web analytics

Posts etiquetados con ‘Coronavirus’

Sopa de letras: Más allá del modelo SIR

En entradas anteriores hemos hablado del modelo SIR y de su exitosa trayectoria desde sus orígenes. Por eso, no es de extrañar que un siglo después siga siendo el modelo de referencia en Epidemiología Matemática. No obstante, siguiendo la máxima pragmática, un modelo es tan bueno como su capacidad para ser útil. En este sentido, algunas objeciones al modelo SIR han impulsado el desarrollo de variantes que describiremos en este artículo y aproximaciones alternativas, como las variantes estocásticas o los modelos en “red” (epidemic networks) que reservamos para futuras entradas en este blog.

 


Imagen por microscopio electrónico del SARS-CoV-2 (en naranja). Fuente: National Institute of Allergy and Infectious Diseases

La Biología no actúa de manera instantánea: el modelo SEIR

La primera objeción más frecuente es que el término de la derecha de la ecuación para la evolución de los susceptibles

implica indirectamente que un infectado se vuelve infeccioso instantáneamente. Evidentemente, el virus infecta progresivamente al sujeto, aunque los síntomas sólo se aprecian unos días después de la infección. Como discutimos en El aspecto del enemigo, uno de los desafíos del SARS-CoV-2 es el tiempo en el que un infectado es asintomático, pero puede infectar a otros susceptibles. El modelo SEIR incluye un estado intermedio, E (abreviatura de “Expuestos”), que trata de simular ese periodo de latencia. No siempre los individuos etiquetados en el estado E transmiten la enfermedad; por ejemplo, en el caso de la tuberculosis, se refiere a un estado anterior a la infección activa y durante el cual los bacilos – de la especie Mycobacterium tuberculosis – están en fase latente, de manera que el individuo está infectado pero no puede transmitir la tuberculosis a otros, pero porta bacilos latentes en su organismo que, tarde o temprano, progresarán hacia una infección activa.

Figura 1: Esquema del modelo SEIR. El estado E representa a los sujetos “expuestos” a la infección pero que aún no presentan síntomas.

 

Este modelo introduce mucha flexibilidad al incorporar dos nuevos parámetros, el tiempo de latencia, tL, y la probabilidad de que un sujeto asintomático sea infeccioso, e. Es el más utilizado estos días para hacer predicciones cuantitativas de la epidemia de coronavirus, algunas destacadas en prensa, como aquellas de los grupos de Imperial College, Oxford, o las iniciativas colectivas CEMAT o Healthdata.

Si recuerdan de nuestras entradas anteriores, definimos el ritmo (o factor) reproductivo básico, R0, como el número medio de contagios propagados por cada persona contagiada. Para el modelo SIR este parámetro tomaba el valor

 

Bajo la luz del modelo SEIR, este parámetro toma la forma

Es decir, el modelo SIR subestima R0. Eso son malas noticias, aunque tiene bastante sentido: los sujetos asintomáticos siguen propagando la infección, aunque no sean conscientes de ello, con probabilidad e, y su impacto aumenta con el tiempo medio de latencia, tL.

¿Es el confinamiento o la vacunación la solución a nuestros problemas?

La siguiente pregunta que podemos hacernos concierne la eficacia (a nivel epidemiológico, no a nivel biológico) de vacunar a la población. Esto se puede hacer antes del brote de la epidemia, en cuyo caso, nuestro modelo sería idéntico a un modelo SIR o SEIR, salvo por el hecho de que la población susceptible sería sólo una fracción de la población total; es decir, es necesario incorporar un nuevo estado V para aquellos individuos sobre los que la vacuna induce algún grado de protección. Otra interpretación de este tipo de intervención es el confinamiento que estamos sufriendo estos días. En este escenario, los pacientes diagnosticados son hospitalizados y aislados para evitar que contagien a otros susceptibles. En tal caso, el modelo suele denominarse SITR (Figura 2).

Figura 2: Esquema del modelo SITR. Una fracción de los pacientes infectados es “tratada” (es decir, tratados clínicamente, aislados, vacunados) o confinada de tal manera que se evita que una proporción de infectados infecte a otros pacientes.

El estado T también puede entenderse como un modelo con cuarentena (Q, del inglés quarantine) en el que los pacientes infectados diagnosticados son aislados. Este modelo también es muy versátil porque se pueden contemplar situaciones en las que después del aislamiento y durante un tiempo tA,  una fracción δ sigue siendo infecciosa. En este caso, R0 tomaría el valor

donde γ es inversamente proporcional al tiempo medio que se tarda en detectar a un nuevo infectado y ponerle en aislamiento. De nuevo, el modelo arroja mucha información sobre la importancia de realizar tests a la población (a través del parámetro γ) y de ser cautelosos con las altas hospitalarias hasta garantizar que los pacientes no son infecciosos (a través de tA).

Durante la epidemia del SARS-CoV-1 (el predecesor del Covid-19), algunos grupos utilizaron un modelo generalizado de éste (¡que casi contiene todas las letras del alfabeto!) llamado SEQIJR (Figura 3), que permite distinguir entre estar en cuarentena (Q) y estar aislado (J).

