Cada dos días mueren de tuberculosis tantas personas como las que ha producido la gripe A desde que hace casi diez meses se inició esa epidemia. La aparición de cepas de Mycobacterium tuberculosis extra-resistentes, incurables con casi todos los antibióticos, su difícil diagnóstico y la ausencia de medios para tratarla hacen que la tuberculosis sea una de las grandes amenazas para el futuro de nuestra salud. Un tercio de los habitantes del planeta están infectados con ella. La gravedad de la situación hace que la revista Newsweek dedique tres páginas de su número extraordinario sobre los temas que serán importantes en 2010 a esta enfermedad. También la organización Médicos sin Fronteras alertó hace unos meses sobre la necesidad de desarrollar métodos de diagnóstico fiables, rápidos, que sean eficaces en lugares con escasos medios y que permitan acortar el tiempo necesario para diagnosticar las infecciones de tuberculosis resistente a los antibióticos.

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Difunde el relato. Frena la enfermedad. Fotografías tomadas por ?James Nachtwey en países en los que la tuberculosis extra-resistente ya no esuna amenaza sino una realidad.

La tuberculosis no es mediática. La llamada a la atención pública sobre otras enfermedades del mundo pobre, como la malaria, e incluso el VIH, han tenido su efecto: desde el año 2000 la malaria se ha reducido al 50%, y gran parte de los enfermos de SIDA han accedido a los tratamientos de la enfermedad en los últimos cinco años. Por el contrario, la tuberculosis, una enfermedad que ya afectaba a los antiguos egipcios, solo hace que prosperar, cada error que se comete en su tratamiento se traduce en una posibilidad más de que el bacilo de Koch se haga resistente a los antibióticos que se utilizan en el tratamiento. Y es todavía más grave que en algunas áreas del mundo como partes de Rusia, incluso aunque el número de los casos de tuberculosis haya permanecido constante, se haya duplicado la frecuencia de tuberculosis producida por cepas extra-resistentes. Cepas que no responden siquiera a los antibióticos de segunda línea que se utilizan para tratar a las ya peligrosas cepas multiresistentes.

La solución, si es que existe, no solo está, según expone el artículo de Jeneen Interlandi en Newsweek, en dedicar más dinero, cosa necesaria sin duda, sino en hacerlo siguiendo pautas diferentes: “Los dólares han sesgado las prioridades de la salud global para favorecer el tratar las enfermedades con víctimas jóvenes, con soluciones obvias, o que ofrecen desafíos que merezcan “el premio Nobel”. Pero la tuberculosis se nutre de los miembros más desahuciados de la sociedad, se escuda en el propio aire que respiramos y no se detiene con cosas tan simples como un condón o una malla antimosquitos. Los expertos opinan que esta reliquia del siglo XIX está revelando todas las grietas de nuestro sistema de salud global mil veces multimillonario en dólares”.

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Diagnóstico caro y lento. Como relataban algunas de las historias trasmitidas por Médicos sin Fronteras, el tratamiento de la tuberculosis debe empezar por el diagnóstico, y no todo el mundo puede acceder a pruebas complicadas y que tardan semanas en dar resultados, es más, algunos países carecen de servicios sanitarios accesibles a todos sus habitantes. Son los más pobres, precisamente aquéllos en los que la incidencia de la enfermedad es mayor, quienes no tienen posibilidad de ser diagnosticados con certeza. No solo es importante diagnosticar que un enfermo padece tuberculosis, si cabe aún lo es más determinar a qué antibióticos es susceptible la enfermedad, tanto como cerciorarse de que los antibióticos prescritos se toman de la manera adecuada durante el tiempo suficiente.

Un fallo equivale a un fracaso. Los fallos en todo ello conducen a que la situación mundial con respecto a la tuberculosis sea de franca alarma, nos acercamos más cada día a una situación como la que existía cuando no había antibióticos y la tuberculosis era una enfermedad incurable. El bacilo de la tuberculosis infecta a una tercera parte de la humanidad, en muchos casos se encuentra en estado aletargado, en cápsulas llamadas granulomas, que el sistema inmunitario desarrolla para contener la enfermedad. Pero esa contención es tan solo una forma de retrasar el avance del patógeno que espera a cualquier ocasión que reduzca las defensas del cuerpo para renovar el ataque. Es un hecho que la tuberculosis es hoy en día la principal causa por la que mueren los enfermos de SIDA, en los que el HIV hace, como informa Médicos sin Fronteras, aún más difícil el diagnóstico.

Descubrir los antibióticos ofreció una tregua frente a la enfermedad, esa tregua tiene los días contados y si no se toman medidas eficaces y se dedican recursos suficientes y bien dirigidos es posible que la tuberculosis acabe por vencer. Por otra parte el bacilo de la tuberculosis no deja de sorprendernos y en el transcurso de un año hemos necesitado replantearnos mucho de lo que creíamos saber sobre su biología, pero esto será ya objeto de un próximo artículo.

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REVISIÓN RECIENTE (en inglés)
S. Gola, R. Manganelli, M. J. García and M. Vicente. 2009. News from the antituberculosis front at two recent European meetings. World J. Microbiol. Biotechnol. 25:1129-1143.

OTROS ARTÍCULOS SOBRE TUBERCULOSIS EN “ESOS PEQUEÑOS BICHITOS”
(A todos ellos se puede acceder en los enlaces de la CATEGORÍA “Tuberculosis“)

- Reinas de la Tierra: Doce enfermedades que cambiaron nuestro mundo. 1ª Entrega (de 2)
- La amenaza fantasma: ¿Por qué necesitamos nuevos antibióticos?
- Billete de ida y vuelta: cómo la tuberculosis sale y regresa a África
- Desenmascaradas: la complejidad de la cubierta de las Micobacterias se confirma
- Plovdiv 1878-2008: ciudad salvada por un tuberculoso acoge un congreso sobre tuberculosis
- ¿Un talón de Aquiles en el astuto bacilo de Koch?
- ¿Dependen nuestros derechos de según sea de lo que enfermamos?
- Robert Koch: científico, viajero y enamorado

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El viaje de ida vuelta desde África de la tuberculosis. En el mapa se muestran las rutas iniciales de dispersión de la tuberculosis, estamos viendo lo que debió ocurrir hace 50.000 años. Los linajes modernos derivan posiblemente de la dispersión iniciada por la rama coloreada en negro hace 50.000 años. Dos linajes antiguos (Mycobacterium africanum, flechas en castaño y verde) no salieron de África y aún persisten en la actualidad, los linajes modernos son las flechas en rojo, púrpura y azul.

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Se han identificado seis linajes de Mtb, los seis están presentes en África y se supone que todos se originaron allí. Dos de ellos se les conoce como Mycobacterium africanum permanecieron en África y no cruzaron a otros continentes. Las migraciones humanas se realizaron en la antigüedad siguiendo por lo general rutas terrestres por vías que no sobrepasaban los 2.000 metros de altitud. La dispersión de linajes de Mtb se hizo inicialmente por rutas terrestres, posiblemente desde África pasaron a Mesopotamia hace unos 40.000 años y de ahí se dispersaron por todo el mundo. Los linajes modernos se desarrollaron en las zonas  del mundo con mayor crecimiento de la población, Europa, India y China. La navegación, desde hace 500 años ha permitido la dispersión moderna en la que se infecta de nuevo África con linajes modernos, lo que se llama el viaje de “ida y vuelta desde África”.

