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Archivo de abril 7th, 2019

La topología del ADN

En una entrada previa en Matemáticas y sus fronteras, La vida anudada, comentamos el papel de la Teoría de Nudos en la biología, y muy concretamente, en el estudio del ADN (Ácido Desoxirribonucleico) y las proteínas. Profundizamos ahora en este tema.

Molécula de ADN

Como sabemos ahora, el ADN tiene una forma de doble hélice, como una escalera de caracol donde los lados son cadenas de azúcares (desoxirribosa) y fosfatos conectadas por puentes o escalones, formados por bases nitrogenadas. Esta estructura confiere una gran estabilidad a la molécula (esencial porque en el ADN se guarda la información genética del individuo), y fue descubierta en 1953 por James Watson y Francis Crick, lo que les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1962 (premio que no contó con la química Rosalind Franklin, cuyas contribuciones al desciframiento de la doble hélice fueron muy importantes). Con cada azúcar se encuentran una de estas cuatro bases: adenina, citosina, guanina y timina, denotadas con la sletras A, C, G y T, respectivamente, de manera que se enlazan por pares: A con T, C con G. Estas bases son las que codifican de una manera que podríamos decir algebraica las instrucciones que permitirán la formación de proteínas y ARN, el llamado ADN mensajero. Una estructura maravillosamente simple pero que a la vez permite una enorme complejidad.

Este enrollamiento impide el acceso a la información a menos que se actúe sobre la doble hélice para separar las hélices. Si las dos hebras del ADN no estuvieran entrelazadas, sería fácil separarlas simplemente empujando cada una en una dirección diferente.  Pero no es así, y lo que ocurre en las bacterias y las células eucariotas es que una de las hebras se enrolla sobre la otra, de manera que forman un círculo. El número de enlace se obtiene sumando las intersecciones de una de las hebras con la superficie virtual que genera la otra. Vemos inmediatamente que este número no varía aunque se deforme la molécula, y que la única forma de cambiarlo es rompiendo enlaces, bien en una u otra hebra o las dos a la vez.

En este video se describen con claridad todos estos conceptos

Imagen de previsualización de YouTube

Digamos también que debido a la longitud de la molécula (casi 1 metro en el genoma humano), y hay que empaquetarlo dentro del núcleo de una célula, un espacio muy reducido, el grado de enrollamiento es muy alto, lo que en inglés se denomina supercoiling. Para hacerse una idea, podemos pensar en el cable del teléfono, que es una estructura uniforme en un principio pero que si lo usamos mucho, puede enrollarse de una manera muy compleja (veáse la imagen).

Y eso es lo que logran estas enzimas, las topoisomerasas, que pueden cortar y pegar en las dos hélices, con lo que la molécula se desenrolla y permite el acceso a la información determinada por las bases (pensemos que estas son los escalones interiores). Cuando se termina el proceso, las enzimas lo dejan todo como estaba, la molécula tiene la misma composición química que al principio, pero lo que ha cambiado es la topología.

Podemos introducir dos parámetros en el ADN con información topológica: el enroscamiento (twist) y el retorcimiento (writhe). El enroscamiento nos da el número de giros de la hélice, mientras que el retorcimiento mide cuantas veces la doble hélice se cruza sobre si misma; esa última puede ser positiva o negativa. Por supuesto, la suma de ambos números nos da el número de enlace. Aunque estamos simplificando notablemente este cálculo, las matemáticas detrás de ello son algo más complejas.

 

James C. Wang

Las topisomerasas modifican pues el número de enlace, lo pueden aumentar o disminuir. Estas enzimas fueron descubiertas por James C. Wang, un bioquímico de origen chino, profesor de la Universidad de Harvard, en la década de 1970. Hay dos tipos de topoisomerasas; las de tipo I rompen una hebra y hace pasar la otra por el hueco, incrementando el número de enlace o disminuyéndolo una unidad (en esencia, convierten los twists en writhes) . Las de tipo II, rompen las dos hebras y conecta cada una con la suya, incrementando así el número de enlace en dos unidades. En este video se puede ver lo que hacen una y otra

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La actividad de las toposiomerasas es fundamental en temas como la replicación, que sería imposible sin ellas. Por ejemplo, sin la acción de las topoisomerasas de tipo I, la molécula de ADN podría incrementar su enrollamiento y romperse, lo que sería fatal para la célula. Por su parte las de tipo II tienen como principal misión simplificar la topología.

Estructura tridimensional de la proteína TOP2A

Hay más tipos de topoisomerasas relacionadas con moléculas de ADN que no tienen esa forma circular, pero que están “atadas” por ejemplo a la pared celular

Otro tema en el que se toca otra área de las matemáticas tienen que ver con la energía. El eje de la doble hélice está usualmente curvado, no forma una línea recta. Esto produce un almacenamiento de energía que puede ser utilizada en las operaciones que se producen en la célula. Este es un tema que se trata en la Teoría de Elasticidad de los medios continuos.

La conclusión es que la Teoría de Nudos, rama de la Topología, es crucial para el estudio de la biología de la célula. De hecho, ya se utiliza el conocimiento de la labor de las topoisomerasas para diseñar medicamentos y antibióticos. Y no es la única rama de las matemáticas que interviene en la comprensión de los fenómenos biológicos, y el uso de este conocimiento para mejorar nuestra vida.

Dorothy Buck

Un ejemplo lo podemos encontrar en la matemática Dorothy Buck, profesora en la Universidad de Bath y co-directora de su Centro de Biología Matemática, que realizó sus tesis doctoral con la supervisión de un matemático y un microbiólogo. Buck se dedica precisamente a estudiar como el conocimiento matemático de la estructura topológica del ADN y la acción de las topoisomerasas ayuda a fabricar esos medicamentos.

¡Ojalá que cada vez haya más matemáticos como Dorothy interesados en aplicar sus conocimientos a la biología en compañía de los biólogos!

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Manuel de León (CSIC, Fundador del ICMAT, Real Academia de Ciencias, Real Academia Canaria de Ciencias).

 

 

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