Figura 3: El modelo SEQIJR, un modelo con expuestos (E), pacientes en cuarentena (Q) y aislados (J).

No obstante, como dice el saber popular, a veces menos es más y los modelos complejos (con muchas letras en su nombre) traen consigo una significativa incertidumbre en sus parámetros que puede limitar su utilidad predictiva, por lo que no siempre son “mejores” desde un punto de vista práctico.

¿Qué pasa si no se desarrolla inmunidad perfecta?

Nuestra última sopa de letras trata de responder a una pregunta que está en el aire estos días: ¿qué pasará si después de haber estado infectado, se puede recaer de nuevo?

Para responder a esta pregunta, se ha estudiado una familia de modelos conocidos genéricamente como modelos “endémicos”, todos ellos variantes del modelo SIRS.

Figura 4: Modelo SIRS. Los recuperados pueden perder la inmunidad y volver a ser susceptible perpetuando los ciclos de epidemia/control. La gripe estacional es un ejemplo de infección “endémica”.

 

En este caso, existe un equilibrio “endémico” en el que siempre habrá una fracción de la población infectada que puede dar lugar a ciclos de epidemia que se perpetúan periódicamente. La gripe estacional es un ejemplo de enfermedad endémica que, gracias a la vacunación masiva de sujetos susceptibles de alto riesgo, se mantiene bajo cierto control. Desgraciadamente, la gripe se cobra una factura de miles de fallecidos en España todos los años – y cerca del medio millón en todo el mundo –, por lo que no debemos minimizar el impacto de esta enfermedad tan común y generalizada.

Todos estos modelos comparten un aspecto común: todos predicen un crecimiento exponencial y un aplanamiento de la curva. No obstante, no dejan de ser modelos simplificados y pequeños cambios en la estimación de los parámetros, o una mala calidad de los datos hace muy complicado predecir el resultado final de la epidemia. No obstante, esperamos haber convencido al lector de la utilidad y versatilidad de las matemáticas para entender las epidemias y los mecanismos de intervención más eficaces.  También confiamos en que, cuando las circunstancias lo permitan, el lector pueda impresionar a amigos y parientes con esta fascinante sopa de letras que les hemos traído hoy.

Mario Castro Ponce (Universidad Pontificia Comillas), Manuel de León (Instituto de Ciencias Matemáticas CSIC, Real Academia de Ciencias) y Antonio Gómez Corral (Universidad Complutense de Madrid)

Etiquetas: , , ,
Categorias: Covid-19

El aspecto del enemigo: el Covid-19

“Un virus es simplemente una mala noticia envuelta en proteínas.”

Jean y Peter Medawar, biólogos, 1977

 

Con el Covid-19 nos encontramos ante una amenaza no tan desconocida, que ya nos ha tocado combatir y que no será la última en poner en peligro nuestra forma actual de vida. A pesar de la incertidumbre ante Covid-19, conocemos al enemigo bastante más que los atenienses o los europeos de la Edad Media.

El aspecto de SARS-CoV-2
(imagen creada en Centers for Disease Control and Prevention)

Aunque las enfermedades causadas por virus han azotado la humanidad, la verdad es que los virus no son conocidos como entidades biológicas hasta finales del siglo XIX. La palabra virus se refería más bien a veneno o sustancia nociva. En 1884, el microbiólogo francés Charles Chamberland inventó un filtro con poros de diámetro inferior al de las bacterias, de manera que este filtro dejaba pasar a los virus. Este filtro, conocido hoy como filtro de Chamberland-Pasteur, permitió al biólogo ruso Dimitri Ivanovski en 1892 demostrar que los extractos de hojas molidas de plantas infectadas – con lo que hoy llamamos virus causante del mosaico del tabaco – seguían siendo infecciosos después de ser filtrados. Pero hubo que esperar a 1899, cuando el microbiólogo neerlandés Martinus Beijerinck, repitiendo el trabajo de Dimitri Ivanovski, propuso que existían entes, que llamó virus, más pequeños que las bacterias.

Martinus Willem Beijerinck

No obstante, hasta la invención del microscopio electrónico en 1931, por los ingenieros alemanes Ernst Ruska y Max Knoll, no se pudieron obtener las primeras imágenes de los virus. A partir de ese momento, se ha podido fotografiar en detalle a los virus y descubrir así qué aspecto tiene “el enemigo”. Hoy en día se han descubierto algunos virus que se pueden ver incluso con el microscopio óptico, llamados genéricamente megavirus, y que pueden llegar a tener un gran tamaño, ¡0,8 micras de diámetro! No sabemos cómo habría discurrido la historia de la Medicina si se hubiese visto este tipo de virus en el siglo XIX.

 

El aspecto del enemigo

Una de las primeras nociones sobre los virus es que no pueden ser considerados organismos vivos, carecen de orgánulos celulares y necesitan de las células para reproducirse. Su estructura es material genético (ARN) encerrado en una envoltura (cápside) que a veces, como ocurre con los coronavirus, lleva otra envoltura externa constituida por lípidos (membrana lipídica), de ahí la recomendación del uso de agua y jabón que arrastra esa última envoltura. Su tamaño oscila entre 10 y 100 nanómetros, por eso sólo son visibles con el microscopio electrónico.