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La tuberculosis acompañó el crecimiento de la población mundial. Desde hace 2000 años el aumento de la población en Europa Occidental, India y el Este de Asia ha ido acompañado por la dispersión de los linajes nuevos, que además, por la facilidad de comunicación, han roto la barrera natural de dispersión que suponían los océanos y las tierras de altitud superior a los 2000 metros. Cada punto gris representa un millón de habitantes. La situación refleja mas o menos el momento en que se inicia el siglo veinte, los colores representan los linajes modernos y su dispersión.

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Recientemente Sebastien Gagneux del MRC de Londres y su equipo han secuenciado 22 estirpes de Mtb con representantes de todos los linajes, utilizando el procedimiento de secuenciación masiva. Han comparado con datos similares obtenidos de la secuencia de variedades de tuberculosis animal (las que afectan al ganado bovino y caprino, a los roedores y a las focas) y así han determinado las mutaciones que contiene cada estirpe lo que ha llevado a conclusiones interesantes. En otras bacterias, como es el caso de Streptococcus, según se van secuenciando los genomas completos de nuevas variedades se van encontrando nuevos genes. Aunque cada vez el número de genes nuevos que se encuentran al secuenciar un nuevo genoma es menor, por muchas variedades que se secuencien nunca se tendrán a ciencia cierta todos los genes que pueden existir en la especie, de manera que se postula que en estas bacterias no existe un genoma único, sino que comparten lo que se llama un “pangenoma” del que cada una posee la mayoría de los genes pero puede además contener genes adicionales diferentes. No ha sido así el caso de Mtb, en todas las secuencias nuevas tan solo aparecen cuatro nuevos genes que no se habían encontrado en los genomas secuenciados antes.

¿Por qué el pangenoma del bacilo de Koch parece ser cerrado? Posiblemente sea una consecuencia de su forma de vida y una explicación sería que  en la historia de Mtb hay cuellos de botella, entre ellos el más importante es que en la transmisión de la enfermedad se pasan solo de 1 a 10 bacterias, por lo que  el tamaño de la población efectiva de Mtb en el mundo es posiblemente muy pequeño. Mtb es una bacteria clonal, ha evolucionado por deleción de un genoma ancestral único y por su modo de vida los genes que ha perdido nunca los recuperará. Además la transferencia horizontal de genes, los varios procesos por los que muchas otras bacterias intercambian genes entre ellas, está en la actualidad interrumpida.

Cuando una población está formada, como le ocurre a la de Mtb, por muy pocos individuos la deriva genética, el efecto de que por azar se pierdan todos los individuos que portan un gen determinado, tiene consecuencias muy importantes. Los linajes de Mtb pueden por ello mostrar diferencias notables en su virulencia. Por ejemplo en Gambia coexisten linajes modernos de Europa y América junto a otro linaje ancestral africano  y analizándolos se ha comprobado que los linajes modernos, aunque se transmiten con la misma eficacia que el linaje africano, son más fácilmente reactivables, es decir que la infección progresa con más frecuencia desde la fase de tuberculosis latente a la de tuberculosis activa.

Otras conclusiones interesantes derivadas del análisis genómico de Mtb es que el ancestro común de M. tuberculosis y M. bovis (causante de la tuberculosis del ganado bovino) pudo ser un patógeno humano que hoy no existe. Queda sin resolver todavía un enigma ¿de dónde deriva la tuberculosis en el Nuevo Mundo? Hoy en día los linajes de la tuberculosis en ese continente son de tipo moderno, sin embargo en algunos restos arqueológicos  precolombinos aparecen lesiones que indican que proceden de personas que padecieron tuberculosis, por lo que posiblemente ya en la América anterior al descubrimiento hubo tuberculosis, pero la Mtb original ha desaparecido y en la actualidad se encuentra el linaje moderno procedente de Europa.

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Distribución actual de los linajes de tuberculosis. El mapa representa la situación del mundo hacia 1999 cuando la población alcanzó los seis mil millones de habitantes. Los colores son los mismos que en la figura del encabezamiento.

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La Organización Mundial de la Salud ha propuesto un plan, llamado DOTS, para combatir la enfermedad entre cuyas acciones recientes se encuentra la iniciativa STOP TB, que ya comentamos en otro artículo. El plan DOTS deriva sus siglas del equivalente en inglés de “Tratamiento corto con observación directa” (Directly Observed Treatment Short course). Pero implantarlo resulta, en muchos lugares con escasos medios, difícil. No solo se necesita disponer de la medicación, sino que es necesaria una supervisión por el personal sanitario que garantice que se administra de forma correcta y por el tiempo prescrito, y esto (lo que se ha llamado el DOT del DOTS) resulta muy gravoso para los sistemas sanitarios de muchos países pobres. Relacionado con el problema de la falta de recursos se discute si resulta útil diagnosticar en ellos tanto la tuberculosis latente como los casos de infección por Mtb MDR (que es resistente a los antibióticos con los que se inicia el tratamiento) si luego no se va a disponer de medicinas para tratar a las personas infectadas. O si se debe seguir vacunando a los niños en áreas endémicas y sobre todo a los que tienen VIH ya que la vacuna BCG es problemática en individuos inmunodeprimidos.

Existen nuevos medicamentos que se están probando para evaluar su utilidad para tratar la enfermedad. Entre ellos están la Diarylquinolonas (DARQs) como TMC207, que a concentraciones bajas (nanomolares) tienen efecto antibiótico frente a la ATP sintasa de Mtb pero no afectan a la enzima mitocondrial. Se espera que su actividad a esas bajas dosis y su especificidad facilitarán su administración, además aunque se generen resistentes en el gen que codifica la sintasa a la misma frecuencia que para otros genes, se espera que al ser muy corta la duración del tratamiento, se minimice su aparición en los pacientes.

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Este artículo está basado en comunicaciones presentadas en Göteborg durante el simposio Jorgen Lehman y Gerhard Domagk sobre Tuberculosis el 1 de julio del presente año 2009.

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Quienes estos días viajen a Dublín pueden visitar, hasta el 17 de julio, la interesante exposición “Infeccioso: no se acerque”.
Puede que tener miedo sea saludable, nos salva de riesgos innecesarios, pero dejar que nos domine y se convierta en pánico suele ser, por su componente irracional, pernicioso. Hay miedos y pánicos que son difíciles de vencer, pero hay otros que son evitables teniendo un adecuado entrenamiento para evitar comportamientos irresponsables. Resulta chocante que las amenazas de epidemias se encuentren entre esos sucesos que más pánico suscitan entre la gente, cuando en cifras la mayoría de ellas se queda varios órdenes de magnitud por debajo de otras causas de muerte.

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CONTAGIO. La exposición ilustra varios aspectos que recrean una epidemia, entre ellos la simulación por ordenador de cómo se propaga.

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Sin ir más lejos, la tuberculosis produce más de 4000 muertes al día, y bastan diez bacilos de Koch para contagiarla, pero no es noticia ni produce pánico. Por contra, las amenazas de epidemias presentan muchas características de pánicos infundados que son amplificados por la poca cultura biológica del público, y lo que es más grave, de los profesionales de la información no especializada. Dar una información correcta es importante, pero ante la inminencia del suceso la información no basta, es más importante haber recibido una formación adecuada que permita al profesional de la información, y sobre todo al público, evaluarla de forma realista.

