LA FENILCETONURIA: EN BUSCA DE NUEVAS SOLUCIONES

EN EL FONDO SOLO SOMOS UN SAQUITO DE REACCIONES QUÍMICAS

Los organismos necesitamos energía y materia prima para crecer, reproducirnos, mantener nuestras estructuras (órganos, tejidos…) y relacionarnos con el medio. Tanto la energía como la materia prima la obtenemos de los alimentos que ingerimos, que serán transformados en determinadas moléculas y energía, mediante una intrincada red de reacciones químicas celulares. A su vez, dichas moléculas y la energía almacenada, servirán para que las células sinteticen las moléculas complejas que nuestro organismo necesite en cada momento. Esta serie de reacciones celulares es lo que se denomina metabolismo.

Generalmente, el metabolismo se divide en dos categorías: catabolismo, en el que se “rompen” las moléculas en otras más sencillas y se oxidan para liberar energía, y anabolismo que consiste en “construir” moléculas complejas a partir de la energía almacenada en el organismo y las moléculas sencillas. Ambos procesos, aunque antagónicos, están totalmente interrelacionados: sin la energía liberada en el catabolismo, no se podrían sintetizar las moléculas complejas en el anabolismo. A su vez, las moléculas sencillas obtenidas de la degradación de otras más complejas, servirán de partida para la síntesis de nuevas moléculas.

Esquema del metabolismo. Como se puede comprobar, está formado por una intrincada red de rutas metabólicas conectadas entre sí. Se ha señalado en rojo la reacción metabólica afectada en los pacientes con fenilcetonuria. Fuente de la imagen Wikipedia

Cuando una de las reacciones falla debido al defecto de alguna de las enzimas implicadas, el organismo se ve gravemente afectado, padeciendo lo que se denomina una enfermedad metabólica. Este blog va destinado a mostrar un breve resumen de la situación actual y las líneas de investigación de una de ellas, la fenilcetonuria, considerada uno de los exponentes de éxito médico en la lucha contra la enfermedad.

¿QUÉ ES LA FENILCETONURIA?

Todas nuestras proteínas están formadas por tan solo veintidós tipos de moléculas más sencillas, denominadas aminoácidos, que se unen unos tras otros formando una hilera. Se podría decir que una proteína es semejante a un tren enormemente largo y flexible formado por vagones de veintidós clases diferentes. El orden en el que se encuentren los aminoácidos dentro de la proteína, determinará las propiedades de la misma y por lo tanto su función.

Las proteínas que ingerimos en la dieta son degradadas a aminoácidos, que se utilizarán en la síntesis de otras proteínas de interés, se transformarán en otra serie de moléculas necesarias para el organismo, o se oxidarán para la obtener energía.

En el caso de las personas con fenilcetonuria, se produce un fallo en la vía principal de degradación del aminoácido fenilalanina (Phe). En esta vía, la fenilananina se transforma en otro aminoácido, la tirosina (Tyr), gracias a la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), que necesita el cofactor BH₄ (una molécula ayudante) para llevar a cabo la reacción. La deficiencia en la enzima PAH o en las enzimas encargadas de la síntesis y regeneración de BH₄, conlleva el padecimiento de la enfermedad.

Esquema de la degradación de la Phe en pacientes con fenilcetonuria. Al no ser funcional la vía principal de degradación, por un lado se produce un aumento de la concentración de fenilalanina y fenilcetonas y por otro, se ve afectada la síntesis del aminoácido Tyr y sus moléculas derivadas.

En los pacientes con fenilcetonuria no sometidos a tratamiento, al no poderse degradar adecuadamente la Phe, se produce un aumento de la concentración este aminoácido en sangre y cerebro, lo que se cree es la causa del daño neurológico severo y la discapacidad intelectual severa irreversible que conlleva la enfermedad.