Los virus suelen presentar simetrías:

Simetría icosaédrica: la cápside presenta la forma de un poliedro regular, un icosaedro, cuyas caras son triángulos equiláteros. Este es el caso del virus de la rubeola o el de la hepatitis.

Ejemplo de simetría icosaédrica
(disponible bajo licencia Creative Commons Reconocimiento 2.5 Genérica)

Simetría helicoidal o cilíndrica: los capsómeros están dispuestos verticalmente en torno a un eje y pueden presentar o no envoltura, como el virus de la gripe o el del mosaico del tabaco.

Ejemplo de simetría helicoidal
(disponible bajo licencia Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported)

 

Simetría compleja: los capsómeros presentan una cabeza en forma de prisma hexagonal, unida a una cola en forma de hélice o muelle y finalizan en una capa de anclaje con varillas rígidas. Es decir, en ella se combinan elementos con simetría icosaédrica con otros con simetría helicoidal.

La estructura simétrica de los virus permite su coagulación, como si se tratara de materia no viva, y además permite su acoplamiento a una célula desde cualquier ángulo. Esta estructura ya fue debatida por F.H.C. Crick y J.D. Watson en 1956, quienes postularon que las envolturas de los virus se construían empaquetando bloques idénticos, conduciendo a solo algunas posibilidades geométricas, de ahí las simetrías observadas, como después probaron Donald Caspar y Aaron Klug en 1962.

Donald Caspar

 

Fijémonos en los coronavirus. Son una amplia familia de virus, que incluye a algunas variedades del catarro común, y otras más letales como el SARS-CoV y el MERS-CoV surgidos en 2003 y 2012, respectivamente. La terminología SARS proviene de Severe Acute Respiratory Syndrome y MERS de Middle East Respiratory Syndrome. En efecto, provocan afecciones respiratorias que en algún caso pueden ser mortales.

Y ahora tenemos al nombrado SARS-CoV-2 y la enfermedad asociada a él, COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Esta distinción es similar a la que existe entre VIH (el virus) y SIDA (la enfermedad). Los coronavirus están hechos de ARN, poseen una envoltura esférica que incluye unas espículas como una corona, de ahí el nombre de estos tipos de virus. Las espículas están distribuidas simétricamente y son las que permiten al virus abrirse camino por las membranas de las células y atacar a éstas desde cualquier ángulo.

Los virus suelen entrar en las células en el interior de pequeñas cápsulas (fagosomas o endosomas) que los atrapan. Los virus aprovechan la bajada sistemática del pH en el interior de estas cápsulas para cambiar su estructura espacial e inyectar su material genético en la célula. Cuando eso ocurre, ya es cuestión de tiempo que secuestren la maquinaria celular para ponerla a su servicio y autoreplicarse.

A la espera de una vacuna, los tratamientos antivirales persiguen atacar uno o varios frentes: evitar la entrada; evitar que escapen de los endosomas; o inhibir la replicación. Esa triple vía de ataque ha sido muy exitosa contra el SIDA y representa una de las esperanzas, a corto plazo, para paliar el tremendo impacto de COVID-19.

Cada día conocemos más al enemigo, para lo que usamos la ciencia. No olvidemos nunca este binomio inseparable: ciencia y conocimiento.

Mario Castro Ponce (Universidad Pontificia Comillas), Manuel de León (Instituto de Ciencias Matemáticas CSIC, Real Academia de Ciencias) y Antonio Gómez Corral (Universidad Complutense de Madrid)

Etiquetas: , ,
Categorias: Covid-19

Vacunas y matemáticas: lecciones de la viruela

“Deseo simplemente que, en un tema que concierne tan directamente al bienestar de la raza humana, no se tome ninguna decisión sin el conocimiento que puede proporcionar un breve análisis y cálculo.”

Daniel Bernoulli, 1760

 

La viruela fue uno de los azotes de la humanidad, llegando a convertirse en una de las principales causas de mortandad en muchos países. La viruela está causada por un virus de ADN, llamado Variola Major. Se tiene conocimiento de que la viruela estaba ya presente en Europa durante la Edad Media, pero fue en el siglo XVII cuando comenzó a causar graves problemas y en el siglo XVIII resultara una enfermedad endémica. Durante el periodo comprendido entre 1761 y 1796, se atribuyen a la viruela, solo en Londres, de 3000 a 15000 muertes anuales, convirtiéndose en un azote para los niños con una tasa de mortalidad entre el 20 y el 30%.

 

Virus de la viruela

Una manera de combatir la viruela ya había sido desarrollada en China e India, y consistía en implantar parte de una pústula de un infectado a un individuo sano mediante una incisión; esa incisión se cerraba y se dejaba al individuo que desarrollara de una manera más leve la enfermedad. Esto se llamaba variolización o variolación, y era una especie de protovacuna. Esta técnica llegó a Inglaterra desde Turquía, gracias a la esposa de su embajador en ese país, Lady Montague. Debido a varios éxitos con gente de la nobleza, el método se hizo bastante popular.

