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La alarma del verano de 2010: resistencia NDM-1

autor: Jesús Mingorance
Hospital Universitario La Paz. IdiPAZ.

A mediados de agosto aparecía en The Lancet un trabajo presentando la caracterización epidemiológica y molecular de una nueva resistencia a antibióticos llamada NDM-1, asociada a infecciones por bacterias gramnegativas. Con un tono algo menos neutro de lo habitual en la literatura científica, los autores advertían de los riesgos que puede entrañar su hallazgo, y esa advertencia ha levantado la alarma transmitida por diversos medios de comunicación, en los que se ha presentado como la nueva superbacteria que traerá el fin de la era de los antibióticos, etc. etc. Tanto es así que la revista Newsweek, que suele publicar una sección titulada “sabiduría popular” (Conventional Wisdom), en su número doble de agosto atribuía a la resistencia NDM-1 el mismo índice de preocupación que al virus VIH, mientras que rebajaba los índices de otros virus causantes de gripes, tanto la A como la aviar, y de neumonías como el SARS que han alarmado a la opinión pública en el último lustro.


Y lógicamente, nos preguntamos ¿de qué va todo esto? ¿qué tiene de particular la dichosa resistencia de la bacteria? ¿…? Intentaremos dar algunas respuestas.

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Distribución de las estirpes de enterobacterias conteniendo la resistencia NDM-1 en Bangladesh, India, Pakistan, y el Reino Unido. (fuente: REFERENCIA).

¿Qué quiere decir NDM-1 y por qué es peligroso? En primer lugar conviene aclarar que, contrariamente a lo que indican algunos titulares, NDM-1 no es una bacteria. Es una proteína y más concretamente una metalo-β-lactamasa (metalo-beta-lactamasa ó MBL). Esto quiere decir que NDM-1 es una enzima, una proteína que tiene actividad catalítica. Las MBLs reciben este nombre porque tienen uno ó dos átomos de zinc en su centro activo, y actúan rompiendo el anillo beta-lactámico de los antibióticos de la familia de la penicilina (con la única excepción del aztreonam). La rotura del anillo desactiva completamente el antibiótico. Además, como las demás MBLs, NDM-1 es insensible a los inhibidores de beta-lactamasas de uso clínico corriente, como el ácido clavulánico. Muchas veces el ácido clavulánico se asocia a los tratamientos con los antibióticos del tipo de la penicilina precisamente para evitar que las betalactamasas presentes en muchos patógenos los inactiven sin más. Esto quiere decir que una infección producida por una bacteria productora de NDM-1 no podrá tratarse adecuadamente con ningún antibiótico beta-lactámico (penicilinas, cefalosporinas, carbapenems), ni con ninguna de las combinaciones de antibiótico más inhibidor que se utilizan habitualmente.

MBL

Estructura de una metalo-beta-lactamasa de la bacteria Pseudomonas aeruginosa. Las dos esferas amarillas son dos átomos de zinc en el centro activo. (fuente).

¿Y cual es el problema? ¿acaso no hay otros antibióticos? Sí, hay otras familias de antibióticos a las que no les afecta NDM-1. El problema es que esta resistencia anula por si sola a casi toda la familia de los beta-lactámicos, que constituyen una parte muy importante del arsenal antibacteriano, y que por sus propiedades son los antibióticos preferidos para tratar la mayor parte de las infecciones. El problema es también que la resistencia está asociada a un elemento genético transferible, es decir, que puede viajar entre diferentes clones de una especie, e incluso entre diversas especies, y por lo tanto puede llegar a una bacteria que ya tenía previamente otras resistencias. Esto ocurre con facilidad en los hospitales, donde la presión antibiótica es muy elevada, y el resultado es la selección de clones multirresistentes, que con frecuencia son muy difíciles de tratar. De hecho, varias de las cepas descritas en el trabajo de Kumarasamy y colaboradores son multirresistentes, y una de ellas es pan-resistente (“resistente a todo”).