El pronóstico desolador que tenía esta enfermedad cambió radicalmente en los años cincuenta, cuando Bickel comunicó por primera vez la efectividad de la dieta pobre en fenilalanina en los niños con fenilcetonuria: si se elimina de la dieta la Phe, que parece causar toxicidad en el cerebro, se consigue disminuir la concentración de dicho aminoácido en sangre, lográndose frenar el daño neurológico y la deficiencia intelectual. Esto abrió una vía de esperanza en los pacientes y sus familiares. Además, en 1960 Gurthie desarrolló una prueba sencilla para detectar la hiperfenilalaninemia en grandes poblaciones, lo cual es otro hito: con un diagnóstico sencillo y accesible, en número de pacientes diagnosticados, y por lo tanto tratados, aumentó ostensiblemente.

Prueba del talón. Fuente de la imagen: Wikipedia

Está consensuado que, con el fin de evitar la discapacidad mental, es fundamental comenzar el tratamiento cuanto antes. A raíz de esta necesidad, y gracias a disponer de una prueba diagnóstica adecuada, se desarrolló por primera vez un programa de diagnóstico en neonatos, siendo una de las enfermedades detectadas en la prueba del talón que se realiza a los bebés.

La implantación del diagnóstico neonatal y el tratamiento temprano, ha permitido que actualmente los pacientes se encuentren en un rango normal de habilidad, alcancen más o menos los estándares educativos esperados y lleven vidas independientes como adultos. Por estos motivos, la fenilcetonuria se considera como uno de los éxitos en la historia de la medicina.

TRATAMIENTO ACTUAL

Actualmente no hay cura para la fenilcetonuria, siendo el objetivo principal del tratamiento conseguir que los pacientes presenten un funcionamiento neurocognitivo y psicosocial normal. Al estar relacionada la alta concentración de fenilalanina (Phe) en sangre con la patología neurodegenerativa asociada a la enfermedad, los tratamientos existentes tienen como meta la disminución de su concentración.

La restricción de la Phe ingerida en la dieta sigue siendo el tratamiento principal desde su implantación en los años cincuenta. Con el fin de prevenir cualquier daño neurológico irreversible debido a su exceso en sangre y por lo tanto también en el cerebro, el tratamiento tiene que implantarse en el periodo neonatal y ser llevado de por vida, recomendándose en la Unión Europea el comienzo del mismo antes de los diez días de edad.

Aunque la implantación de la restricción de la ingesta de Phe marcó un hito en el pronóstico de la enfermedad, la dieta que han de llevar los pacientes es muy compleja y requiere una gran disciplina. Debido a que la Phe forma parte de todas las proteínas, los enfermos con fenilcetonuria tienen que limitar de una manera estricta la ingestión de comidas ricas en proteínas tales como carne, pescado, huevos o productos lácteos. Además, también han de restringir ciertos alimentos ricos en almidón, por ejemplo las patatas, y algunas verduras, como los guisantes. Esto hace que no puedan consumir un gran número de alimentos que son básicos en nuestra dieta, lo que implica una gran fuerza de voluntad por su parte.

Los pacientes con fenilcetonuria han de llevar una dieta muy estricta, teniendo prohibidos alimentos muy habituales en nuestra dieta. Fuente de la imagen: Pixabay

Dada la restricción severa en la ingestión de proteínas, se ha de administrar a los pacientes suplementos alimenticios que contienen una mezcla de aminoácidos esenciales, vitaminas, minerales y oligoelementos, entre ellos la propia Phe. Hay que tener en cuenta que la Phe es crucial en la síntesis proteica y de la tirosina (Tyr). Además, la Tyr es un aminoácido que participa en una gran variedad de procesos biológicos. Por ejemplo, son derivados de la Tyr las catecolaminas (dopamina, norepinefrina y adrenalina), que actúan como neurotransmisores y tienen también función hormonal; la melanina, que constituye el pigmento de nuestra piel, y las hormonas tiroideas. Por este motivo, aunque sea paradójico, hay que aportar ciertas cantidades de Phe en la alimentación. En consecuencia, esta dieta requiere un ajuste muy fino con el fin de aportar justo la cantidad de Phe necesaria para el organismo. Una dificultad adicional, es que estos suplementos saben mal, lo que supone un esfuerzo añadido por parte de los pacientes.