 

Lady Mary Wortley Montagu

Aquí es donde intervino Daniel Bernouilli. Este científico es uno más de la increíble familia matemática de los Bernouilli. Daniel nació en Groninga, Países Bajos, donde su padre, Johann Bernoulli era entonces profesor de Matemáticas. En 1705, su padre consigue una plaza en la Universidad de Basilea, su ciudad natal, y allí se trasladó con su familia.

Daniel Bernouilli estudió Medicina en Basilea, pero a la vez aprendió en casa Matemáticas. Terminó sus estudios de Medicina en 1721, y en 1726 aceptó la oferta de Catalina I de Rusia para ocupar una plaza de profesor en la recién fundada Academia de Ciencias de San Petersburgo, donde permaneció ocho años y coincidió con Leonhard Euler. Después, volvió como profesor a Basilea y, finalmente, ocupó la cátedra de su padre. Digamos, aunque esta es otra historia, que mantuvo un duro enfrentamiento con él mismo; los Bernouilli eran grandes científicos, pero amantes también de la fama que no gustaban compartir ni con sus hijos.

Daniel Bernouilli

Daniel Bernoulli se interesó por la viruela y publicó en 1760 un artículo en Mércure de France defendiendo el método de variolización. Para ello usó el cálculo de probabilidades, resultados que presentó a la Academia de Ciencias de París con la memoria “Essai d’une nouvelle analyse de la mortalité causée par la petite vérole et des avantages de l’inoculation pour la prévenir”. El trabajo de Bernouilli es pionero en la formulación de un modelo matemático, la utilización de los datos disponibles hasta la época e incluso la estimación de los parámetros del modelo a partir de los datos. ¡No está mal para 1760!

La respuesta la obtuvo de Jean le Rond D’Alembert y fue publicada en 1761, mientras que la memoria de Daniel Bernouilli no lo fue hasta 1766. Debemos decir en honor a la verdad que la polémica suscitada entre ellos ayudó a enfocar el problema matemático de una manera sustancial. El modelo de Daniel Bernouilli era bastante sencillo y estaba basado en la probabilidad de contraer la viruela y en la de supervivencia del individuo una vez infectado, bajo la hipótesis de que un individuo solo se infectaría una vez al quedar inmunizado en uno u otro caso. Hay que tener en cuenta también la probabilidad de muerte por otras causas. Con unos cálculos no muy complicados, Daniel Bernouilli fue capaz de calcular el porcentaje de individuos en riesgo a una cierta edad x. Esto le permitió comparar las esperanzas de vida con y sin vacuna (matemáticamente debía comparar dos integrales), con 3 años más en el primer caso (de 24 a 27 años). Cuando consideraba que al vacunar hay también muertes, obtenía un resultado también favorable.

Sin embargo, su propuesta de implantar la vacunación general en Francia a los niños no tuvo éxito, y no necesariamente porque alargar la vida 3 años no fuese un aliciente. Se debe a otro gran matemático, el francés Jean le Rond d´Alembert, que se opuso a la propuesta de Daniel Bernouilli. Jean le Rond D’ Alembert no rebatió los argumentos matemáticos de Daniel Bernoulli, simplemente señaló que la teoría de probabilidades no se podía aplicar a temas como éste, es decir, antepuso los derechos individuales frente a los del Estado, ya que cada persona debería poder decidir una u otra cosa porque las circunstancias individuales eran muy diferentes a diferentes edades: maximizar la esperanza de vida puede no ser un criterio racional para un individuo. Como decía Jean le Rond d´Alembert, “no debemos sacrificar un bien presente por la esperanza de uno mayor en el futuro pero incierto”. Parafreaseando a Einstein, d’Alembert: no quería dejar la vida de los franceses en manos de los dados.

Esto a pesar del apoyo público de personajes como Voltaire, que sufrió la viruela, y que escribió a favor de Daniel Bernouilli en sus Cartas Filosóficas:

Se afirma inadvertidamente en los países cristianos de Europa que los ingleses son tontos y locos. Tontos, porque dan a sus hijos la viruela para evitar que la cojan; y locos, porque sin querer comunican un cierto y terrible moquillo a sus hijos, simplemente para prevenir un mal incierto.

Paradójicamente, en estas semanas de vorágine informativa y científica, los dos trabajos más influyentes en la opinión pública (el estudio de Imperial College que convenció a Boris Johnson de adoptar medidas de confinamiento, y el reciente de Oxford que sitúa la cifra de infectados en España en 7 millones) son modelos probabilísticos inspirados por el modelo SIR que describimos en Las Matemáticas del Coronavirus Covid-19. Así, la intuición de Daniel Bernouilli acerca del valor de la teoría de probabilidades para entender la epidemia es hoy más vigente que nunca.