¿Qué me pasaría si fuese portador de una bacteria productora de NDM-1? Nada. Lo más probable es que no se diera cuenta. Nuestra flora bacteriana está formada por muchas bacterias, entre las que se encuentran las enterobacterias. La NDM-1 es una proteína que puede encontrarse en enterobacterias y les confiere resistencia a los antibióticos, pero no tiene ninguna actividad tóxica ni virulenta. La colonización por bacterias productoras de NDM-1 no es peligrosa en sí misma. El problema surge cuando alguna de estas bacterias produce una infección por lo difícil que puede resultar tratarla.

¿Y entonces, qué me pasaría si tuviese una infección por una bacteria productora de NDM-1? En la mayoría de los casos podría utilizarse un tratamiento antibiótico alternativo. Si la bacteria responsable es multirresistente las opciones de tratamiento pueden estar seriamente limitadas, y aquí entran en juego otros factores, como el tipo de infección, el microorganismo y el estado basal del paciente. No es lo mismo una infección urinaria que una neumonía, ni es lo mismo una infección en un paciente que previamente estaba sano, que en un paciente que ya tenía algún otro problema. En general con los tratamientos alternativos hay menos experiencia de uso y, en ocasiones pueden ser más tóxicos, lo que puede dificultar el tratamiento, especialmente en pacientes “frágiles”.

¿Si tuviese una infección por una bacteria productora de NDM-1 me la detectarían? Los análisis rutinarios de los Servicios de Microbiología incluyen antibiogramas. Si un paciente tiene una infección por una bacteria productora de MBLs se detectará dicha actividad y se dará esa información a su médico. Para determinar si se trata de NDM-1 o de otra MBL habrá que analizar el gen que codifica la resistencia (mediante PCR, por ejemplo). Dado que todas las MBLs tienen actividades similares la identificación precisa del gen es de interés epidemiológico, pero no es relevante para el paciente.

¿Y no pueden utilizarse antibióticos nuevos? Sí, hay algunos antibióticos aprobados recientemente que parecen funcionar bien, pero ninguno es de una familia nueva. El problema es que la investigación en esta área se ha reducido mucho en las últimas décadas, las líneas en desarrollo son muy escasas y es previsible que en los próximos años salgan al mercado muy pocos nuevos antibióticos. El pozo se está secando, desde hace ya algún tiempo se vienen lanzado mensajes al respecto, pero la reacción está siendo lenta y tímida (en el mejor de los casos).

¿Pero hay motivos para alarmarse? No y sí. No hay motivos para generar una alarma inmediata. La aparición de NDM-1 no supone realmente una novedad, las MBLs se describieron ya en la década de los noventa, y aún son poco frecuentes. Sin embargo, desde su descubrimiento se han expandido por todo el mundo y su frecuencia va en aumento, y eso sí es preocupante porque nos estamos quedando sin armas para responder.

¿De dónde viene NDM-1? Se trata de un gen natural que por su actividad particular ha sido seleccionado por la presión antibiótica sobre la flora bacteriana humana. Al integrarse en un elemento genético móvil capaz de saltar entre cepas, e incluso entre especies, se difunde muy rápidamente. No conocemos las funciones originales de las MBLs, pero deben estar relacionadas con el metabolismo de la pared bacteriana. El análisis de las secuencias de aminoácidos de las diferentes familias de MBLs indica que están lejanamente emparentadas, lo que a su vez muestra que se trata de un grupo de enzimas antiguo y ampliamente distribuido entre las enterobacterias. (Lo siento, no hay fundamentos para teorías conspirativas).

Entonces, ¿dónde está la novedad? El título del trabajo de Kumarasamy y colaboradores sugiere que se ha descubierto un nuevo mecanismo de resistencia, y en ese sentido es incorrecto. Lo que se ha descubierto es un nuevo gen perteneciente a una familia ya conocida y cuyos mecanismos de acción han sido bien caracterizados. La novedad podría estar en la velocidad con la que NDM-1 está diseminándose por el mundo. En 2008 se detectan los primeros casos en Reino Unido, y en 2009 ya constituyen el grupo mayoritario, siendo el 40% de las MBLs detectadas (que son pocas en términos absolutos, pero están en aumento). Dado que se trata de la primera vez que se describe, aún no existen datos sobre otros países, aunque es previsible que en los próximos meses aparezcan ya los primeros informes.

