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35) La ceguera no mata, pero…

El evento “2017. Año de la Retina en España” ha sido considerado por el Gobierno de España como de “excepcional interés público”. http://www.fundacionretinaplus.es/index.php/actualidad/46-2017-ano-de-la-retina-en-espana

causa un gran sufrimiento personal, familiar y social. Y, además, tiene un gran coste económico para la sociedad.

Ahora vuelvo a ello, pero déjame primero colocar la entrada de hoy en un marco más general. En una clase de máster, hace un par de meses, pregunté a los alumnos si pensaban que, a día de hoy, son más numerosas las enfermedades tratables que las incurables. Piensa tú mismo en la respuesta antes de seguir leyendo.

La reacción de los alumnos fue clara: no era un tema en el que hubieran pensado, y eso que todos ellos eran del ámbito biomédico. Yo no estoy seguro de la respuesta. Lo he meditado, pero no me he documentado en profundidad. Tiendo a pensar que hay más enfermedades incurables, más aún cuando muchos tratamientos son paliativos y no curativos. Pero, en cualquier caso, aún hay demasiadas enfermedades incurables, por lo que la investigación en nuevas terapias debiera ser una clara prioridad social. Sin embargo, me temo que no es un asunto que aparezca entre las preocupaciones sociales. Por no aparecer, no debe incluso ni aparecer entre las preguntas de las encuestas que periódicamente se hacen.

Sin ánimo de menospreciar cualquier otra causa de sufrimiento humano, déjame que te dé algunos datos sobre las enfermedades que evolucionan hacia la ceguera. Mutaciones en más de 250 genes (se estima que pueden llegar a 400) causan pérdida progresiva de la visión en las distrofias hereditarias de la retina. Todas ellas son enfermedades raras, pero en España se calcula que aquejan a más de 15 000 personas. Mucho más prevalente es el glaucoma, que en España podría llegar a afectar a 500 000 personas, la retinopatía diabética, que es un serio riesgo para la mayoría de los más de 5 000 000 de diabéticos de nuestro país, o la degeneración macular asociada a la edad, que aumenta su prevalencia según envejecemos. No todas ellas acaban en ceguera total, pero afectan profundamente a la calidad de vida. ¿Tenías idea de estos números?

Y sigo con otros aspectos también muy preocupantes. La componente neurodegenerativa de cualquiera de las enfermedades arriba citadas no tiene cura en la actualidad. El sistema sanitario británico ha calculado que un afectado por una distrofia hereditaria de la retina ocasiona a lo largo de su vida unos costes sociosanitarios superiores al millón de euros, y que la pérdida de visión es responsable del 21,5 % de los años de vida con discapacidad de la población en general.

Por todo ello, es muy pertinente que este año haya sido declarado Año de la Retina en España. Su objetivo, “no más ceguera evitable”. Yo también pediría que sirviera para concienciar a la sociedad y los poderes públicos de que aún es necesaria mucha más investigación para poder tratar aquellas causas de ceguera incurables a día de hoy.

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17) Momentos únicos.

Células apoptóticas de la retina de embrión de pollo. Las “células raras, como rotas” tienen el núcleo fragmentado en pequeñas bolitas. Esta serendipia inspiró un nuevo proyecto de investigación básica y, más adelante, la búsqueda de un tratamiento para cegueras hereditarias.

 

En una entrada anterior te comenté que hay una frase Judah Folkman que evoca perfectamente mi experiencia como investigador: “Most research is failure. You work for years and years, and then every once in a while there is a tremendous finding, and you realize for the first time in your life that you know something that nobody else in history has ever known.” Recuerdo nítidamente dos momentos así en mi carrera investigadora. Déjame contártelos.