En consecuencia, aunque este tratamiento ha sido muy exitoso en la reducción de la discapacidad intelectual y conseguir una IQ prácticamente normal, aún existen una serie de problemas importantes a resolver, como son: el seguimiento de la dieta por parte de los pacientes debido a su mal sabor; la persistencia de problemas neurológicos o psicosociales y una calidad de vida pobre a pesar de una intervención temprana; el riesgo de deficiencias nutricionales debido a lo estricto de la dieta.

Por este motivo, permanecen abiertas varias vías de investigación destinadas a la mejora de la calidad de vida de los pacientes, habiéndose desarrollado distintos enfoques para abordar el problema. Todo esto se ve reflejado en la gran diversidad de patentes publicadas sobre la enfermedad.

LOS SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS DEL FUTURO

Hay varias líneas de estudio en las que se está probando con suplementos alimenticios que no solo aportan los nutrientes de los que carecen los pacientes, sino que les ayudan a tolerar mejor la Phe o que tienen un mejor sabor. Aunque están en fase de investigación y se necesitan estudios a largo plazo para comprobar su efecto, los resultados son prometedores.

LOS AMINOÁCIDOS BUENOS

Ciertos estudios apuntan a que el suplemento con aminoácidos neutros de cadena larga reduce la concentración de Phe en el cerebro, aunque la concentración en sangre de dicho aminoácido se encuentre elevada. En otros trabajos, se afirma que incluso consiguen disminuir la concentración de Phe en sangre. Aunque no está muy claro por qué sucede este hecho, se cree que quizá sea debido a que esos aminoácidos compiten con la Phe en su transporte tanto en el cerebro como en la mucosa intestinal. Siguiendo este enfoque, podemos encontrar la patente ES2404049, en la que se investiga en ratones con fenilcetonura el efecto que tiene sobre la concentración de Phe en sangre la administración de aminoácidos neutros de cadena larga.

LO NATURAL SABE MEJOR

El glicomacropéptido (GMP) es un derivado proteico del suero del queso que es bajo en fenilalanina y rico en los aminoácidos valina, isoleucina y treonina. Por lo tanto, una dieta con GMP proporciona una fuente de proteína intacta baja en Phe, más natural y fisiológica. Una de las principales ventajas del GMP es su sabor: hay estudios que sugieren que los pacientes encuentran las comidas con GMP más sabrosas, lo que les ayuda a ser constantes en el seguimiento de la dieta. Por lo tanto, el GMP manufacturado en una pureza adecuada y suplementado con aminoácidos esenciales, puede que sea útil en el tratamiento de la fenilcetonuria, tal y como se divulga en la patente ES2210518.

NO SIEMPRE LA CULPA ES DE LA ENZIMA

En los años 70, se hizo manifiesta la presencia de un grupo de pacientes con hiperfenilalaninemia  que desarrollaban complicaciones neurológicas a pesar del seguimiento de la terapia alimenticia. Se comprobó que este subgrupo de pacientes, conocido como fenilcetonuria atípica, tenían mutaciones que causaban defectos o en la síntesis o en la regeneración del BH₄, el cofactor que necesita la enzima para actuar. Más recientemente, se ha descubierto un subgrupo de enfermos con mutaciones en la fenilalanina hidroxilasa que también se benefician del tratamiento con BH₄. La administración del cofactor BH₄ en los pacientes que responden a la terapia hace que estos aumenten la tolerancia a la Phe, permitiéndoles llevar una dieta menos estricta. Pertenecen a esta línea de investigación las patentes ES2596827, sobre uso de la BH₄ en el tratamiento de la fenilcetonuria, y ES2393785, que desarrolla una composición farmacéutica con BH₄. Sin embargo, tan solo el 30% de los pacientes con fenilcetonuria responden al tratamiento, por lo que no es una solución para la mayoría de la población enferma.

AYUDEMOS AL CUERPO A DEGRADAR LA FENILALANINA

Una terapia más compleja, pero a su vez más efectiva, sería la administración de la enzima de la que carecen los pacientes, la fenilalanina hidroxilasa (PAH). Por este motivo, se han desarrollado varias líneas de investigación de terapia enzimática y terapia génica.

Fenilalanina hidroxilasa. Fuente de la imagen: Wikipedia

TERAPIA ENZIMÁTICA

La obtención de una composición adecuada con fenilalanina hidroxilasa, está presentando una serie de dificultades debido a su gran inestabilidad.