En la actualidad, la inmensa mayoría de la población es consciente de la eficacia de una buena campaña de vacunación y la viruela, por ejemplo, ha sido declarada la primera enfermedad erradicada de la historia (y de cuya erradicación se cumplen 40 años). Estos días se acumulan muchos esfuerzos para combatir el coronavirus incluso desde las matemáticas. No obstante, para conseguir una vacuna contra Covid-19 tendremos que esperar algo más de un año hasta que esté lista. Esta pandemia debería hacer reflexionar a esa minoría de antivacunas por cuya causa enfermedades prácticamente erradicadas están volviendo a resurgir. Ahora tenemos un virus nuevo, contra el que nuestros sistemas inmunológicos están fabricando anticuerpos, pero frente al cual probablemente solo ganaremos, a largo plazo, la batalla definitiva con una vacuna adecuada.

 —

Mario Castro Ponce (Universidad Pontificia Comillas), Manuel de León (Instituto de Ciencias Matemáticas CSIC, Real Academia de Ciencias) y Antonio Gómez Corral (Universidad Complutense de Madrid)


Etiquetas: , , ,
Categorias: Covid-19

Las matemáticas del coronavirus Covid-19

La historia se repite

A lo largo de la historia, la humanidad ha afrontado epidemias de diversas magnitudes, algunas devastadoras, como la llamada plaga de Atenas, en el año 430 a.C., en plena Segunda Guerra del Peloponeso. No se conoce la naturaleza de la plaga, pero según el historiador Tucídides, que la contrajo y sobrevivió, la ciudad de Pericles tardó 50 años en recuperarse y, durante esa época, la desesperanza fue tal que sus habitantes perdieron la fe en los dioses y en las leyes ante una inminente muerte. Según Tucídides, la plaga vino de Etiopía y pasó luego a Egipto, Libia y Grecia. Incluso los espartanos que asediaban Atenas se retiraron por el temor a la epidemia.

La peste negra asoló Europa y Asia en el siglo XIV, siendo probablemente la pandemia más terrible que ha sufrido la humanidad; su pico se produjo entre los años 1347 y 1353, y sólo en Europa se registraron 25 millones de víctimas, ¡la tercera parte de su población!, y entre 40 y 60 millones en África y Asia. Se cree que su origen fue de nuevo África y los cálculos indican que se extendió ferozmente por Asia y Europa. Las consecuencias sociales fueron enormes y, posiblemente, fue una de las principales causas del fin de la Edad Media.

Otro episodio terrible está asociado a la mal llamada gripe española de 1918, que acabó con 25 millones de vidas en todo el mundo en sus primeros seis meses (aunque algunas fuentes llegan hasta los 100 millones en total). Comenzó en Estados Unidos, en los campamentos militares donde los soldados eran preparados antes de ser enviados a Europa durante la Primera Guerra Mundial. La gripe se extendió pronto a Francia, Italia y Alemania, y después a España, país neutral que informó a través de sus periódicos del tema sin censuras, al contrario de los países en guerra. Estudios recientes han identificado el virus causante como un virus aviar.

En tiempos recientes hemos asistido a la emergencia del sida, de la gripe aviar de 2009 o del ébola, mientras que regiones enteras del planeta sufren de manera habitual desde hace décadas, incluso siglos, enfermedades como la malaria, el dengue o, más recientemente, el zika. Hemos temblado con las noticias de pandemias causadas por virus de animales, como el SARS (murciélagos en China) y el MERS (murciélagos en Arabia Saudí). Estos dos últimos casos son producidos por coronavirus; es decir, virus que padecen algunos animales y que, en algún momento, sufren una mutación que les permite atacar también a los humanos (a veces por una especie intermedia).

En nuestros días, conocemos al enemigo bastante mejor que los atenienses o los europeos de la Edad Media gracias, en particular, a tres grandes contribuciones de la segunda mitad del siglo XIX y principios del XX: la teoría germinal de las enfermedades del francés Louis Pasteur; la identificación del virus del tabaco del ruso Dimitry Ivanovski, usando el filtro Chamberland-Pasteur; y la invención del microscopio electrónico, que desde 1931 permite fotografiar al enemigo.

Aunque el SARS-nCoV-2 (inicial y comúnmente conocido como Covid-19) es un nuevo virus y nos pone ante un nuevo desafío, no resulta totalmente desconocido por pertenecer a la familia de los coronavirus (Figura 1). No obstante, la pandemia que ha generado no sólo tiene que ver con los aspectos biológicos del virus sino, quizá con mayor importancia, con aspectos sociales y demográficos.

 

Figura 1: Coronavirus y sus características espínulas en forma de corona.

 

Es verdad que las matemáticas no curan enfermedades directamente, pero sí ayudan a explicar cómo se extiende un cáncer o propaga una epidemia, o a medir la efectividad de una vacuna o testar la de un medicamento. En ocasiones, las matemáticas ayudan modestamente a comunicar mejor o incluso a simular escenarios que ayuden a la toma de decisiones. Las herramientas que están más cercanas a estos problemas son las ecuaciones diferenciales y los modelos estocásticos, pero también la teoría de juegos, big data, machine learning y, en general, el análisis de datos juegan ya un papel relevante, especialmente cuando queremos incluir los aspectos de las conductas sociales.