Como ejemplo reciente de lo que la adecuada formación científica podría evitar ocurrió al poco de difundirse la noticia de la detección de la gripe A (texmex la llamó alguien ocurrente). Ese día, de entre todos los sitios posibles a los que acudir, un popular programa de radio matutino envió a una de sus reporteras a un mercado a pulsar el ánimo de un carnicero. La entrevista, emitida precediendo a la opinión técnica sanitaria, al menos nos ilustró sobre la calidad del cerdo ibérico, y nunca sabremos si ayudó ese día a vender más o menos salchichas. En entredicho quedó la formación científica de los redactores de la cadena, pues el caso es como si para averiguar algo de los fichajes del Real Madrid, enviasen un reportero a entrevistar a Michael Schumacher.

La exposición “Infeccioso” sumerge al visitante en varios escenarios que suceden en el caso de una infección, desde el contagio y la propagación de una epidemia, hasta las precauciones que se toman en los laboratorios de alto riesgo. Los visitantes pueden obtener su propio ADN, y analizar alguna de sus secuencias para identificar las pequeñas diferencias individuales que contiene. También obtienen información sobre el funcionamiento de los agentes infecciosos, virus y bacterias, y de los mecanismos que el organismo utiliza para defenderse mediante el sistema inmunitario.

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Virus de cristal. Los modelos de cristal, además de ser más cercanos a lo que veríamos si el ojo alcanzase a ver un virus, quieren desdramatizar las imágenes que popularmente se publican y que pueden insidiosamente aumentar el pánico.

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Formar al ciudadano es en general un ejercicio que se practica poco y en tiempos de escasez es de lo primero que desaparece. El problema de la formación científica es todavía mayor, ya que al poco interés se suma la dudosa noción de que carecer de una formación científica básica no es un signo de incultura. Una exposición como la que se presenta en el Trinity College de Dublín, por su dimensión de espectáculo y su proximidad al visitante, puede ser de mayor efecto que varias campañas convencionales de información, al menos en Irlanda lo han entendido así.

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Algo parecido a la exposición comentada presentamos en la VI Feria Madrid por la Ciencia en 2005. En tal ocasión el stand del CNB mostró la exposición  “El ataque de los microclones”.

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Sin embargo, la micobacteria tiene múltiples peculiaridades, y una de ellas es que para curarla no sirven los antibióticos más habituales. El tratamiento estándar de la tuberculosis se inicia con al menos tres antibióticos llamados “de primera línea” durante dos meses, seguidos por cuatro a siete meses más con dos de ellos. Esto complica bastante la administración de tratamientos correctos y completos, y favorece el abandono de los mismos, especialmente en poblaciones pobres ó marginales y entre quienes no entienden que una mejoría de los síntomas no significa que la enfermedad se haya curado. Un tratamiento incompleto o interrumpido favorece la selección de micobacterias resistentes.

La mayoría de las resistencias a los antituberculosos (que es como se llaman los antibióticos utilizados contra la micobacteria) surgen por mutaciones puntuales espontáneas. Esto quiere decir que en cualquier población suficientemente grande existen algunas micobacterias resistentes a un antibiótico. Es muy poco probable, sin embargo, que exista en un enfermo un mutante doble, el que es resistente a dos fármacos a la vez (para ello sería necesario que albergase en su cuerpo una población enorme de micobacterias). Durante el tratamiento se eliminan selectivamente las micobacterias sensibles, que en principio son la gran mayoría, lo que generalmente conduce a la curación. Pero si el tratamiento se interrumpe antes de tiempo puede suceder que no solo rebrote la enfermedad, sino que ahora las bacterias que la producen puedan ser en su mayoría resistentes a alguno de los antibióticos de primera línea. El peligro es que en este caso, la probabilidad de que existan células portadoras de una segunda mutación que confiera resistencia a otro fármaco deja de ser ínfima para convertirse en algo posible. Los tratamientos inadecuados, ya lo sean por no haberse completado, por haberse aplicado de forma intermitente, ó parcial (tomando alguno de los fármacos, pero no todos), han contribuido a que durante las últimas décadas hayan aparecido micobacterias llamadas MDR (multiresistentes) que son refractarias al tratamiento con dos o más antibióticos de primera línea. En éste caso se deben aplicar otros tratamientos que son menos efectivos, tienen efectos secundarios más molestos e incluyen ya un inyectable. Por otra parte, la tuberculosis MDR, aunque se trate, tiene un pronóstico mucho menos favorable. Más recientemente han aparecido cepas llamadas XDR, con resistencias expandidas, que además de tener las mismas resistencias que las MDR también son resistentes al menos a dos antibióticos de segunda línea incluyendo a uno de los inyectables.

¿Por qué es tan difícil acabar con la micobacteria? Su estrategia defensiva es compleja, y probablemente es el resultado de una larguísima evolución cuyas últimas etapas han sido bastantes milenios de interacción con nuestro sistema inmunológico. Parece obvio que el objetivo de la micobacteria no ha sido el evolucionar para ser resistente a los tratamientos clínicos, que al menos hasta mediados del siglo XX no existían, sin embargo las tácticas que utiliza para defenderse del sistema inmune también pueden ser útiles frente a los tratamientos farmacológicos. A continuación detallamos algunas de las tácticas de supervivencia de la micobacteria.

Táctica 1: Blindaje. Ya se comentó en otro artículo que las micobacterias poseen una doble capa protectora, mucho más parecida a la cubierta de las bacterias Gram-negativas, que son bastante resistentes a los antibióticos como la penicilina. El blanco de  la penicilina es el peptidoglicano, y en estos casos está enfundado entre una capa de lípidos externa y la membrana celular, mientras que en las bacterias Gram-positivas, las más sensibles a la penicilina, el peptidoglicano está en contacto directo con el exterior.

Táctica 2: Camuflaje. Una de las características típicas de la tuberculosis es la formación del granuloma, una lesión inflamatoria crónica formada por macrófagos que rodean una masa de células y bacterias que se creía estaban muertas. Se consideraba antes al granuloma como una estructura para contener y eliminar al agente infeccioso pero ahora se sospecha que el granuloma es también una de las estrategias que utiliza la micobacteria para propagarse al inicio de la infección y para diseminarse. Además el granuloma es un auténtico escondrijo en el que las micobacterias vivas pueden zafarse de los ataques del sistema inmune y resistir mejor a los antibióticos, que no penetran fácilmente en su interior.

Táctica 3: Paciencia. Los antituberculosos, como la mayoría de los antibióticos, son inhibidores de actividades metabólicas esenciales. Entre los antibióticos de primera línea para combatir a la tuberculosis se incluye un inhibidor de la síntesis de ARN mensajero y tres inhibidores que bloquean la síntesis ó la incorporación de ácidos micólicos o de ácidos grasos a la pared celular. Pero la micobacteria tiene un metabolismo muy lento comparado con otras bacterias, su ciclo celular puede estar en torno a las 16 a 24 horas, y esto hace que la concentración de cada fármaco deba mantenerse dentro de los niveles terapéuticos adecuados durante el suficiente tiempo, de varios meses como ya dijimos, para que la inhibición resulte eficaz para matarla. Mientras el enfermo acaba cansándose y a veces abandona, la bacteria prosigue lenta pero implacable.