¿Por qué ha surgido NDM-1 en la zona de la India y Pakistán? No hay ninguna razón objetiva. Otras familias de MBLs han sido descritas originalmente en Japón, Italia, Alemania, Brasil y Corea, y algunas de ellas se han diseminado ya por todo el mundo. El problema de las resistencias es un problema global. Sin embargo, sí es cierto que en los países en los que los antibióticos pueden comprarse sin receta médica (como la India, entre otros muchos…) suele hacerse un uso excesivo e innecesario de antibióticos que no benefician a nadie, pero que contribuyen a aumentar la presión antibiótica y a seleccionar resistencias. Por ello es más frecuente que las resistencias se originen en éstos países, y por ello volvemos a insistir en lo importante que es evitar el USO INNECESARIO de todos los antibióticos

REFERENCIA:

Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR, Bagaria J, Butt F, Balakrishnan R, Chaudhary U, Doumith M, Giske CG, Irfan S, Krishnan P, Kumar AV, Maharjan S, Mushtaq S, Noorie T, Paterson DL, Pearson A, Perry C, Pike R, Rao B, Ray U, Sarma JB, Sharma M, Sheridan E, Thirunarayan MA, Turton J, Upadhyay S, Warner M, Welfare W, Livermore DM, Woodford N.2010. Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological study. Lancet Infect Dis. 10: 597-602.

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La leche materna no sólo alimenta al bebé

Autor: Alfonso M. Corral*

Durante la Semana Mundial de la Lactancia nos bombardean con informaciones sobre las bondades de la leche materna. Algunas ya conocidas como que ya de adultos tendremos un menor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. De otras, sin embargo, nunca había oído hablar. Como el descubrimiento de que los bebés no digieren el 21% de la leche materna y que esta parte no digerida favorece el crecimiento de bacterias intestinales saludables.

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El 21% de la leche son azúcares complejos derivados de la lactosa. Unos azúcares que, sorprendentemente, los seres humanos no podemos digerir. Y es que, señala uno de los autores de este estudio, Bruce German, no deja de ser asombroso que “la leche contenga tanto material que el bebé no pueda digerir“.

Intentando encontrar un sentido evolutivo a tal derroche de energía, el grupo de dirigido por David Mills en la Universidad de California en Davies encontró en las heces de los bebés que tomaban leche materna una bacteria que sí es capaz de digerir estos azúcares complejos: Bifidobacterium longum subsp. infantis. De este modo, la madre influye en el tipo de bacterias que viven en el intestino de su retoño. De hecho, esta bacteria no se ha podido encontrar ni en adultos ni en bebés a los que no se les da el pecho.

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Esta subespecie se encuentra en las paredes intestinales, evitando así la proliferación de otras bacterias que pudieran ser nocivas. Para los recién nacidos, con un sistema inmune sin entrenar y sin el ácido estomacal que mate a la mayoría de las bacterias que ingieren, cualquier ayuda frente a los microorganismos hostiles es poca.

Por ello la selección natural ha favorecido esta simbiosis. Eso sí, una simbiosis bastante original, ya que no es el bebé, sino la madre, quien le da alimento a esta bacteria a cambio de protección para sus hijos. Algo así como una niñera en versión microscópica. Como indica German, “las madres están reclutando otra forma de vida para cuidar de su bebé.”

REFERENCIA:

Sela, D., Chapman, J., Adeuya, A., Kim, J., Chen, F., Whitehead, T., Lapidus, A., Rokhsar, D., Lebrilla, C., German, J., Price, N., Richardson, P., & Mills, D. (2008). The genome sequence of Bifidobacterium longum subsp. infantis reveals adaptations for milk utilization within the infant microbiome. Proc. Nat. Acad.  Sci., 105: 18964-18969.

* Alfonso  M. Corral es Divulgador Científico en el Centro Nacional de Biotecnologia del CSIC.

