La obesidad. Introducción. Una nueva perspectiva bacteriana. (Salvador González Carcedo).

Hasta hoy, no me habia planteado del tema de la obesidad, exceptuando que mi digestión intestinal era un asunto bacteriano, la captura de los alimentos un problema de las microvellosidades intestinales, el control de la asimilación del C un problema hormonal, la redistribución del nitrógeno, un problema hepático y el hambre un problema cerebral. Por formación (farmacéutica) siempre había concebido la acumulación de grasas y la obesidad mórbida como una cuestión endocrina y/o genética. Nunca hubiera pensado en que una descompensación de los conjuntos bacterianos residentes en el intestino pudieran ser responsables de la obesidad.  Para adquirir una información global y actual les recomiendo lean una magnifica revisión de Jeffrey S. Flier y Eleftheria Maratos-Flier O que provoca a obesidade” cuya lectura recomiendo, publicado en Scientific Américan Brasil y cuya dirección, por razones de longitud pongo al final de este post.

Sin embargo, en la década de los 80 mis investigaciones sobre los enzimas presentes en los residuos de fosas sépticas, atrajeron mi atención sobre la elevada presencia de un enzima: la b-D-glucosidasa, cuya riqueza era de tal calibre que me atreví a plantear un problema de ingesta de fibra, con riesgo asociado, en diabéticos con elevado tiempo de retención intestinal, en una conferencia que impartí en el año 1988 en la Facultad de Farmacia de la Complutense de Madrid y dejé ciertamente pensativo a mi querido amigo el Prof. Ruiz Amil.

Una gran preocupación social

Como el sobrepeso y la gordura mórbida son problemas que preocupan a la Sociedad, los investigadores buscan remedios para frenar el hambre (con excepción de las mujeres de Nigeria, cuya delgadez se asocia socialmente a un maltrato del hombre, que no la alimenta). Así, en mi línea de conocimiento “habitual” (la obesidad es un problema endocrino) la Dra. London, Profesora de Psiquiatría del Instituto Semel de Neurociencias y Comportamiento Humano de la Universidad de California (UCLA) ha comprobado que la leptina (hormona que producen los adipocitos) reduce la activación de regiones del cerebro vinculadas a la sensación de hambre, al mismo tiempo que la aumenta en zonas vinculadas a su inhibición y a la sensación de saciedad.  La mutación del gen responsable de su síntesis conduce a la aparición de obesidad mórbida.

 

Reprobando la obesidad, investigadores de la Universidad Umea (Suecia) descubrieron que es mucho menos probable que el cáncer se desarrolle en personas que son resistentes a la insulina, (condición pre-diabética vinculada con la obesidad) y por el contra, la estadística nos indica que, es más que probable que las personas obesas sufran formas agresivas de cáncer con capacidad de generar metástasis en otras partes del cuerpo. De los 35.000 casos de cáncer de próstata que se diagnostican anualmente en UK, uno de cada ocho son obesos.  Y dado que la obesidad es también un factor de riesgo para las enfermedades cardíacas, los responsables de la Sanidad Pública afirman que ambas enfermedades pueden evitarse si se  controla el peso con una dieta y un estilo de vida sanos.

 

Otros indican que las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, que ingieren alimentos más ricos en grasas y azúcares podrían “predisponer” a sus hijos a la obesidad, pues, con el tiempo sus hijos tendrán, mayores dificultades para “resistirse” a seguir dietas poco saludables.  No vamos a hablar de las madres obsesionadas con la asociación salud/hijos “rollizos”, o la actual y la extendida práctica entre los jóvenes de las comidas nocturnas “basura”, pues son los caminos perfectos para desarrollar adultos obesos.  Y la cosa preocupa dado el ritmo de aparición de 350.000 nuevos niños obesos / año.