 

SARS-CoV-2 y las matemáticas

En estos momentos de angustia en torno al infame coronavirus, llegan voces desde distintos campos de la ciencia tratando de echar una mano para entender o mitigar la pandemia. En un mundo de biotecnología parece extraño acudir a las matemáticas para resolver los enigmas que el SARS-CoV-2 nos plantea. Esto se debe a que, normalmente, no se concibe la conexión entre las matemáticas y la realidad más allá de “contar con los dedos” como aprendimos a hacer de niños.

Para probar al lector que esto no es así, seamos osados y ¡contemos con los dedos! Imaginemos que cuando acabe todo fuésemos capaces de determinar quién contagió a quién. El lector podría ser el primer portador del virus y haber estrechado la mano o tosido delante de otras 3 personas que se contagiaron a su vez. Luego, cada una de estas tres personas habrían contagiado a otras 3 (y ya van 1+3+9) que, por avatares de la vida, habrían propagado la infección a otras 3 (es fácil contar: 1+3+9+27). Matemáticamente, esto se conoce como progresión geométrica o, como se repite en los medios estos días, crecimiento exponencial. En epidemiología, ese número 3 se conoce como ritmo (o factor) reproductivo básico, R0, y representa el número medio de contagios propagados por cada persona contagiada. Este número tiene que ser mayor que 1 para que haya epidemia y, como parece natural, cuanto mayor es, más explosiva será la epidemia. Por poner unos ejemplos, el sarampión tiene un valor R0 entre 12 y 18, y el ébola y la gripe común entre 2 y 3. Con R0 no somos capaces de medir cómo de letal es un virus, sólo cómo de infeccioso ha sido en una cierta población. A partir de los datos de China, se observa que SARS-CoV-2 tiene un factor R0 estimado en 2,68 (aunque sospechamos que, en el caso de Italia o España, R0 podría ser mayor).

Las medidas de higiene y distanciamiento social que sufrimos en estos días permiten hacer decrecer R0 y, por tanto, mitigan el impacto de la propagación de SARS-CoV-2. Para cuantificar este impacto, proponemos utilizar un modelo matemático (y sus variantes) ya existente propuesto por el escocés Anderson Gray McKendrick en el año 1926, conocido como modelo SIR de epidemias. Con los términos SIR se hace énfasis sobre los tres estados de un individuo ante la enfermedad – susceptible (sano), infectado (infeccioso con capacidad para contagiar a otros) y removido (recuperado e inmune a nuevas infecciones, o fallecido) –, así como su evolución  S -> I -> R en el tiempo. Los estados dan lugar a tres compartimentos – o subpoblaciones de individuos susceptibles, infectados y removidos – que permiten clasificar a los individuos de la población en cada instante de tiempo.

En términos del modelo SIR, la propagación de SARS-CoV-2 está vinculada al sistema de ecuaciones diferenciales para las proporciones s(t) de susceptibles, i(t)  de infectados y r(t) de removidos respecto al tamaño N de la población (que se asume constante) dado por

 

 

donde β es la tasa de infección y α es la tasa de recuperación, en el supuesto de las proporciones iniciales s(0)= s0 >0, i(0)=1- s0 >0r(0)=0. En lenguaje cotidiano, la primera ecuación nos dice que la velocidad con la que decrece el número de susceptibles es proporcional al producto s(t) i(t), donde este producto se puede interpretar como la probabilidad de que una persona susceptible se encuentre con una infectada y el parámetro β mide la probabilidad de que el contagio sea exitoso. Es interesante entender que β tiene tanto que ver con el número promedio de “encuentros” entre personas susceptibles e infectadas, como con el resultado de esa infección. Como discutiremos más adelante, esto tiene implicaciones en las políticas de aislamiento y de higiene.

Una sencilla interpretación de los signos de las derivadas de  s(t), i(t) y r(t), garantiza que la proporción de individuos susceptibles disminuirá (s(t)≤ s0)  hacia su valor final s=   lim t→∞ s(t)  y la proporción de removidos se incrementará hacia un valor final r=   lim t→∞ r(t) mientras que, en ambos casos, existan individuos infectados. Por el contrario, la proporción de infectados aumentará si βs(t)>α  y disminuirá si βs(t)<α.

La principal propiedad del modelo SIR, aplicado a SARS-CoV-2 o a cualquier otro patógeno, es que la propagación de la enfermedad termina con el paso del tiempo (es decir, la enfermedad es no endémica) ya que

Sin embargo, hay que distinguir dos posibles comportamientos hasta que se produzca la extinción de la enfermedad dependiendo del factor reproductivo básico, que en el modelo SIR se expresa como R0=βα:

-       Cuando R0 < 1 (en promedio, un individuo infectado se recupera antes de transmitir la enfermedad), la relación s(t)≤1<1⁄R0 garantiza que la proporción de infectados disminuye desde el primer momento (i(t)≤1-s0) y la enfermedad desaparece con rapidez. En tal caso, la máxima proporción de infectados durante un episodio de la enfermedad se observa en el instante inicial, imax=1-s0.

