La “E. coli-bomba” un arma inteligente para combatir infecciones

Las bombas inteligentes se pueden lanzar programadas para que se activen al detectar un blanco y lo destruyan. A las míticas V2 lanzadas desde Alemania en la Segunda Guerra Mundial, y a las más recientes utilizadas en la Guerra del Golfo, ya se les suma una bacteria capaz de activar la destrucción de otra cuando la detecta. Es el trabajo publicado por un equipo de científicos de Singapur. Han construido la bacteria explosiva partiendo de una Escherichia coli (E. coli), que normalmente habita en el intestino sin producir daños, a la que han dotado de la capacidad de detectar la presencia de otra bacteria, Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), que provoca infecciones graves. Entre otras en pacientes que han sufrido quemaduras y en los enfermos de fibrosis quística.

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Una bomba inteligente. El artefacto en su trayectoria (1) detecta el blanco (4) mediante un sistema de guiado (3) y lo elimina al estallar la carga (2) que lleva consigo. Fuente de la imagen: BBC.

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria en la que las células que recubren las vías respiratorias superiores tienen alterada la permeabilidad de su membrana y forman un moco más viscoso de lo normal en el que P. aeruginosa encuentra un ambiente propicio para su desarrollo. En muchos casos las infecciones de P. aeruginosa, una bacteria naturalmente muy poco sensible a los antibióticos, se complican por la formación de biopelículas de la bacteria y por intervenir cepas que se han hecho resistentes a varios antibióticos. Lograr nuevos procedimientos terapéuticos que la eliminen allá donde se albergue en el enfermo sería un buen avance.

Los investigadores de Singapur han construido una estirpe de E. coli modificada, la llamaremos “E. coli-bomba” a la que han dotado de nuevas propiedades. Básicamente son las mismas que definen a una bomba inteligente, capacidad de detectar que el blanco, en este caso P. aeruginosa, se encuentra en los alrededores, producir entonces una sustancia antibiótica que la mata, la pyocina S5, y por último que la bomba estalle para esparcir el antibiótico en el cultivo y destruir el blanco.

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La “E. coli-bomba”. Lleva un sistema de detección, la proteína LasR, que se activa cuando detecta homoseril lactona 3OC12HSL, la señal que emite el blanco. Una vez que se realiza la detección se activa la producción de E7, una proteína que provoca el estallido de la bomba, y de S5, un antibiótico que mata al enemigo. Imagen del trabajo comentado.

Los planos de la bomba.

La carga de la bomba es la pyocina S5, una proteína que daña la membrana de P. aeruginosa y aunque se difunde con facilidad no afecta a otras bacterias como E. coli. Los investigadores han introducido el gen que codifica esta proteína en el interior de E. coli, y para evitar que se produzca cuando no hay enemigo a la vista le han colocado una señal que tan solo permite su producción en el momento en que el detector nota que hay cerca un grupo de P. aeruginosa. Para detectar al enemigo los investigadores han dotado a la E. coli-bomba de la capacidad de producir de forma continua una proteína que se activa al reconocer unas señales que P. aeruginosa emite si se encuentra en suficiente número para ser un peligro, se llama LasR. Las señales que reconoce se llaman detectores de quórum, porque realizan una función similar a la del secretario de la comunidad de vecinos de contar si a la junta de propietarios asiste un número bastante para que las decisiones sean válidas.

LasR es lo que los biólogos moleculares llaman un activador transcripcional, que como su nombre indica se dedica a permitir que se expresen algunos genes. Los genes que en la E. coli-bomba se han colocado bajo su control son dos, el que dirige la producción de pyocina S5, y otro que codifica la producción de una proteína capaz de provocar el estallido de la propia E. coli desde su interior, llamada proteína de lisis E7. Su misión es que la bomba estalle y el antibiótico se difunda. Los dos genes se han colocado a continuación de una señal en el ADN en la que se inicia la expresión solo cuando LasR está activada.

Funcionamiento.

Reunidos todos esos elementos que conforman la E. coli-bomba veamos cómo funciona. Empezamos por la detección del enemigo. P. aeruginosa produce la señal detectora de quórum, que son compuestos que algunas bacterias vierten al ambiente, en este caso un tipo de homoseril-lactona. No hay que asustarse por el nombre, es un compuesto químico de tamaño pequeño, un aminoácido modificado. Nuestra bomba va navegando con la proteína LasR producida de forma constante en su interior pero que no es activa hasta que no se le une la homoseril-lactona en cuestión. La unión de homoseril-lactona a LasR sería como el detonante que inicia la reacción explosiva en E. coli, producirá a la vez pyocina S5 y proteína de lisis E7. La explosión, físicamente provocada por E7, disgrega la E. coli-bomba y la pyocina se dispersa por el medio matando a P. aeruginosa. ¡Misión cumplida!

Campo de pruebas.