 

Mi formación bromatológica (hoy casi obsoleta) aportaba una idea muy “química” y extendida de que los alimentos tienen un valor energético “fijo”, lo que suponía que si una ración de lechuga o un filete de ternera tienen unas calorías determinadas, “el valor que se obtiene sirve para todos”.  Y esto ha calado en la Sociedad hasta tal punto, que es frecuente incluir en las cartas de los restaurantes estos valores.  Claro que cuando una madre obesa tiene hijos obesos (aunque cuiden de su nutrición) todo quedaba resuelto con la afirmación de que la obesidad es algo “hereditario”.  Y así mi ignorancia personal iba resolviendo el problema. 

 

Pero está claro que estudiar las “arqueas y las bacterias y hablar de la copromasa ”como un factor formador de suelo” me han llevado a un campo absolutamente distinto, que me afecta en mi conocimiento profesional, pues las heces humanas configuran un componente significativo de los tratamientos de las depuradoras de aguas residuales, y por extensión, de los compost de residuos ganaderos que se añaden al suelo.  Por ello revisemos una pequeña parte del problema, porque si ciertas bacterias son termófilas o sus formas de resistencia térmica son eficaces, acabaran superando con éxito la barrera de los 72ºC y apareciendo en el suelo, antes o después, como formas activas. Y no tenemos idea de las consecuencias de su aporte sobre los microbiomas de los suelo ni en el contexto de fertilización.

 

El intestino humano es el habitat cuyo microbioma reúne un número 10 veces superior (entre 10 y 100 trillones) a las del conjunto de células somáticas y germinales que conforman nuestra organización de humana y su metagenoma es 100 veces mas rico que el nuestro.  Steven Gill, del Institute for Genomic Research de la Universidad de Stanford, (2006) indica que en el interior del intestino, ya se han descrito unas 70 divisiones de Bacterias y 13 divisiones de Arqueas diferentes. Pero aparecen como dominantes dos filum bacterianos específicos: “Bacteriodetes” y “Firmicutes”, que incluyen cientos de filotipos.

 

En un reparto general, el 90% pertenecen a las dos filum indicados, y el 10% restante lo ocupaban las arqueas destacándose en especial, una metanogénica consumidora de H2 (Methanobrevibacter smithii), Euryarchaeota que supone hasta el 10% de todos los anaerobios presentes en el colon de un adulto sano. 

 

Los investigadores pensaron que esta proporcionalidad podía variar en personas que sufrían problemas de obesidad, y así en un experimento de un año de duración se evaluó que, antes de comenzar la dieta, los participantes obesos tenían menores niveles de bacteroidetes y un mayor número de firmicutes que los voluntarios delgados (un 5% contra un 20%, respectivamente).  A medida que iban perdiendo peso, (gracias a dietas específicas) la cantidad de bacteroidetes crecía, con independencia de la dieta a la que se sometían.  

 

Este hecho abrió una vía de gran interés dado que “la manipulación de los grupos de bacterias intestinales podría ofrecer un nueve enfoque en el tratamiento de la obesidad”, pues “la obesidad muestra un componente microbiano, lo que podría tener potenciales implicancias terapéuticas”.  Y una nueva pregunta aparece ¿qué importancia tiene esta arquea metanogénica en todo este gigantesco microbioma intestinal?

 

Comparado con metanógenos no intestinales y/o las arqueas intestinales M. smithii y M. stadtmanae (una nueva arquea intestinal con tiempo de simbiosis menor) estas últimas presentan un considerable enriquecimiento de genes tipo GO (que participan en la variación de superficie (por ejemplo, la organización de la pared celular y la biogénesis;, la defensa (por ejemplo, el flujo de salida multirresistente/transporte), y en el tratamiento de los metabolitos producidos por bacterias.

