Microbios y cáncer

El 4 de Febrero se celebra el Día Mundial Contra el Cáncer con el objetivo de apoyar a las diversas organizaciones e iniciativas que participan en la lucha contra esta enfermedad. En el contexto de este blog es una invitación a reflexionar acerca de lo que sabemos de la relación entre microbios y cáncer: sabemos, desde hace tiempo, que existen virus oncogénicos (que pueden producir cáncer), y también sabemos que la infección por la bacteria Helicobacter pylori se relaciona con algunos tipos de cáncer de estómago. Durante los últimos años, sin embargo, el desarrollo de las tecnologías de genómica y metagenómica ha abierto nuevas vías de estudio del microbioma humano, y en relación con el cáncer, está empezando a mostrar un panorama mucho más diverso de lo que imaginábamos.

 

Imagen de portada de la campaña del Día Mundial Contra el Cáncer 2018.
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El microbioma humano es muy complejo, está formado por cientos de especies. Pero además, es muy dinámico, cambia a lo largo del tiempo, y también en respuesta a alteraciones en los hábitos de vida, a enfermedades y a tratamientos médicos. El cáncer no es menos complejo. Es un fenómeno que implica diversos procesos: mutagénesis, proliferación celular, inmortalización, angiogénesis, diseminación de metástasis y evasión del sistema inmune, entre otros. Consecuentemente, las interacciones entre microbioma y cáncer son también complejas, múltiples y variadas, ocurren a diferentes niveles, y pueden ser tanto protumorales, como antitumorales.

Los principales objetos de estudio han sido el intestino y el microbioma intestinal. Esto es lógico, porque desde que somos colonizados, poco después de nacer (tal vez incluso antes), la superficie de la mucosa intestinal (¡unos 300 m2!) está en contacto directo con billones de células de cientos de especies diferentes. Los estudios epidemiológicos han identificado diversas especies que se encuentran con más frecuencia en el microbioma intestinal de los pacientes con cáncer de colon. Por ejemplo Escherichia coli enteropatogénicos, o Bacteroides fragilis enterotoxigénicos. Pero eso no demuestra que estas bacterias tengan un papel causal en el desarrollo del cáncer, podrían ser simplemente especies que crecen mejor que otras en el entorno del tumor. En algunos casos las asociaciones han podido replicarse en modelos animales, reforzando la causalidad. Profundizando más se ha observado que Fusobacterium nucleatum, una bacteria que se encuentra con frecuencia en la boca y el intestino, puede encontrarse dentro de los tumores, e incluso puede viajar con las metástasis y encontrarse colonizando tumores en otros órganos. En este caso se ha demostrado además que el tratamiento con metronidazol (antibiótico activo contra Fusobacterium) inhibe o retrasa el crecimiento de tumores injertados en ratones, lo que indica un papel activo de las bacterias, si no en el origen, sí en el desarrollo de los tumores (Bullman et al.).

Cabe preguntarse si también se produce el fenómeno contrario, es decir, si existen bacterias que inhiben el crecimiento de los tumores y protegen del cáncer. Esto sería difícil de demostrar, precisamente porque si protegen no habría efectos visibles. Sí se ha observado, sin embargo, que hay diversas especies (además del mencionado Fusobacterium) que tienen tropismo hacia los tumores, y se está explorando la utilización de cepas modificadas capaces de buscarlos, invadirlos y destruirlos.

Un efecto importante del microbioma intestinal es la regulación del sistema inmune. Mediante la interacción con el epitelio intestinal y el sistema inmune, el microbioma regula la actividad del propio sistema inmune. Hay especies que tienen propiedades inmunosupresoras, y otras que muestran actividad inmunoestimuladora, el balance de unas y otras modula el sistema inmune, y además el efecto es sistémico, se extiende más allá del intestino. En relación con esta actividad, se ha observado que la respuesta a una nueva inmunoterapia anticancerosa (concretamente bloqueo de PD-1)  era mejor en pacientes cuyo microbioma tenía mayores cantidades relativas de especies con propiedades inmunoestimuladoras, como Akkermansia muciniphila. Por el contrario, la respuesta era más débil en aquellos pacientes que habían recibido un tratamiento antibiótico previamente, probablemente porque el antibiótico había alterado la microbiota intestinal e indirectamente el estado inmunológico de los pacientes (Jobin). En este caso el uso de antibióticos tiene un efecto desfavorable.

El microbioma puede modificar también la respuesta a la quimioterapia, y a cualquier farmacoterapia en general. Los microorganismos captan la materia orgánica de su entorno, la metabolizan y secretan los productos. Algunas especies tienen capacidad para metabolizar fármacos y pueden modificar su farmacocinética, sus mecanismos de acción o su toxicidad. Se ha demostrado, por ejemplo, que hay varias especies de bacterias, habituales del microbioma intestinal humano, que producen una forma de la enzima citidina deaminasa que inactiva la gemcitabina, un fármaco antitumoral (que es un análogo de la citidina). Además, algunas de ellas tienen capacidad para crecer en los tumores y cuando lo hacen, éstos se convierten en resistentes al fármaco. En realidad las células tumorales siguen siendo sensibles, pero la concentración local de fármaco activo se mantiene muy baja por la acción de la citidina deaminasa bacteriana, y por tanto no hay respuesta al tratamiento, aunque se puede recuperar la respuesta (al menos en modelos de laboratorio) si la gemcitabina se administra junto con un antibiótico (Geller et al.).

Vemos, pues, que los componentes del microbioma pueden ejercer efectos múltiples, y a múltiples niveles, y que pueden ser tanto positivos como negativos. Esto sugiere que al menos en algunos casos sería útil para el diseño de los tratamientos de quimioterapia e inmunoterapia incorporar información sobre el historial antibiótico del paciente y la composición de su microbioma, o al menos la presencia o ausencia de determinadas especies. Al fin y al cabo, el microbioma es un órgano más de nuestro cuerpo, y como tal hay que tenerlo en cuenta.

 

REFERENCIAS

Geller L. T. et al.  Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160. doi: 10.1126/science.aah5043

Bullman S. et al. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017 Dec 15;358(6369):1443-1448. doi: 10.1126/science.aal5240.

Jobin C. Precision medicine using microbiota. Science. 2018 Jan 5;359(6371):32-34. doi: 10.1126/science.aar2946

Routy B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97. doi: 10.1126/science.aan3706

Gopalakrishnan V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103. doi: 10.1126/science.aan4236.

Matson V. et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108. doi: 10.1126/science.aao3290

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Comentarios

Merece, y la bibliografía

Tantas cosas nos quedan por conocer… Se debería conceder más recursos económicos a este tipo de investigaciones, desgraciadamente se anteponen otras “necesidades” :(

Tantas cosas por saber.
Muchas gracias.

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