El primero ocurrió durante la realización de tesis doctoral de Begoña Díaz quien, por cierto, está trabajando en la Universidad de Berkeley para mayor gloria de la ciencia estadounidense. Vino a pedirme que mirara con ella al microscopio unas “células muy raras, como rotas”, de una retina de embrión de pollo. Iba a tirar la preparación, porque algo debía de haber ido mal. Pero antes quería saber si yo podía deducir el fallo, para evitar volverlo a cometer en el futuro. Pero nada había ido mal. Lo que se podía ver eran células apoptóticas en una fase del desarrollo de la retina en la que no se había descrito que tuviera lugar un proceso de muerte celular programada. Y esa observación, que no buscábamos con nuestro experimento, fue el origen de nuestros estudios sobre muerte celular programada en el desarrollo temprano de la retina.

El segundo momento sí era algo que íbamos buscando. Pero no por ello fue menos emocionante. Lo hizo posible, entre otros colegas, Silvia Corrochano, quien perseveró en su proyecto de tesis a pesar de ser la única persona del grupo trabajando en neurodegeneración. Silvia, por cierto, está trabajando en la Universidad de Oxford. Ese segundo momento único fue el día en que logramos tener la prueba de que la proinsulina era capaz de retrasar la ceguera en los ratones afectados de Retinosis pigmentaria.

¡Ojalá el tercer momento único sea la demostración de que la proinsulina también puede retrasar la ceguera en humanos! ¡Lo estamos persiguiendo con todas nuestras fuerzas desde aquel mismísimo día en el que la proinsulina curó a un ratón!

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16) Un reto muy atractivo.

Estructura de la retina de ratón en la que los diversos tipos de células aparecen coloreados por inmunomarcadores específicos. Foto cedida por el Dr. Nicolás Cuenca (Universidad de Alicante; www.retinalmicroscopy.com).

La estructura de la retina, como puedes comprobar en la fotografía que ilustra esta entrada, resulta muy atractiva ¡Y no solo estéticamente! El desentrañar cómo se genera toda esa complejidad celular durante el desarrollo embrionario era y es un importante reto científico en el que continuamos trabajando en nuestro laboratorio. Cuando me aproximé al campo de la retinosis pigmentaria me encontré con otro problema muy complicado. Quizás no se deba calificar como atractivo, dadas sus implicaciones en los afectados y sus familias. Pero, desde luego, fue, de nuevo, un desafío científico. Te lo voy a ir explicando, empezando por la complejidad de la función visual.

La retina es un tejido, parte del sistema nervioso central, que tapiza internamente el ojo. Su función consiste en transformar la luz, las formas, los colores, el movimiento, etc., en señales electroquímicas y neuroquímicas entendibles por nuestro cerebro. La primera etapa de la visión, que se denomina fototransducción, consiste en convertir la energía de los fotones de la luz en dichos tipos de señales. Este proceso tiene lugar en unas neuronas especiales de la retina, los fotorreceptores. Quizás te parezca un poco prosaico que la belleza de un paisaje, de una obra de arte, o de una cara se reduzca a procesos bioquímicos y biofísicos. ¡A mí me parece sublime!

Numerosos genes y proteínas controlan el desarrollo de la retina en general y de los fotorreceptores en particular, su correcta morfogénesis, sus complejas relaciones con los otros tipos celulares de la retina, en particular las células del epitelio pigmentario y la glía de Müller. Además, en la fototransducción intervienen muchas proteínas, no sólo en el fotorreceptor. Fallos a cualquiera de estos niveles afectan a la función visual. Por todo ello, no es sorprendente que mutaciones en más de 250 genes, no todos identificados aún, produzcan trastornos de la visión que, con debuts y ritmos muy diferentes, conducen a la ceguera. Yo, como ya te he contado, apenas sabía de esto cuando acudí como profesor al curso “Degeneraciones retinianas: de los genes a la terapéutica”. Pero deduzco que los organizadores, los Profesores Manuel Vidal-Sanz y Carlos Belmonte, me invitaron porque, a pesar de la complejidad genética subyacente, empezaba a perfilarse que un proceso de muerte celular patológico que destruía los fotorreceptores tenía lugar en la mayoría de los modelos de la enfermedad. Y sin fotorreceptores no hay fototransducción. Y sin fototransducción no hay visión. Por lo tanto, la muerte celular es un “síntoma” común muchas enfermedades degenerativas, y no solo de la retina. Y una diana para desarrollar terapias, al menos paliativas, de la enfermedad.