 

Con la alimentación, llegan al intestino importantes aportes de fibra (polisacáridos), grasas y proteínas, que son degradados por exo-enzimas que están codificadas por los genes de los colectivos que conforman el microbioma intestinal (igualito que en el suelo) y de los que el genoma humano carece (Sonnenburg, et al. 2005; Gill, et al. 2006). Los productos de demolición estructural y degradación molecular generados por la actividad exoenzimática bacteriana, son su base nutricional en el intestino, lo que les permite el desarrollo de fermentaciones bacterianas endometabólico, y generar ácidos de cadena corta (mal llamados ácidos grasos) y que los investigadores de lengua anglosajona engloban bajo las siglas “SCFAs” (acetato, propionato y butirato), y otros ácidos orgánicos (formiato), alcoholes (metanol y etanol), y gases (H2 y CO2).  Estos SCFAs son transferibles, tanto a otros componentes del microbioma, como al huésped (animal o humano) lo que supone para este último hasta un 10% de la ingesta calórica diaria (aunque este valor varía en función de la glúcidos contenidos de la dieta y demolidos en el intestino) (McNeil,  1984). En el hígado, estos nutrientes serán metabolizados, hasta adquirir conformaciones moleculares propias de organismo receptor (animal superior o humano).

La metanogénesis desarrollada por las árqueas intestinales (a costa de un importante consumo de H2 y de otros productos finales de la fermentación bacteriana), mejora la eficiencia de la fermentación de los polisacáridos vegetales en el intestino de animales (Samuel & Gordon, 2006). Los estudios metagenómicos de las comunidades microbianas del intestino muestran que las arqueas aportan una importante gama de genes, cuya transcripción, por una parte resuelven problemas de degradación intestinal de polisacáridos vegetales, y por otra son capaces de promover la adiposidad en los titulares de ese intestino. Por otro lado la acumulación de H2 en cantidades excesivas puede modificar la expansión de determinadas poblaciones de firmicutes, facilitando la expansión de bacteroidetos.

El conocimiento del transcriptoma y la metabolómica del M. smithii (una de las dos arqueas conocidas hoy, por su capacidad simbionte en intestinos animales) nos indica que acepta coexistir con Bacteroides thetaiotaomicron, una bacteria anaerobia Gram negativa con extraordinario poder sacarolítico, basado en la capacidad de síntesis y excreción de b-1,3-glucosidasa responsable de la degradación de laminarina, de b-1,4 y b-1,6 xilosidasas y glucosidasas capaces de degradar celulosa, xilanos, arabinogalactanos, y pectina, así como los habituales amilosa y amilopectina y otros menos frecuentes como los fuco-glucósidos vegetales. Son bacterias habituales cuyo número de población, en el microbioma intestinal alcanza valores de 1010 respecto al total, 1018 por gramo de hez seca, y que también estimula la obesidad en ratones.

Bacteroides thetaiotaomicron.

Foto: He &   Angenent. Washington Univ. (St. Louis).

 

Firmicutes intestinales . 

Sin embargo la extravasación de los componentes de esta clase bacteriana fuera del intestino por una peritonitis, una mala praxis quirúrgica intestinal o una mala higiene, puede causar en el hombre innumerables enfermedades que se pueden ver en el cuadro adjunto:

Infecciones más comunes generadas por bacteroides

Fuente MicrobeWiki,

Las informaciones actualizadas indican que M. smithii está bien equipado para subsistir en el intestino distal humano (recuerden que promociona la obesidad) gracias a:

 

  • la capacidad para producir péptido-glucanos de superficie, que mimetizan a los que conforman las paredes de la mucosa intestinal (facilitando la transferencia de “SCFAs” al torrente circulatorio),
  • la capacidad de expresar, de forma regulada, adhesinas (proteínas) y permiten la proximidad estable con el resto de los componente microbianos generadores de “productos de fermentación”
  • al consumo de una variedad productos de fermentación generados por las comunidades bacterianas sacarolíticas, (incluidos gases como el H2) y

presentar una competitividad eficaz sobre los acerbos de nutrientes nitrogenados frente al resto de las bacterias intestinales.

Methanobrevibacter smithii . Fuente Nature Review

 

Ello pone de manifiesto la importancia de la delimitación de la genómica y metabólica del M. Smithii, como base al equilibrio de uso de la energía por esta comunidad microbiana, y permite concebir a esta arqueobacteria como una diana terapéutica para su manipulación, en base a la naturaleza de sus adaptaciones en el ecosistema intestinal, anteriormente citadas. Veamos.