Se ha experimentado en ratones con fenilcetonuria, la inyección de proteínas de fusión formadas por la PAH unida a otra proteína cuya función es dirigir la enzima al hígado. Aunque la administración de esta proteína consigue la bajada de la concentración de Phe en sangre durante varias horas, el hecho de que sea probable el tener que inyectar la enzima varias veces al día, hace que esta aproximación no sea demasiado práctica desde el punto de vista clínico.

Otra solución diferente es la que aporta la patente EP2170314, en la que se muestra un estudio en ratones a los que se administra la enzima con una protección entérica para que no sea degradada tras su ingesta.

TERAPIA GÉNICA

Por último, el enfoque más a largo plazo es la terapia génica, en la que el objetivo es sustituir el gen dañado por otro sano.

Así, se ha probado en ratones la sustitución en hígado de la PAH mutada por otra sana utilizando distintos métodos de transporte del ADN, con resultados prometedores.

Por ejemplo, en la patente EP1497436, se obtiene en un virus modificado que incluye el gen de la fenilalanina hidroxilasa. Este virus al inyectarse en los ratones se dirige e infecta de manera específica las células hepáticas, pero en vez de desencadenarse una infección patológica, lo que se produce es la sustitución del gen mutado por otro funcional. De este modo, se consigue que las células hepáticas expresen la fenilalanina hidroxilasa sana.

COPIÉMONOS DE OTROS SERES VIVOS

LA FENILALANINA AMONIO LIASA (PAL)

Dada la inestabilidad de la fenilalanina hidroxilasa, otras líneas de investigación se han dirigido hacia la administración de una enzima de degradación de la fenilalanina presente en otros organismos: la fenilalanina amonio liasa, que se encuentra en plantas y levaduras. Su mayor estabilidad, hace que sea una buena candidata para su uso en terapia.

De hecho, una formulación de esta enzima se encuentra ya en ensayos clínicos de fase III, en los que se afirma que seguramente se requiera una inyección semanal. Un problema del tratamiento es que, al estar introduciendo en el organismo una proteína extraña, es posible que el paciente acabe desarrollando una reacción inmune adversa frente a la enzima. Con el fin de evitar este riesgo, hay varios trabajos en los que se modifica la enzima para disminuir su inmunogenicidad, tal y como muestra la patente EP2531209.

También se está investigando una PAL modificada así como sistemas de liberación de la misma que permitan su administración oral y que impidan su degradación en el tracto gastrointestinal. Este es el caso de la patente EP0703788, en la que se muta la enzima para que sea más estable y no se degrade en el tracto gastrointestinal, y así poder administrarse oralmente.

NUESTRAS AMIGAS LAS BACTERIAS

Se han desarrollado microorganismos modificados genéticamente para sintetizar la PAL. La administración de estos microorganismos en la dieta de ratones con fenilcetonuria, ha mostrado resultados prometedores. Un ejemplo es la patente EP2877190, que introduce el gen PAL en una cepa de Lactobacillus reuteri, especie que se encuentra habitualmente en el intestino delgado del hombre.

Imagen de la enzima PAL (Wikipedia) 

CONCLUSIONES

El tratamiento frente a fenilcetonuria es uno de los grandes hitos de la medicina, por ser la primera enfermedad en la que se implantó de manera sistemática el diagnóstico y tratamiento neonatales. A pesar de los éxitos logrados gracias a la terapia tradicional, se han mantenido abiertas muchas líneas de investigación con el fin de mejorar las condiciones de vida y curar a las personas que padecen la enfermedad. Estas líneas de investigación se ven reflejadas en gran número de patentes que abarcan desde suplementos alimenticios y formulaciones farmacéuticas hasta investigaciones sobre terapia génica u organismos modificados genéticamente que expresan enzimas alternativas. La gran variedad de enfoques es un reflejo de la complejidad que presentan este tipo de enfermedades, lo que requiere el abordaje desde distintos puntos de vista para conseguir mejorar el pronóstico de los pacientes.

Eva Relaño Reyes