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Esos pequeños bichitos: 2007-2009

Sinopsis por Marta García-Ovalle* y Miguel Vicente

En el foro “Esos pequeños bichitos” (EPB) se resumen, de forma sencilla y en lenguaje accesible para el público no especializado, los avances de la Microbiología, sus hitos más interesantes, las opiniones sobre la investigación científica y las vidas de algunos de sus protagonistas. Presentamos ahora una panorámica de lo que se ha publicado desde el inicio del foro en diciembre de 2007 hasta el final de 2009. Utilizándola junto con la nube de etiquetas, que la nueva envoltura dada en 2010 a los foros mi+d permite mostrar, el lector podrá tener una visión general de los temas que han despertado nuestra curiosidad en este par de años.

En el Departamento de Biotecnología Microbiana del Centro Nacional de Biotecnología (CSIC) se investiga en las bacterias, desde la búsqueda de nuevas formas para combatirlas hasta cómo utilizarlas para limpiar los ambientes contaminados. (más…)

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La bacteria rebelde

autora: Pascale Cossart

artículo publicado en The Scientist

traducción: Paolo Natale y Miguel Vicente

© Hans Ackermann / Visuals Unlimited / Corbis

Moviéndose a través del citoplasma dejando un rastro de actina polimerizada, activando un arsenal de factores de virulencia mediante cambios en la estructura del ARN, o almacenando el código para transcribir el ARN en el lado contrario del ADN, Listeria dicta sus propias normas de supervivencia.


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El ribosoma: Nobel de Química 2009

Ramakrishnan, Steitz y Yonath han sidopremiados con el Nobel de Química de 2009por sus descubrimientos seminales sobre la cristalografía de los ribosomas.Hace nueve años, utilizando técnicas de alta resolución, encontraron larespuesta a cómo los ribosomas intervienen en la síntesis de proteínas. Ademásde su importancia en el conocimiento científico, sus estudios tienen una granrelevancia en la salud, pues han permitido averiguar como funcionan muchosantibióticos y sentar las bases para encontrar otros nuevos. En dos artículosresumimos en el primero, escrito por MiguelVicente, el trabajo que ha merecido el premio y en el segundo la semblanza de uno de los premiados, Ramakrishnan, relatada por su amigo Rafael Giraldo.



Desde la imagen borrosa a la alta definición. La subunidad grande del ribosoma vista desde una resolución baja(1998), de 9 amstrongs a la izquierda, pasando por una resolución media (1999),5 amstrongs en el centro, y llegando (2000) a la alta resolución de 2,4amstrongs a la derecha. Figura procedente de la información científicadisponible en las páginas de la Fundación Nobel.

 

 


 

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El estafilococo feroz

autores: Jesús Mingorance y José Ramón Paño (Hospital Universitario La Paz)

Staphylococcus aureus, el estafilococo dorado, es una pequeña bacteria que convive pacíficamente con el ser humano, pero que también puede producir infecciones, en algunos casos muy graves. La historia reciente de los aislados clínicos de S. aureus es un extraordinario ejemplo de evolución de un microorganismo patógeno ocurriendo delante de nuestras narices, y también dentro de ellas… En algunos casos el resultado, el llamado CA-MRSA, es una bacteria resistente a los antibióticos, muy virulenta y por lo tanto muy peligrosa, el “estafilococo feroz”.


El estafilococo identificado. La Dra. Francoise Perdreau-Remington, directora del laboratorio de Epidemiología Molecular del Hospital General de San Francisco muestra una placa con estafilocco.  Foto: Michael Macor.


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Acinetobacter baumannii: cómo se gesta un patógeno

autores: Jesús Mingorance y José Ramón Paño (Hospital Universitario La Paz)

Acinetobacter baumanii es una bacteria poco conocida por el público, salvo por ocasionales, y breves, apariciones en los medios de comunicación cuando saltan algunas alarmas, como cuando por su causa ocurren muertes en algunos hospitales. Hasta la década de los 80 la mayoría de los aislados clínicos de A. baumannii eran sensibles a los antibióticos, pero desde entonces el panorama ha cambiado bastante, y son frecuentes los aislados resistentes a todos ó casi todos los antibióticos de uso habitual en la clínica. Además, algunos clones parecen tener facilidad para difundirse y han alcanzado una distribución geográfica continental e incluso mundial. ¿Cómo han podido éstos clones acumular tal cantidad de resistencias?