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Un dragón mortífero. En los cultivos líquidos las células de Mycobacterium tuberculosis tienden a agruparse y a formar grumos con forma de cordones. Esta sugerente imagen muestra un cordón teñido con auramina. Fotografía: Julio Rodríguez-García (Servicio de Microbiología, Hospital Universitario La Paz).

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Táctica 4: Eficacia. La micobacteria vive despacio, pero dista mucho de ser una bacteria torpe. Más bien podría decirse que es meticulosa y extremadamente eficaz. La dosis infectiva de la micobacteria es muy baja, diez bacterias, la cantidad que contiene la gota de un estornudo son más que suficientes para provocar la infección, incluso se sospecha que una célula viva puede bastar para producir una infección, ó para hacer fracasar un tratamiento.

Táctica 5: El proyectil antiproyectil. Como dijimos, los antibióticos de la familia de la penicilina (beta-lactámicos) no son eficaces contra las micobacterias, y ello pese a que el elemento central de su pared celular es el peptidoglicano, y poseen PBPs, que son las enzimas que sintetizan peptidoglicano y las dianas de los antibióticos beta-lactámicos. De hecho, en el tubo de ensayo los antibióticos beta-lactámicos se unen a las PBPs purificadas de micobacterias igual que a las de otras bacterias. Sin embargo, en la célula viva, la baja permeabilidad de su peculiar pared celular, junto con la presencia de una beta-lactamasa muy activa, inutilizan de manera muy efectiva a esta clase de antibióticos. La función natural de las beta-lactamasas, que participan en el metabolismo de la pared celular, puede que no sea la eliminación de antibióticos. Sin embargo, por las mismas razones por las que los antibióticos beta-lactámicos inhiben a las PBPs, porque encajan en su sitio activo y lo bloquean, son ellos mismos degradables ya que igualmente encajan en el sitio activo de las beta-lactamasas en donde son destruídos. Muchos microorganismos producen beta-lactamasas de manera natural, pero muy pocas de ellas son tan activas como las de las micobacterias. La razón probablemente estribe en que la propia complejidad de la pared celular de la micobacteria dificulta el acceso de la enzima a su lugar de acción y por ello se requiere un nivel de actividad mucho mayor. En todo caso, la beta-lactamasa estaba ahí mucho antes de que empezase a usarse la penicilina como medicamento, pero proporciona una resistencia natural muy efectiva contra esta familia de antibióticos.

Una estrategia de ataque nueva. Sí, pero sacada del manual. Ante este panorama, y con la amenaza de las nuevas cepas XDR, la necesidad de nuevos fármacos contra la micobacteria es acuciante, y la búsqueda continúa en múltiples frentes. En un trabajo publicado recientemente se retoman los beta-lactámicos y se demuestra que una combinación de meropenem y ácido clavulánico podría ser útil para combatir la micobacteria. Los dos fármacos son viejos conocidos, están aprobados por las autoridades correspondientes en todo el mundo, se usan habitualmente para combatir otros tipos de infecciones y carecen de efectos secundarios significativos. ¿Entonces, cuál es la novedad? El meropenem es un beta-lactámico de uso hospitalario (no espere encontrarlo en la farmacia de la esquina y mucho menos, como erróneamente se ha dicho en algún medio, en el botiquín casero) de la familia de los carbapenems activo contra un amplio espectro de bacterias. El ácido clavulánico se usa en combinación con antibióticos beta-lactámicos para evitar su degradación por las beta-lactamasas, a las que inhibe, y así potenciar su efecto. Los investigadores observaron que el meropenem es un mal sustrato para la beta-lactamasa de Mycobacterium tuberculosis y se hidroliza muy lentamente, por lo que razonaron que la combinación de meropenem y ácido clavulánico en dosis similares a las terapéuticas podría ser útil contra la micobacteria, y de hecho comprobaron que en cultivos de laboratorio, la combinación es efectiva tanto contra las cepas de laboratorio como contra una colección de aislados clínicos del tipo XDR. Ahora hay que demostrar que la combinación es eficaz también en los enfermos, y ya están en marcha ensayos clínicos dirigidos a ello. Teniendo en cuenta la estrategia defensiva de la micobacteria, parece poco probable que esta sea el arma definitiva contra la tuberculosis, sin embargo, en esta larga guerra hay muchas batallas, y todas las armas pueden resultar útiles en algún momento.

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Las enfermedades infecciosas, y en concreto las causadas por bacterias patógenas, lejos de haber sido eliminadas, siguen siendo una causa frecuente de muerte. Esto no solo ocurre en los países en desarrollo, en los que a una sanidad poco eficaz se unen unas condiciones de vida muy precarias entre las que la alimentación escasa y la higiene deficiente crean un ambiente propicio para que proliferen estas enfermedades, sino que las infecciones también provocan sufrimiento y muerte en todo el mundo.

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Las bacterias patógenas en el lado oscuro de los microbios.La amenaza de las bacterias resistentes a los antibióticos casi solo esnoticia cuando un brote infectivo provoca la muerte de los pacientes deun hospital que están ingresados por otros motivos. Sin  embargo lasresistencias debieron aparecer en la naturaleza a la par que losantibióticos. El uso poco juicioso que hemos hecho de esos medicamentosamenaza con eliminar gran parte de su eficacia en solo medio siglodesde sus descubrimiento. Darth Maul, uno de los siniestros personajes de la  serie La guerra de las galaxias,

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En la población mundial las muertes atribuibles a infecciones bacterianas son el 18%. El porcentaje de muertes producidas por enfermedades de las vías respiratorias (como la pulmonía) es del 6,9 %, mientras que las provocadas por cáncer de pulmón y tráquea es un tercio menor (2,2%). Son cifras que contrastan con la percepción que tenemos de la enfermedad y que tiene probablemente consecuencias sobre el esfuerzo que aplicamos a encontrar curas para una u otra de ellas.

También en los países más prósperos es frecuente la muerte por una infección, tanto los ancianos como los niños son segmentos de la población muy proclives a contraer graves infecciones. En los Estados Unidos la pulmonía fue responsable del 2.7 % y la septicemia del 1.4% de las muertes  en 2002. A nivel mundial, una sola enfermedad, la tuberculosis, provoca el 3% de todas las muertes, 4.500 enfermos fallecen cada día víctimas de tuberculosis y el número de personas  infectadas, muchas de ellas sin saberlo, es de dos mil  millones. En España la incidencia de tuberculosis es de 30 enfermos por cada 100.000 habitantes. En la Comunidad de Madrid los casos de tuberculosis en 2004 fueron de 16,9 por cien mil habitantes. Además de que la creciente movilidad de las poblaciones hace que cada vez los problemas causados por infecciones dejen de estar limitados a un determinado lugar, ocurre que los antibióticos, una de las más poderosas armas que se desarrollaron el pasado siglo para combatir a las bacterias patógenas, son cada vez menos eficaces.

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Víctima de la tuberculosis, Vivian Leigh (1913-1967). Famosa por su papel de Scarlett O’Hara en la película “Lo que el viento se llevó“, la actriz Vivian Leigh es una de las numerosas víctimas causadas por la tuberculosis.

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¿Qué es un antibiótico?
Los antibióticos son compuestos que producen unos seres vivos para frenar la proliferación de otros. Muchos biólogos opinan que los seres vivos actuales son los supervivientes de una larga competición entre los organismos que les han precedido, y de hecho hay muchas pruebas documentales de que esto ha sido así, e incluso pruebas experimentales de que al menos en el mundo de los microbios la competición para conseguir los escasos alimentos disponibles establece un sutil equilibrio entre unos y otros. Una de las estrategias que utilizan los microbios es producir antibióticos que bloquean alguno de los procesos esenciales para la vida de sus competidores.