Los investigadores han comprobado que todo funciona, primero han medido que cada componente del sistema responde como se espera, la proteína LasR se produce de forma constante, las señales bajo su control no se activan si no hay homoseril-lactona, y tanto la producción de pyocina S5 como de E7 proceden eficazmente cuando la hay. Por último han comprobado que el conjunto de la E. coli-bomba funciona, así la bomba estalla, libera pyocina S5 y como resultado P. aeruginosa, el enemigo, queda incapacitado para formar biopelículas.

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La bomba estalla. La imagen de la izquierda muestra varias E. coli-bombas inactivas, las de la imagen de la derecha se han activado y están en distintas fases del estallido. Microscopía electrónica de barrido tomada de la figura 3 de la publicación

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Efecto devastador. La pyocina S5 producida por la bomba al detectar al enemigo y liberada en el estallido impide la formación de biopelícula de P. aeruginosa. Se muestran la superficie y las secciones de las capas de las biopelículas producidas por P. aeruginosa en ausencia de E. coli-bomba (izquierda) y en su presencia (derecha). En los perfiles los colores representan el espesor de la capa de P. aeruginosa delgado en verde, medio en amarillo y grueso en rojo. Microscopía láser confocal tomada de la figura 6 de la publicación.

¿Preparados para la batalla?

Por el momento los investigadores han comprobado que la E. coli-bomba reduce en un 90% la formación de biopelículas de P. aeruginosa. De aquí hasta que se aplique para frenar las infecciones queda todavía un tiempo. La E. coli-bomba no sirve en principio como medicamento, puede excluirse su uso como inyectable, ya que siendo una bacteria viva, y estando fuera del intestino, su lugar natural en el cuerpo, causaría ella misma graves trastornos. Es más, al estallar en la sangre, todo su contenido provocaría un trauma difícil de superar. La administración por vía nasal para combatir infecciones en los enfermos de fibrosis cística y el uso en pomadas en las quemaduras, tendrá también que esperar a que se realicen más ensayos e incluso a que se introduzcan diversas mejoras. Por el momento uno de los inconvenientes reside en el funcionamiento global de la propia bacteria modificada, crece, según muestran los datos que los investigadores publican sin más comentario, a velocidad mucho más lenta que la E. coli no modificada. Un simple cálculo con los datos publicados nos dice que invierte más del triple de tiempo para duplicarse, posiblemente porque la producción constante de LasR y la replicación del plásmido en el que se alberga todo el sistema de detección y explosión, lastran su crecimiento. Pero al menos los autores del trabajo han probado que pueden construir una bacteria programada para responder ante un estímulo siguiendo pautas predefinidas por los científicos, una de las metas de la biología sintética.

REFERENCIA:

Saeidi et al., 2011. Engineering microbes to sense and eradicate Pseudomonas aeruginosa, a human pathogen. Molecular Systems Biology 7: 521.

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Comentarios

¡ Increible ¡
Pero igual de increíble, parece muy problemático…soltar todos esos fragmentos bacterianos que suelen actuar como endotoxinas… y aplicarlos en una enterobacteria, es toda una “locura”.
Me pregunto si este experimento habría sido más apropiado aplicado sobre alguna otra bacteria más propia de las vías respiratorias altas… incluso se me ocurre que el gen para ese antibiótico que dice podría integrarse en algún virófago que convirtiera a las Pseudomonas en bombas.
Muy interesante la entrada, un saludo !

Qué interesante, divertido y, en un futuro, espero que práctico es lo que los Microbiólogos podéis hacer para utilizar las bacterias en nuestro beneficio. Gracias por la entrada.

Buena biología, pero problemas léxicos: en español, la forma correcta del adjetivo de la Cystic Fibrosis es “quística”. ‘Cística’ sólo debe aplicarse a los conductos de la vesícula biliar.

Hola “me”
tienes razón, “cística” es una trasliteración del inglés, la coloqué, para no liar al lector, porque el enlace que incluí, que me pareció el más sencillo de leer, la usaba. Lo he cambiado y también he colocado un segundo enlace que envía a una página que usa la plabra correcta “quísitca”.
Saludos
Miguel Vicente

Muy buena nota. Difundir la ciencia incluyendo sus logros, proyecciones y limitaciones es una tarea honesta e importante.
Da gusto leer este tipo de notas. Saludos Profesor Vicente.

Me parece muy interesante de forma experimental, pero creo que sea muy difcil de aplicar en un mamifero, probablemete al estallar Escherichia coli libere proteinas que sean reconocidas por el sitema inmune y al final no sirva de nada la bomba, al ser detectada por los presentadores de antigeno, y si crece lentamente en un medio rico, seria muy altamente costoso… aunque es estupendo usar ese tipo de plásmidos para generar mas investigaciones… ojala logren una buena aplicación medico-biologica.

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