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15) Cuando llegue la inspiración, que me encuentre trabajando.

Fotograma de la película Sherk (2001). ¿Podría la proinsulina atenuar la pérdida de visión en ratones? Más y más preguntas, lo que necesita un científico.

 

El título de esta entrada es una frase de Picasso. Refleja, no solo, un matiz de su compleja personalidad, sino que también es un utilísimo consejo para la vida profesional, sobre todo en aquellas actividades que tienen, como la ciencia, un fuerte componente de creatividad. Siempre había procurado tenerla en mente a lo largo de mi carrera científica. Sin embargo, adquirió un sentido algo diferente y, hasta cierto punto, más transcendente tras mi contacto con personas afectadas de retinosis pigmentaria. Te lo explico.

En el Curso de Verano de la Fundación Duques de Soria, del que ya te he hablado, fui por primera vez consciente de esa enfermedad. Tanto allí como en reuniones posteriores con asociaciones de afectados de Retinosis Pigmentaria sentí que era inexcusable el hacer algo por esas personas. Todo el trabajo que estábamos haciendo, sobre las funciones no metabólicas de la insulina y sobre el papel de la muerte celular fisiológica sobre el desarrollo de la retina, me permitió inspirarme de inmediato para abrir una nueva línea de investigación. Pude conjugar la motivación emocional con una pregunta científica interesante. ¡La mejor manera de comprobar si estábamos entendiendo apropiadamente la regulación del proceso fisiológico de muerte celular programada durante el desarrollo era viendo si éramos capaces de restaurar dicha regulación en una condición patológica! O, dicho de otra forma más directa y sencilla: dado que la proinsulina era capaz de atenuar la muerte fisiológica de neuronas, ¿sería capaz de atenuar la muerte patológica de esas mismas células en un proceso degenerativo de la retina?

Ya tenía una nueva pregunta que responder y la oportunidad de ponerme a aprender cosas nuevas. ¡Qué más puede pedir un científico!

 

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6) Percepciones.

No ven nuestros ojos, sino nuestro cerebro condicionado por la biología y la experiencia.

Investigar es ver lo que todo el mundo ha visto, y pensar lo que nadie más ha pensado. Albert Szent-Györgyi, Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937.

Si consultas la palabra “visión en la Wikipedia, en una enciclopedia o en un libro de texto, encontrarás una definición que vincula la luz y el mundo físico que nos rodea con una función cognitiva del cerebro. A través de los ojos, y también de los demás órganos sensoriales, percibimos la realidad física. Pero hay también una realidad subjetiva, personal, que nos diferencia intelectual y emocionalmente a unas personas de otras. Es lo que expresa la frase con la que he iniciado esta entrada que, además, ilustra de una forma muy sencilla la esencia de nuestro trabajo como investigadores. ¡Quizás lo habías imaginado ya! En este blog también intento que conozcas mejor el proceso creativo de la investigación.

Esa frase también sirve para ir un poco más allá en la historia que te estoy contando. En entradas posteriores desarrollaré brevemente la fisiología y la patología de la visión. Son también parte esencial de esta historia. Pero ahora quiero profundizar en los conflictos de percepciones que me he encontrado durante estos años que llevo estudiando la retinosis pigmentaria e intentando desarrollar un tratamiento.