¿Por qué los antibióticos pierden su eficacia?
Cuando se descubrieron, los antibióticos se consideraron como la bala mágica que acabaría con las enfermedades infeccionas de una vez por todas. Poco más de medio siglo después sabemos que esto está muy lejos de la realidad. Infecciones hospitalarias como las producidas por Acinetobacter baumannii pueden ser refractarias a casi todos los antibióticos que tenemos salvo a la colistina. Son cada vez más frecuentes las tuberculosis provocadas por Mycobacterium multiresistentes a los antibióticos, e incluso la penicilina, a la que el microbio causante de la mayor parte de las pulmonías, Steptococcus pneumoniae, era muy sensible ha perdido gran parte de su eficacia al proliferar las estirpes resistentes.
Las resistencias a los antibióticos no dejan de ser uno de los mecanismos de defensa de los microbios. Para empezar, todo organismo que produzca un antibiótico ha de ser, de una u otra forma, resistente a su acción. Es por eso que muchas veces se descubre que hay microbios resistentes a un antibiótico antes incluso de que se haya empezado a utilizar en clínica.

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Si a esto le sumamos el efecto que ha tenido el mal uso que se ha hecho de los antibióticos, incluso la penicilina se utilizó en los años 50 del pasado siglo como principio activo de pastillas para la tos y dentífricos, comprenderemos que el contraataque de los patógenos armados de un amplio arsenal de resistencias parece casi imparable. Podemos pues asegurar que, debido al fenómeno de las resistencias y a diferencia de lo que ocurre con otras medicinas, los antibióticos empiezan a perder su eficacia en el mismo momento en el que se introducen como medicamentos.

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EPISODIO II
El ataque de los clones: Expansión de las resistencias
¿Por qué se extienden las resistencias a los antibióticos?
¿Qué propiedades ha de tener un antibiótico?
¿Cómo se encuentra un antibiótico?
¿Por qué las vacunas no pueden reemplazar a los antibióticos?

EPISODIO III
La venganza de los Sith: ¿Lograremos tener nuevos antibióticos a tiempo?
¿Por qué cada vez se encuentran menos antibióticos nuevos?
¿Cuánto cuesta descubrir un antibiótico?
¿Por qué los antibióticos son malas medicinas?
¿Estamos siendo eficaces para encontrar nuevos antibióticos?

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Foro del día en notiweb

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Efigies de personajes ligados a la sanidad: en la fachada de lafarmacia hipocrática de Plovdiv. La farmacia, situada en una casa enul. Saborna de la ciudad antigua de Plovdiv conserva, como cuando se abrióen el siglo XIX, sus tarros y anaqueles rotulados en latín, al igualque los prospectos de los medicamentos búlgaros actuales. La farmaciaesta cerrada hasta el 20 de julio, por lo que el 6 de julio solo hepodido ver la fachada y vislumbrar el interior a través de la puerta.Foto: Miguel Vicente.

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Bacilo biliado en Bulgaria
Dentro de unos meses se cumple el centenario de la investigación que llevó al desarrollo de la vacuna BCG contra la tuberculosis que es la vacuna más utilizada en la actualidad. La vacuna BCG fue desarrollada por Albert Calmette y Camille Guérin en el Instituto Pasteur en Lille se basa en inocular una bacteria atenuada, el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), que no provoca la enfermedad pero confiere inmunidad a quien la recibe; se comenzó a usar en 1921. La bacteria que se usa no es la bacteria que produce la tuberculosis humana, Mycobacterium tuberculosis, sino una cepa derivada de Mycobacterium bovis, responsable de la tuberculosis bovina que es  igualmente peligrosa para el ser humano. Para atenuar su virulencia los investigadores la fueron creciendo en sucesivos pases en un medio de cultivo artificial, patata con glicerina y con bilis, de ahí el nombre de “bacilo biliado” con el que también se designa. Bulgaria es uno de los países  productores de la vacuna BCG a partir de una cepa rusa que produce menos efectos secundarios. Anualmente se distribuyen 40 millones de dosis de la subestirpe BCG Sofía en unos 120 países.

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Albert Calmette preparando antídotos contra el veneno de las serpientes. Camille Guérin demostró en 1906 que para la resistencia frente a la tuberculosis necesita el contacto con el bacilo vivo y en 1908 Calmette describió cómo la inoculación de M. bovis tratado con bilis (que contiene detergentes naturales) a animales de experimentación no era letal e inducía resistencia a la enfermedad. Calmette y Guérin trabajando en el Instituto Pasteur de Lille consiguieron atenuar al bacilo de la tuberculosis bovina cultivándolo repetidas veces en el laboratorio, no lo consiguieron hasta 1921, año en el que realizaron la primera prueba en recién nacidos del Hospital de la Charité en París. Calmette también trabajó en Saigón en la obtencion de antídotos contra las serpientes venenosas, un tema en el que el Instituto Pasteur es mundialmente conocido. Museo Pasteur.

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Arqueología molecular de una vacuna
¿Cómo se produjo la atenuación de la virulencia de M. bovis hasta llegar a la estirpe vacunal? La secuenciación del genoma de BCG ha permitido su comparación con estirpes virulentas de la bacteria, y así documentar con gran fiabilidad los cambios que probablemente se acumularon en los sucesivos pases del cultivo hasta eliminar su virulencia. Los cambios incluyen eliminaciones y duplicaciones de varias regiones del genoma y numerosos cambios más pequeños. No todas las estirpes BCG son idénticas y la identificación de lo que han perdido o han duplicado permite trazar su genealogía desde la cepa original BCG Pasteur. Es fácil entender cómo la pérdida de un fragmento de genoma puede ser perjudicial, pues se pueden perder funciones importantes para la supervivencia, pero no es tan intuitivo apreciar el efecto que puede tener una duplicación.
Una de las duplicaciones incluye el origen de replicación del cromosoma lo que lógicamente debe provocarle a la bacteria un lío a la hora de producir dos copias del genoma para la reproducción celular, por lo que parece lógico deducir que la estirpe BCG tendrá mas difícil propagarse en el organismo.  Resulta muy importante documentar todos estos cambios y entender los efectos que tienen sobre la bacteria por la sencilla razón de que su uso como vacuna precisa que se tengan todas las garantías posibles de sus propiedades para evitar efectos secundarios. Es más la eficacia de la vacuna BCG, que a lo sumo es del 80%, puede variar según la estirpe utilizada en su producción. Por eso también se ha documentado la genealogía de la estirpe BCG Sofía, que parece idéntica a la BCG Rusia, ambas han perdido una región adicional con respecto a otras estirpes.

Enfermedad dormida
Mycobacterium tuberculosis es un germen muy infectivo, para infectar bastan 10 bacilos, lo que puede trasportar la gota de un estornudo.  Se calcula que un tercio de la población mundial ha estado infectada a lo largo de su vida. La mayoría de las veces la infección, que no presenta muchos más síntomas que una bronquitis, termina, pero en muchos casos no se elimina al bacilo que permanece aletargado en el organismo. Se ha comprobado que M. tuberculosis puede quedar englobado en muy diversos tipos de célula humana, incluso las que no están especializadas en el mecanismo de fagocitosis que normalmente se encarga de destruir a otros patógenos invasores, todas estas células se convierten en depósitos de bacilo aletargado pero vivo. Es lo que se llama tuberculosis latente, que puede permanecer en ese estado durante largo tiempo en una especie de equilibrio frágil en el que el bacilo no se multiplica pero al estar vivo puede reactivarse por diversas causas, como por una bajada en las defensas del cuerpo que rompa el equilibrio entre nuestro sistema inmunitario y el bacilo.  En este caso se produce la fase de enfermedad activa, muy contagiosa y de graves consecuencias si no se trata.

