosfato. Dos moléculas, denominadas PPADS y PPNDS, evitan que el receptor FGFR3 se una al el FGF (factor de crecimiento de los fibroblastos) y si no hay unión en las células enfermas, no hay efecto negativo sobre el crecimiento.

También se investiga en la SNAIL, una proteína que aparece por un mal funcionamiento del FGFR3. Toda terapia basada en la disminución controlada de esta proteína puede facilitar que el hueso crezca con normalidad.

Por último, otros estudios tienen como referente a los péptidos (un tipo de moléculas similares a las proteínas, pero más pequeñas) y sus efectos sobre el restablecimiento de las funciones normales en el crecimiento de los huesos. En concreto, uno, el PTHrP, que actúa en el desarrollo del cartílago, ha resultado eficaz para retrasar la formación del hueso y, por lo tanto, dar más tiempo a los condrocitos para su normal funcionamiento.

El camino del desarrollo de estos compuestos, en el mejor de los casos, se podría realizar en voluntarios humanos en poco más de tres años. Hasta entonces, habrá que seguir defendiendo aquello de que “small is beautiful” (lo pequeño es bello) para defenderse de la discriminación que sufren aquellos que son vistos solo a través de su físico.

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Moléculas que dan la talla (1)

Resulta sorprendente que a estas alturas, con los avances científicos, técnicos y médicos que existen, se tenga que acudir a operaciones de elongación (alargamiento) de miembros como la gran solución para hacer crecer a las personas de talla baja, con enanismo.

Esta patología requiere conocer en profundidad los mecanismos que gobiernan el crecimiento de los huesos. El ser humano nace con un esqueleto completo que se va desarrollando hasta alcanzar su madurez física en la adolescencia. Del tamaño conjunto que alcancen los huesos que forman la osamenta dependerá la estatura.

El crecimiento se produce por los extremos. Los huesos crecen principalmente por ellos y lo hacen de acuerdo a un proceso genéticamente determinado por unas células llamadas condrocitos.

Estas células, que se alojan en el cartílago de la comúnmente llamada cabeza de los huesos, se multiplican, se organizan en columnas, se hipertrofian y mueren, dejando el espacio para que el hueso se consolide y tenga la apariencia que todos conocemos. El ciclo se acompasa con el correcto desarrollo de los músculos y los tendones.

La correcta maduración de los condrocitos depende de unas moléculas que actúan como semáforos y que controlan que el camino que han de recorrer estas células —y, por tanto, que alcance el tamaño adecuado— sea el correcto y no se pase de un estado a otro (multiplicación, organización en columnas, hipertrofia y formación del hueso) antes de tiempo.

La molécula PTHrP evita la hipertrofia y permite que sigan multiplicándose; la Ihh es la encargada de permitir que la PTHrP se siga produciendo y, además, estimula su multiplicación. Por último, el correcto desarrollo del hueso depende de que el FGF (factor de crecimiento de fibroblastos), algo así como el director de toda esta orquesta, se una de manera precisa a un receptor de la membrana denominado FGFR3.

Cualquier alteración de este proceso, es decir, una mutación de este gen FGFR3 —por ejemplo, si las células se hipertrofian antes de tiempo, las columnas no llegan a su tamaño adecuado y la resultante es un hueso más corto de lo normal— dará lugar a malformaciones, básicamente cuatro: acondroplasia (ACH), los tipos de displasia tanatofórica I y II (TDI y TDII), y hipocondroplasia (HCH).

De todas ellas, la más prevalente (la forma de enanismo más común) es la acondroplasia. Si el desarrollo de la medicina pudiera actuar sobre las mutaciones del FGFR3, básicamente sobre la sobreactivación del mismo, se podrían curar cualquiera de estas cuatro enfermedades del crecimiento.

Pero apenas unos pocos grupos en el mundo se dedican a investigar en este campo, y ello porque estamos ante un tipo de enfermedad que afecta a pocos individuos. Es decir, que forma parte del grupo de las enfermedades poco rentables para las farmacéuticas y, por qué no, también para los investigadores (encontrar un remedio contra el cáncer, por ejemplo, es más llamativo).

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