Es muy diferente la percepción de un investigador básico, que quiere comprender cómo se forma y cómo funciona la retina, el tejido donde se inicia la visión, y la de una persona afectada por una degeneración de la retina que, afrontando su ceguera, “ve” las cosas de un modo muy distinto. También existe un conflicto entre la percepción de un investigador básico, que se mueve por curiosidad y afán de conocer, y la que se tiene en ciertos ámbitos económicos, políticos y sociales, en los que no se alcanza a entender la necesidad de generar “más” conocimiento y se aboga por financiar principal o exclusivamente la investigación aplicada. Y, por último, también está enfrentada la percepción de los investigadores que quieren ir más allá de la generación de conocimiento y promueven activamente su transferencia para resolver las necesidades de las personas y de la sociedad, con la de los científicos que justifican el conocimiento por sí mismo y rechazan subordinarlo a demandas sociales o económicas.

Todos estamos discutiendo sobre el mismo proceso, el que lleva desde plantearse una pregunta científicamente relevante hasta contestarla, generando nuevo conocimiento con su potencial de resolver necesidades sociales o desarrollar aplicaciones técnicas. Sin embargo, muchas personas solo perciben como importante una parte del proceso, y tienden a ignorar e, incluso, a despreciar las otras etapas.

Espero que, al menos en un punto, todos podamos sintonizar nuestras percepciones. El conocimiento que subyace a cualquier tipo de aplicación, primero habrá que generarlo, ¿no crees?

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3) Motivaciones.

Simulación de la visión en túnel de una persona afectada de Retinosis Pigmentaria. La pérdida de la visión va reduciendo el campo visual, hasta ocasionar una ceguera total. Foto original del “National Eye Institute, EE.UU.”

 

Espero haber sido capaz de dejarte claro que el sentir un desafío científico fue esencial para lanzarme a la aventura empresarial. Necesitaba comprender en suficiente detalle una situación patológica como para ser capaz de enmendarla, de reestablecer un cierto balance fisiológico. Eso es un reto claramente mayor, y por tanto más apasionante, que el de simplemente entender cuando todo funciona bien. Sin embargo, no haría honor a la verdad si no reconociera que hubo otra motivación.

Antes de contártela, déjame hacer un inciso. Hubo un libro que me leí en cuanto empecé a considerar seriamente la posibilidad de crear una empresa: “El libro negro del emprendedor”, de Fernando Trías de Bes. No lo recuerdo como decisivo, pero sí como muy importante para ordenar mis ideas. Por ejemplo, sobre motivos y motivaciones. Según el autor, “el motivo [para crear una empresa] es irrelevante mientras haya motivación”. Esta opinión me facilitó el decidirme, porque no tenía una motivación, sino dos.

Una de ellas, el reto científico. Ya te la he contado, aunque lo seguiré explicando en futuras entradas. La otra surge del contacto con los afectados por diversas formas de ceguera hereditaria que, a día de hoy, son incurables. En el verano del año 2000, siete años antes de fundar la empresa, participé como ponente en un curso de verano de la Fundación Duques de Soria. El tema, “Degeneraciones retinianas: de los genes a la terapéutica”. Mi charla fue la primera del curso, posiblemente porque nuestra investigación era de las más básicas entre las realizadas por los distintos ponentes. Hablé de nuestros estudios sobre muerte celular programada durante el desarrollo de la retina. Y en el turno de preguntas, un asistente me sorprendió (“¡me acorraló!” describe mejor lo que sentí) con una que nunca antes me habían hecho. Era una persona afectada por una degeneración de la retina. Se levantó de su asiento y, tras alabar nuestros trabajos, me preguntó si alguna vez, a lo largo de mis investigaciones, había pensado en los afectados.

Mi respuesta fue larga. Hablé de la necesidad y del valor de las investigaciones básicas. Le expliqué que muchas veces es a partir de investigaciones sin aparente aplicación de donde surgen las mejores ideas para desarrollar una posible terapia. Dije muchas cosas. No sé si le convencí. Lo que sí sé, es que él me convenció a mí. Acabé reconociendo que no, no había pensado en los afectados, y le prometí que empezaría a hacerlo. ¡No he dejado de hacerlo! También por eso fundé una empresa.

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