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Incidencia de la tuberculosis. Lejos de ser una enfermedad del pasado la tuberculosis todavía es una seria amenaza en muchos lugares como lo demuestra una breve mirada al mapa de incidencia de nuevos casos de la enfermedad ocurridos en 2006 y publicado por la OMS en 2008.

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La resistencia ataca a las líneas de defensa
Eliminar a una bacteria que está aletargada no es cosa fácil porque los antibióticos basan su eficacia en el bloqueo de alguno de los procesos que intervienen en el crecimiento y  proliferación y poco pueden hacer si la bacteria no crece. El tratamiento de la tuberculosis latente es por eso muy largo, de 6 meses a un año.  Un problema grave para el tratamiento de la tuberculosis es la progresiva aparición de estirpes que son refractarias a los antibióticos. Se llaman MDR (multi drug resistant) a las estirpes de M. tuberculosis que son resistentes a la rifampicina y a la isoniacida, los dos antibióticos más potentes con los que se inicia el tratamiento, llamados “la primera línea”. Las estirpes XDR (extensively drug resistant), todavía más temibles, son las que además de ser resistentes a los antibióticos de primera línea los son a dos de los llamados de “segunda línea”: a alguna de las flluoroquinolonas (que se toman por vía oral) y a uno cualquiera de los inyectables (amikacina, kanamicina o capreomicina).  Las estirpes resistentes pueden aparecer con facilidad en las personas con tuberculosis latente que no siguen el tratamiento hasta el final y su pronóstico se complica. La movilidad creciente de las personas hace que las estirpes de M. tuberculosis se propaguen con facilidad de un lugar a otro. Las herramientas moleculares modernas han servido para comprobar que en los grupos que emigran se mantienen las estirpes que son frecuentes en sus países de origen con las resistencias que les son propias. También preocupa cada día más el aumento en la frecuencia con la que aparecen infecciones provocadas por otras Mycobacteria que no son del mismo grupo que M. tuberculosis, y esto es frecuente en lugares con pocos recursos.

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STOP TB partnership, plan internacional para frenar la tuberculosis. Su meta se ha marcado para 2015, tiene como embajador al futbolista Luís Figo.

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El coste del tratamiento para curar la enfermedad es menor de 20 Euros, pero la tuberculosis es una enfermedad que está muy asociada a la pobreza por lo que es importante adaptar los métodos de diagnóstico para su uso en condiciones de escasos recursos y con personal poco especializado. Otro de los peligros que hacen tan temible a la tuberculosis es su frecuencia en los enfermos de SIDA, el VIH reduce la actividad del sistema inmunitario, una circunstancia desafortunada que aprovechan los bacilos de Koch para salir de su letargo y proliferar. No es por eso extraño que asociaciones cuyo objetivo inicial es combatir al VIH estén impulsando actividades conjuntas para prevenir y curar la tuberculosis ligada al SIDA. Hay asimismo un plan, que tiene como embajador al futbolista Luís Figo, para intentar frenar la tuberculosis, meta fijada para el año 2015.

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El autor en el Teatro Romano de Plovdiv. Descubierto en 1972, se construyó en el siglo II de nuestra era cuando Trimontium, el Plovdiv romano, estaba en su época de esplendor. 6 de julio 2008. Foto: DAK.

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Foro del día en madridiario

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Sangre azul enferma: porfiria y hemofilia
De las doce enfermedades tan solo dos, la porfiria y la hemofilia no son enfermedades infecciosas. Se trata de enfermedades hereditarias, es decir que no se contagian de una persona a otra, sino que, lo mismo que el color de los ojos, se transmiten de padres a hijos. Las dos son enfermedades que afectan a las propiedades de la sangre. La porfiria, un defecto en el metabolismo de la molécula de los glóbulos rojos que transporta el oxígeno por la sangre, la hemoglobina, provoca dermatitis, trastornos gastrointestinales y demencia. Son los síntomas que padecía Jorge III. El monarca británico en cuyo reinado se independizaron los Estados Unidos. Su enfermedad fue llevada al cine en la película “La locura del rey Jorge” (1994). Se dice que uno de los episodios de porfiria, que heredó de María Estuardo, pudo influir en agravar el conflicto entre protestantes y católicos en Irlanda cuyos efectos llegaron hasta nuestro siglo.

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María, Reina de los Escoceses. Las infidelidades, traiciones y asesinatos que formaron parte de la vida de María Estuardo, se olvidan en la imagen romántica de una mujer a la que se muestra en el paisaje idealizado del palacio de Holyrood, al final de la Royal Mile de Edimburgo. The Royal Collection © 2004 Her Majesty Queen Elizabeth II.

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La hemofilia, un defecto heredable en la coagulación de la sangre oculto en las mujeres y muy grave en los hombres, fue transmitida por la reina Victoria a sus descendientes, entre ellos a los descendientes de dos de sus nietas, la reina Victoria Eugenia, esposa de Alfonso XIII y abuela del actual rey de España y a Alix, la zarina esposa del zar Nicolás. Las dos eran portadoras de la enfermedad. No está claro cómo, sin antecedentes en su familia, la reina Victoria adquirió el defecto genético que produce la hemofilia, y tampoco lo está que la transmisión de la hemofilia al príncipe Alexis de Rusia y a varios hijos de Alfonso XIII tuvieran un papel decisivo en la revolución soviética o en la dictadura de  Franco, pero sí que fue un motivo de preocupación en los dos países que en nada ayudó a resolver sus conflictos del siglo XX.

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La reina Victoria. Su reinado fue uno de los más largos en la historia reciente del Reino Unido y su política de alianzas conyugales, unida a la frágil salud de alguno de sus descendientes modificó la percepción que de su país tuvieron otras naciones europeas.

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Un presidente católico
La patata, una planta original de Sudamérica extendida en Europa en el siglo XVIII, era un alimento básico de los irlandeses del siglo XIX. Tres temporadas, 1847 a 1849, en las que la patata fue atacada por el tizón tardío, causado por el hongo Phytophtora infectans que empieza por atacar las hojas de la planta y acaba pudriendo los tubérculos, agravaron la ya crítica disponibilidad de alimentos en Irlanda y provocaron la emigración masiva de los irlandeses pobres, en su mayor parte católicos, al Nuevo Mundo. Muchos, debilitados por la hambruna, fallecieron, víctimas de varias enfermedades, a bordo de los llamados barcos ataúd. Los que sobrevivieron se asentaron en Canadá y los Estados Unidos en donde uno de cada diez habitantes lleva sangre irlandesa. Sin sus votos quizás John F. Kennedy, hijo de un irlandés y católico, hubiera tenido más difícil ser elegido en 1960 presidente de un país con mayoría protestante.