La bacteria que a veces protagoniza titulares. Las especies deAcinetobacter son de morfología variable. Suelen ser bacilares(cilíndricas) en la fase de crecimiento rápido y cocobacilares ócocoides (redondeadas) cuando el crecimiento es lento ó se detiene. Hay veces en las que Acinetobacter salta a las cabeceras de los diarios.


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El Parvoma

Artículo de Julian Davies publicado el 1 de septiembre de 2008 en la sección “The view from here” en “Small Things Considered. The Microbe Blog”.
Este artículo surge porque Mark, un tipo interesante y ecléctico, me ha dado pie*. La verdad, no estaba animado a escribir nada, pero como me he pasado la semana redactando un proyecto (de poco presupuesto, como suele ser lo normal en Canadá) y hoy hace sol, he decidido cortar el césped, pero la manivela de la cortadora se ha empeñado en salirse, lo que me ha puesto el humor como para una queja (no para un foro); también me fastidia que Roger Federer haya perdido otra vez, no me gusta que a mis héroes les pase nada malo. Pero volviendo a la insinuación de Mark, ¿por qué los microbios hacen tantas moléculas pequeñas?


Unión de diferentes antibióticos a los ribosomas bacterianos: abundantes dianas para la señalización por pequeñas moléculas. Procedencia de lailustración.


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La cápsula de neumococo: la clave para la Genética y herramienta para vacunas

autores: Ernesto García y Adela González de la Campa; adaptación: Miguel Vicente

Descubrir que el ADN contiene la herencia genética, como ya se ha contado en otro artículo de este foro, fue un descubrimiento basado en experimentos iniciados en 1928 por el inglés Griffith y finalmente probados en 1944 por el canadiense Avery. El principal actor de esos experimentos fue el germen causante de un conjunto de enfermedades bastante graves, Streptococcus pneumoniae, llamado también neumococo por ser la pulmonía (o neumonía) una de ellas. Para causar la enfermedad neumococo necesita, como ya demostró Griffith, estar recubierto de una cápsula de polisacáridos cuyo papel es proteger al microorganismo de ser fagocitado por las células del sistema inmunitario. Los anticuerpos que bloquean la cápsula nos pueden por ello proteger frente a la infección por S. pneumoniae. Pero no todos los neumococos tienen una composición idéntica de su cápsula, existen, al menos, 91 tipos distintos, por lo que diseñar una vacuna se complica.


Una víctima del neumococo. Fred Astaire, pareja artística de GingerRogers en muchas películas, falleció a los 88 años por pulmonía haceahora veintiún años (22 de junio de1987). Fotograma de La AlegreDivorciada (1934).


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Vida en el Lado Oscuro, por Ricardo Amils

Ricardo Amils Pibernat, ha escrito para “Esos pequeños bichitos” un resumen de lasinvestigaciones que se realizan para saber más sobre losmicroorganismos que configuran un hábitat extremo: los suelos y las aguasaltamente acidificadas de los yacimientos mineros del suroeste de laPenínsula Ibérica. Ricardo nació en Barcelona es Catedrático de Microbiología de la Univerisdad Autónoma de Madrid, miembro del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) e investigador asociado al Centro de Astrobiología (INTA-CSIC). Obtuvo la licenciatura en Químicas en la Universidad de Barcelona y el doctorado  en Ciencias por la Universidad Autónoma de Barcelona (1973). Fue Research Associate en el Departamento de Bioquímica de la Dartmouth Medical School (New Hampshire, USA) y en el Departamento de Química de la Columbia University (New York, USA). Es investigador del CSIC en excedencia.




Vida en el Lado Oscuro
autor: Ricardo Amils

Estudiar la geomicrobiología asociada al subsuelo nos permitirá no solo conocer mejor nuestra biosfera y su evolución, también ayudará a desarrollar métodos para detectar en las misiones de exploración espacial la existencia de vida, tal como la que existe en el subsuelo terrestre, en otros cuerpos planetarios.


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