-       Cuando R0 > 1 (en promedio, un individuo infectado transmite la enfermedad antes de recuperarse), la proporción de infectados podría decrecer desde el primer momento (i(t)≤1-s0) si s0 < 1/R0, mientras que podría aumentar inicialmente hasta la máxima proporción

 

y luego decrecer hasta la extinción cuando s0 > 1/R0. En este segundo caso, tiene sentido hablar de epidemia y el pico de la infección se alcanza cuando la proporción de susceptibles coincide con el umbral crítico α/β, es decir, en el instante de tiempo tmax > 0 que verifica s(tmax) = 1/R0. Como mencionamos con anterioridad, el coronavirus SARS-CoV-2 tiene un valor de R0 próximo a 2,68, por lo que si toda la población fuese susceptible al virus (ésto no sabemos si es así a día de hoy), el virus podría infectar simultáneamente a casi un cuarto de la población si no aplicamos ninguna medida de precaución o control.

La magnitud de  imax  – pequeña o grande – es fundamental para determinar si los recursos sanitarios son suficientes o no ante la propagación de SARS-CoV-2. Para ello, basta traducir la capacidad del sistema sanitario en términos de un número i* que refleje sus limitaciones (por ejemplo, en términos de la proporción de camas hospitalarias en UCI disponibles para atender a una población de  individuos), y concluir que los recursos son suficientes si se tiene  imax  ≤ i* o, por el contrario, son insuficientes cuando imax  > i*.

 

¿Qué hacer si se prevé que los recursos sanitarios no serán suficientes?

Para entender cómo podemos revertir una situación de alarma, imax  > i*, en otra aceptable, imax  ≤ i*, es importante hablar de dos conceptos y la relación entre ellos:

  1. La velocidad exponencial de crecimiento
  2. Las medidas de contingencia

Para complementar nuestros comentarios sobre R0 y la noción de velocidad exponencial de crecimiento de una epidemia, nos fijamos en la proporción j(t) = i(t) + r(t) de individuos afectados por la enfermedad hasta el instante t (si se estuviesen realizando tests masivamente en la población, esta proporción debería coincidir con los datos que aparecen en los medios asociada a los “casos confirmados”); a partir de esta proporción, podemos estimar el número acumulado de fallecidos, dado por ρNj(t), donde ρ es el índice de letalidad de la enfermedad. En concreto, el valor ρ=0,023 estimado en China refleja que el porcentaje de fallecidos entre los afectados por SARS-CoV-2 es el 2,3%. Matemáticamente, se puede encontrar una expresión explícita para la fracción de afectados:

que muestra que la proporción j(t) es inversamente proporcional a e-βt, de manera que el número acumulado de afectados Nj(t) se incrementará a la misma velocidad que el valor de e-βt decrezca cuando el tiempo t se incremente.

Como j(t) es una función creciente del tiempo y sus valores mínimo y máximo son 1-s0 (en el instante de aparición del patógeno) y 1-s (en el instante de extinción), con 0 < 1-s0 < 1-s ≤ 1 , su crecimiento no es siempre del mismo tipo. En concreto, existirá un intervalo de tiempo donde la velocidad del crecimiento de j(t) aumenta hasta alcanzar su valor máximo. Para determinar ese intervalo, traducimos la velocidad de crecimiento de j(t) en términos de su derivada

y determinamos su valor máximo como función de j(t), dentro del rango 1-s0 ≤ j(t) 1 . Desde la Figura 2 es sencillo llegar a la conclusión de que la máxima velocidad de crecimiento se alcanzará cuando j(t) = 1/2 y lo habrá hecho en un instante de tiempo antes del cual la velocidad de crecimiento crece hasta su valor máximo β/4  y, después del cual, la velocidad comienza a decrecer progresivamente.

Figura 2: La velocidad de crecimiento de j(t) (es decir, dj(t)/dt) como función de j(t).

 

Desde lo anterior, es claro que la curva del número acumulado de afectados  por SARS-CoV-2 no se suavizará hasta que el 50% de la población no se haya visto afectada por la epidemia, siempre que la epidemia no se haya extinguido antes.

En el supuesto de que SARS-CoV-2 siga propagándose, ¿cómo podemos suavizar la curva del número acumulado de afectados? La respuesta se encuentra entre nuestras observaciones anteriores:

Minimizando el valor máximo β/4 de la velocidad de crecimiento.

Eso significa “disminuir la tasa de contacto entre individuos” para hacer posible disminuir la tasa de transmisión β, en el mismo sentido que el factor reproductivo básico R0. En este punto, toman sentido las medidas de distanciamiento social, así como medidas profilácticas (uso de guantes, mascarillas, lavado de manos) dictadas por los Gobiernos de los países afectados por SARS-CoV-2.

Pongamos un ejemplo para poner de manifiesto las repercusiones de una medida de contingencia, como el distanciamiento forzoso de los ciudadanos, ante la enfermedad Covid-19 asumiendo que el valor R0 = 2,68 del factor reproductivo – publicado en la revista científica Lancet– es correcto; en ese caso, la tasa de contagio estimada es  β = 0,19 días -1 y el tiempo medio de transmisión es, aproximadamente, 1/β= 5,26 días. Tomemos cuatro escenarios:

Escenario 1: Sin medidas de contingencia. Representa la propagación de SARS-CoV-2 sin medidas de control, es decir,  β = 0,19 días -1 y R0 = 2,68.