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Comedores de patatas. Cuadro pintado por Van Gogh en 1885 que retrata los ambientes de finales del siglo XIX en los que, por su buena adaptación a zonas frías y húmedas la patata era la base de la alimentación. La localidad es Neunen, en Los Países Bajos. Van Gogh quería mostrar un ambiente campesino en el que las mismas manos que trabajan la tierra son las que se llevan el alimento a la boca.

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La plaga secreta
Las epidemias de cólera no son algo del pasado, el cólera, una enfermedad producida por una bacteria, todavía causa estragos en muchos lugares del mundo en desarrollo. Angola en 2006 sufrió una de las últimas epidemias con 1800 víctimas mortales. Hasta que John Snow encontró en 1854 que los que enfermaban de cólera bebían agua de fuentes contaminadas por aguas fecales se pensaba que la causa del cólera eran los miasmas de las atmósferas insalubres. Robert Koch demostró en 1884 que era producido por una bacteria, Vibrio cholerae, que ya había descrito el italiano Filippo Pacini en 1854. El cólera sirvió a finales del siglo XIX para establecer medidas de cuarentena en la inmigración a Estados Unidos de judíos rusos, su eficacia parece dudosa, pero lograron aplacar a la opinión pública y lamentablemente rebajar los flujos migratorios de personas poco favorecidas. Pero también fue determinante en mejorar el alcantarillado, el suministro de agua potable y los hábitos higiénicos en general, así como para desarrollar las prácticas modernas para el cuidado de los enfermos.

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Muerte en Venecia. A las tribulaciones de Gustav von Aschenbach, interpretado en 1971 por Dirk Bogarde en la película de Luchino Visconti, se une la epidemia de cólera que es mantenida en secreto por las autoridades de la ciudad. La explicación oficial, el Sirocco, prolonga la teoría de los miasmas como causa de la enfermedad.

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La peste negra
La peste bubónica o peste negra, causada por la bacteria Gram-negativa Yersinia pestis, se desarrolla en las ratas y se transmite a los humanos por las pulgas que se infectan al vivir en ratas enfermas. Es una de las bacterias más letales conocida, la dosis que por vía intravenosa mata al 50% de los ratones de experimentación es de solo una bacteria. La infección se puede propagar también por el aire, ya que la peste puede invadir el aparato respiratorio. La peste negra sirvió de pretexto a Boccaccio para situar la acción del Decamerón, pero la epidemia entre 1346 y 1352 redujo la población europea en un 20%. Los cambios afectaron en profundidad a todo el tejido social, incluso la restricción en los viajes provocada por el temor a enfermar pudo impulsar la creación de universidades y escuelas locales.

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Napoleón en el hospital de apestados de Jaffa. La peste negra fue una amenaza que mantuvo ciudades aisladas y enfermos recluídos. El cuadro de Antoine-Jean Gross muestra la escena del 11 de marzo de 1799.

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Enfermedad romántica
No es seguro que el cambio de la cultura de recolectores a la de agricultores y ganaderos sea el origen de que un microorganismo del suelo que infectaba al ganado o a la caza cruzase la barrera de las especies para infectar a las personas. Al parecer Mycobacterium tuberculosis tuvo un origen anterior en el ser humano que su pariente Mycobacterium bovis en los bovinos pero en ambos es una peligrosa enfermedad.  No le va la tuberculosis muy en zaga a la peste, unas diez bacterias pueden ser suficientes para producir la enfermedad. La tuberculosis, pese a su gravedad, ha quedado ligada al romanticismo. No solo se la asociaba a la vida bohemia y libertina, sino que el enfermo de tuberculosis ejerció un inexplicable atractivo erótico que inspiró obras como La Dama de las Camelias de Dumas, a la que siguieron óperas como La Traviata (La extraviada) de Giuseppe Verdi  y La Boheme de Giacomo Puccini. La tuberculosis es en realidad una grave enfermedad que agota al enfermo cuyo aspecto en sus fases terminales en nada se asemeja a la imagen erótica de Violetta Valery y Mimi, las protagonistas de las óperas del romanticismo. El reconocimiento de que la tuberculosis es una enfermedad contagiosa producida por el bacilo de Koch (ver biografía) produjo una reacción muy estricta, se dictaron en el pasado siglo unas medidas preventivas que afectaron en gran parte a inmigrantes y personas desfavorecidas, se hizo asimismo obligatorio en muchos casos el examen por Rayos X, bien para obtener un trabajo o un visado y se construyeron hospitales especiales (sanatorios) para paliar los efectos de la enfermedad. En la España de posguerra el “día de la flor” obtenía fondos para la lucha antituberculosa. Tal cuestación parece que se originó en San Sebastián en 1912 y no deja de ser interesante una vez más la asociación de la enfermedad con la imagen romántica de la flor.

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La Traviata, imagen romántica de la mujer atractiva y accesible. Ilustración que muestra a Violetta Valery, la protagonista enferma de la ópera de Verdi, por Rafal Olbinski.

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Las otras seis plagas que cambiaron el mundo
De otra enfermedad producida por una bacteria, la sífilis, de la malaria, causada por un protozoo y de cuatro enfermedades virales tratará la segunda entrega de esta reseña.

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Foro del día en notiweb

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Lejos de la imagen romántica del científico, Robert Koch, que revolucionó la microbiología con descubrimientos tan cruciales como la identificación del germen que causa la tuberculosis, vivió inmerso en las ambiciones, conflictos y pasiones que agitan al mundo de los investigadores modernos. En 1905 le fue otorgado el Nobel de Fisiología o Medicina y sus postulados, definiendo los requisitos necesarios para probar que un determinado microbio es el causante de una enfermedad infecciosa, son todavía, con pocas modificaciones, una pieza fundamental en las investigaciones actuales.

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Según Koch, para cerciorarse de que un microbio es la causa de una enfermedad, es necesario que esté siempre asociado a los casos de enfermedad, que se le pueda obtener de los enfermos y cultivarlo en el laboratorio para usarlo luego para infectar a un individuo sano (obviamente un animal de experimentación) y volverlo a obtener de este último cuando a su vez caiga enfermo.  En palabras de Koch “El conjunto de todos estos factores me permite concluir que los bacilos presentes en las lesiones de la tuberculosis no solo las acompañan sino que de hecho la causan. Estos bacilos son los auténticos causantes de la tuberculosis”. Siguiendo estas pautas Koch encontró además otros microbios patógenos responsables de enfermedades como el carbunco y el cólera.

Robert Heinrich Hermann Koch había nacido en Clausthal el 11 de diciembre de 1843. Era el tercer hijo de un total de once. Su padre era técnico de minas. Se cuenta que aprendió a leer a los cinco años leyendo periódicos y que pronto mostró, como su padre, una gran afición por los viajes, lo que sin duda debió ayudarle en sus desplazamientos a lugares entonces remotos de África y la India para estudiar enfermedades y epidemias  como la malaria y la peste. Estudió Medicina en la Universidad de Göttingen.

Inventos de cocina
El trabajo de Koch, aparte de por su calidad como científico, fue también posible por avances técnicos de su laboratorio que hoy en día son rutinarios, entre ellos la llamada “Placa Petri” y el uso de agar como compuesto para solidificar los medios de cultivo permitiendo la propagación de colonias aisladas descendientes de un único individuo. La primera fue inventada por Julius Richard Petri un colaborador de Koch. Sustituir por agar a la gelatina animal, que, además de ser destruida por muchas bacterias no llega a ser sólida a la temperatura a las que se  incuban, se le ocurrió a otro de sus ayudantes, Walter Hesse, viendo cómo los postres con gelatina de agar que cocinaba su esposa Lina (Angelina Fannie) permanecían sólidas incluso en el verano. A Lina, educada en Nueva York, le había enseñado a usar el agar un vecino que había vivido en Java .