Escenario 2: Medidas de contingencia leves. Se ponen en práctica medidas de control de baja intensidad (β’ = 90%  β) que conducen a R0 = 2,39.

Escenario 3: Medidas de contingencia moderadas. Se ponen en práctica medidas de control de intensidad media (β”= 80%  β)  que conducen a R0 = 2,13.

Escenario 4: Medidas de contingencia severas. Se ponen en práctica medidas de control de alta intensidad (β”’= 50%  β))  que conducen a R0 = 1,33.

Figura 3: Variación de la proporción de infectados i(t) en función de la intensidad de las medidas de contingencia.

Figura 4: Variación de la proporción de individuos afectados j(t) en función de la intensidad de las medidas de contingencia.

Figura 5: Tiempo transcurrido hasta alcanzar el pico de infección  tmax   y proporción máxima de individuos simultáneamente infectados  imax en función de la intensidad de las medidas de contingencia.

Observando detenidamente las Figuras 3 y 5, es claro que el pico de infección, en términos de la máxima proporción imax de infectados, disminuye a la vez que el instante tmax de ocurrencia del pico de infección se incrementa cuando se ejecutan medidas de control más severas; en tal caso, una adecuada especificación del umbral i*  de capacidad límite de los recursos sanitarios permitirá definir medidas de contingencia concretas, sin que resulten ser excesivas para los ciudadanos. El incremento del número de días desde el inicio de los contagios hasta alcanzar el pico de infección también permite dar cabida al desarrollo de tratamientos paliativos (antivirales) y acercarnos a la fecha en la que una vacuna pueda estar disponible y ayude a poner fin definitivamente a la epidemia.

Además, la imposición de medidas de contingencia más restrictivas hace que la franja [1-s0,1-sde variación de la proporción de individuos afectados j(t) en la Figura 4 se contraiga, al decrecer su valor límite 1-s, lo cual permitirá disminuir el impacto de la enfermedad, medido en términos del número de individuos que se verán afectados.

Es importante observar que la tasa de recuperación α se ha mantenido constante en el ejemplo, reflejando que no existe tratamiento específico o vacuna que permite mejorar el tiempo medio de recuperación. Por ello, todos los esfuerzos de lucha frente a SARS-CoV-2 están orientados hacia la disminución de la tasa de contagio β.

 

El modelo y sus limitaciones

No queremos engañar al lector: el modelo SIR es un modelo inicial – la comunidad  científica anglosajona usa el término toy model para referirse a un modelo de partida que progresivamente es mejorado – y nuestro anterior ejemplo es ideal. Con seguridad, ambos estarán muy alejados de una realidad que, por ahora y hasta que la pandemia de SARS-CoV-2 se estabilice, no conoceremos con detalle. En ese momento, las estimaciones de las tasas de contagio y de recuperación serán más precisas y el modelo se verá seriamente modificado por la necesidad o no de distinguir entre susceptibles, infectados-asintomáticos, infectados-sintomáticos, recuperados-infecciosos y recuperados (incluyendo a los fallecidos) si se confirman los diferentes indicios epidemiológicos en ese sentido. Incluso el modelo podría ser estructurado por edades y patologías previas para reflejar diferentes niveles de letalidad de la enfermedad, e incluso modificado cuando una vacuna efectiva sea conocida. Otros caminos no tan evidentes y que merecen ser explorados consistirían en asumir que los parámetros del modelo son cambiantes (debido a medidas políticas, al temor de los ciudadanos frente a las noticias, …). O, por poner otro ejemplo, la suposición de que el contagio es proporcional a s(t) i(t) debería modificarse para reflejar la compleja red social de contactos; en particular, se sabe que la mayoría de los ciudadanos se mueven en círculos de contactos pequeños, pero algunos individuos, llamados superpropagadores, son capaces de llevar la enfermedad de una ciudad a otra o, como en el caso de SARS-CoV-2, de un continente a otro.

No nos cabe ninguna duda de que, para conseguir un modelo predictivo suficientemente preciso para el estudio de SARS-CoV-2, será necesario realizar un esfuerzo multidisplicinar entre epidemiólogos, inmunólogos, neumólogos, bioestadísticos y matemáticos, entre otros. Desde el lado de las matemáticas y, en general, de todas las ramas de la ciencia, ya existen algunas iniciativas para desarrollar modelos más precisos que permitan evaluar cuantitativamente el impacto de estas medidas.

Hasta ese momento, los autores esperan haber convencido al lector – inclinado o no hacia las matemáticas- de la importancia de esforzarnos en hacer disminuir la tasa de contagio β, es decir, de respetar el consejo

¡Quédate en casa!

 —

Mario Castro Ponce (Universidad Pontificia Comillas), Manuel de León (Instituto de Ciencias Matemáticas CSIC, Real Academia de Ciencias) y Antonio Gómez Corral (Universidad Complutense de Madrid)

Etiquetas: , ,
Categorias: Covid-19