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Añadiendo el medio de cultivo con agar fundido a las placas Petri. Laboratorio de Ramón Díaz, CIB. Foto: Erinia Vicente.

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Discrepancias no sólo científicas
A Koch se le opuso otro influyente biólogo de su época, Rudolf Virchow, quien opinaba que las enfermedades son debidas casi exclusivamente al mal funcionamiento de las propias células del enfermo. Esta rivalidad científica se mezclaba con recelos y rencores sobre las condiciones  profesionales y académicas de cada uno. Otra conclusión de Koch, completamente probada hoy en día,  de que la tuberculosis humana y la bovina son producidas por gérmenes diferente también atrajo múltiples críticas y oposición cuando en 1901 la comunicó en el Congreso Médico Internacional sobre Tuberculosis en Londres.

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Vial de Tuberculina de Koch de 1895 que se conserva en el Charité Hospital, Berlin. Foto de Terry Sharre.

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Todavía es más controvertido el hallazgo de la tuberculina, un extracto del medio donde se cultiva el bacilo de la tuberculosis y cuya procedencia Koch guardó en secreto durante tiempo, se cree que esperando recibir, si se comprobaba que servía para curar la enfermedad, unos buenos ingresos. Finalmente Koch se vió forzado, incluso por causas de política científica, a revelar los detalles, lo que en cierta medida podía ser prematuro. Por aquél tiempo, 1889, Koch, a la sazón cuarentón, se enamoró de una joven de 17 años, Hedwig Freiberg. Es posible que cuatro años después Koch utilizase algunos de los ingresos reportados por la tuberculina para divorciarse de su primera esposa, Emma, y casarse con Hedwig. La eficacia de la tuberculina como cura de la tuberculosis es todavía un tema controvertido, pero lo que sí es cierto es que su uso como herramienta para  su diagnóstico, en lo que fue también decisiva la intervención de Clemens von Pirquet que se dio cuenta de que la tuberculina producía una reacción alérgica,  ha sido muy importante.

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Hedwig Freiberg a la edad en la que conoció a Robert Koch y en la que se ofreció para una prueba con tuberculina. Publicada en Nature con autorización de R. Munch y el patrocinio de la German Science Foundation.

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El poder del amor
El nuevo matrimonio de Koch fue recibido como un gran escándalo por el estamento académico, nada proclive a aceptar conductas personales que se salgan de las normas más cavernícolas, pero lo cierto es que Hedwig no solo acompañó a Koch hasta su muerte en Baden-Baden el 27 de mayo de 1910 por un ataque cardíaco, también fue una pieza clave para demostrar la eficacia de la tuberculina como diagnóstico. Koch, posiblemente con una infección latente y sin síntomas por el bacilo de la tuberculosis, había probado la tuberculina en él mismo, lo que al tratase de una prueba de alergia le había causado una reacción muy fuerte. La joven, no cabe duda de que guiada por su afecto por el científico, se ofreció voluntaria para que se le hiciese la prueba, así se pudo calcular la dosis adecuada para realizar el diagnóstico en individuos no infectados.

GLOSARIO
Placa Petri: Una caja cilíndrica de poca altura, antes fabricada en vidrio y en la actualidad mayoritariamente en plástico, provista de una tapa asimismo circular y de idéntico material. Se utiliza sobre todo en microbiología para cultivar bacterias.
Agar: Una gelatina obtenida de algunas algas que se usa en la cocina tradicional de países asiáticos. No es degradada por la mayoría de las bacterias y una vez solidificada es traslúcida y bastante rígida.

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Clasificación bajo sospecha
En un artículo anterior de este foro se explicaba que la existencia de dos membranas en las bacterias Gram-negativas no solo las hacía distintas de las Gram positivas, sino más resistentes a antibióticos como la penicilina.  Las Micobacterias, entre las que se encuentra el causante de la tuberculosis y el de la lepra, se habían clasificado, por las forma en que se tiñen por la tinción de Gram, como Gram positivas. Sin embargo su capacidad de resistir a muchos antibióticos no casaba con esa clasificación. Ahora se ha observado en gran detalle la estructura de la cubierta de bacterias como Mycobacterium smegmatis y la cepa BCG de Mycobacterium bovis, bacterias emparentadas con el bacilo de Koch pero menos peligrosas, y podemos concluir que su cubierta es más compleja de lo que nos revelaba el método de tinción de Gram.

Tres dimensiones apilando rodajas
Para revelar la estructura de la cubierta de las Micobacterias se ha usado la criotomografía electrónica, una técnica que ya comentamos en otro artículo y que utiliza imágenes de muestras ultracongeladas (para preservar intacta su estructura) obtenidas con potentes microscopios electrónicos.  Primero se obtienen imágenes de la misma muestra tomadas a varias profundidades y vista desde distintos ángulos y a continuación se recompone la estructura en tres dimensiones juntando en un ordenador todas las vistas obtenidas.

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Imágenes al microscopio óptico (arriba a la izquierda) y de criotomografía electrónica (arriba a la derecha y abajo) de Mycobacterium bovis. La imagen de la izquierda es la de un campo con varias bacterias. La imagen a la derecha es una sección de las que se apilan para conseguir la reconstrucción tridimensional. La imagen de abajo incluye en color la estructura tridimensional  de la cubierta, en amarillo dos capas de lípidos (la externa a la derecha) y la pared rígida en azul entre ambas. Imagen: Christian Hoffmann/Harald Engelhardt, MPI of Biochemistry, Martinsried, Alemania.

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Razones para la resistencia
Las imágenes muestran que, además de una doble capa interna de lípidos (grasas) y una pared celular rígida en la que se integran compuestos específicos de las Micobacterias (los ácidos micólicos), hay otra doble capa de lípidos que recubre a estas bacterias. En la complejidad de esta estructura puede encontrarse una de las razones por las que la tuberculosis es tan difícil de tratar. La otra es que, como decíamos, tras infectar al paciente el bacilo de Koch entra en estado de letargo y en esas condiciones la mayoría de los antibióticos son poco eficaces. Curar la tuberculosis necesita un tratamiento prolongado y costoso que no es cómodo de seguir y en el que se corre el riesgo de que algunos pacientes lo abandonen antes de curarse. Saber más sobre la estructura de la cubierta ciertamente que va a ayudar a descubrir mejores antibióticos o a mejorar los que ya tenemos, pero también será necesario conocer mejor el comportamiento de la bacteria cuando está aletargada durante la fase de latencia de la enfermedad.

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C. Hoffmann, A. Leis, M. Niederweis, J. M. Plitzko, and H. Engelhardt. 2008. Disclosure of the mycobacterial outer membrane: Cryo-electron tomography and vitreous sections reveal the lipid bilayer structure. Proc. Natl. Acad. Sci. 105: 3963–3967.

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OTROS FOROS en weblogs mi+d
En el foro Salud pública y algo más pueden consultarse aspectos complementarios sobre la tuberculosis:
Tuberculosis, actualización de una enfermedad reemergente
La tuberculosis mundial en cifras
Día Mundial de la Tuberculosis 24 de marzo

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