 

En primer lugar, el análisis metagenómico comparado de los microbiomas intestinales de ratones “ob” genéticamente obesos frente a y los individuos delgados aparece un aumento de la presencia de arqueas, y de la proporción de Firmicutes frente a Bacteroidetes. Ello conlleva un enriquecimiento de genes microbiano implicados en la degradación de los polisacáridos vegetales (Turnbaugh et al. 2006).

 

El trasplante de la microbiota intestinal desde ratones obesos a intestinos de ratones delgados colonizados únicamente con bacterias libres (GF) generó, en estos últimos, un aumento de la capacidad de captación de energía transferible, asociada a un incremento de grasa corporal (obesidad) (Turnbaugh et al. 2006).

 

En segundo lugar, la colonización de los ratones adultos GF con M. smithii y/o Bacteroides thetaiotaomicron, (importante simbionte en humanos, equipado con un gran arsenal de glucósido hidrolasas (GHs) del que carece el proteoma humano (Xu et al. 2003)), reveló un claro aumento de la eficiencia metanogénica, y modificó la especificidad de la digestión bacteriana de la dieta glucanos (Samuel and Gordon, 2006).

 

Los ratones cocolonizados mostraron una significativo aumento de la adiposidad en comparación con ratones colonizados solo con uno de los dos microorganismos (Samuel & Gordon, 2006).

 

En tercer lugar, los estudios metagenómicos de los microbiomas del colon de los adultos sanos confirmó que el M. smithii es un destacado componente de esta comunidad y que son muy abundantes los enzimas que participan en la metanogénesis intestinal (Gill et al. 2006).

 

Que interés puede tener la capacidad de esta árquea para modificar in vivo el polisacárido de su superficie capsular (mimetismo molecular).

 

Esta capacidad reside la alteración de la expresión de las glicosil-transferasas, propiedad que comparte el M. smithii con las distintas especies bacterianas que conforman la microbiota del intestino distal humano (Coyne, et al., 2005; Mazmanian et al. 2005 y Sonnenburg et al., 2005 y 2006).

 

Para darnos una idea de esta capacidad, el proteoma de los metanógenos de intestinos humanos contiene un arsenal informativo de  26 GTs en M. smithii (Coutinho & Henrissat, 1999). Este conjunto informativo denominado glicobioma no es homogéneo en su actividad glicosiltransferásica, y en la M. Smithii, entre otras orientaciones se ha especializado en la síntesis del ácido hialurónico, uno de los componentes glucosil-aminoglicanos de la capa mucosa intestinal humana.

 

Sin embargo, en el proteoma de las Bacteroidetes, este glicobioma presenta otros objetivos entre los que destaca la generación de grandes cantidades esterasas de polisacáridos (catabolismo intestinal).

 

Los ácidos siálicos son una familia de carbohidratos conformada por nueve miembros,  que están abundantemente representadas en el mucus humano (y en las células epiteliales superficiales asociadas con glucanos) (Vimr et al., 2004) y el ácido N-acetilneuramínico es el tipo predominante de ácido siálico presente en M. Smithii, lo que la convierte en la única (por ahora) de las arqueas secuencias en mostrar un equipo de genes capaces de codificar todos los enzimas precisos para sintetizar “ex novo” ácido siálico a partir de la UDP-N-acetilglucosamina. Esta capacidad se expresa con igual intensidad cuando la M. Smithii se transfiere a ratones, bien sola o en cocolonización con B. thetaiotaomicron.

 

Esta característica que permite al M. smithii modificar la superficie molecular de su pared, (incrustando fracciones de carbohidratos que imitan las de los hallados en las paredes de su hábitat intestinal) tiene suma importancia a la hora de localizar los “loci de transferencia” de SCFAs que genera su metabolismo desde la bacteria al hombre o a los animales.


Otra característica del genoma de M. smithii es su capacidad para codificar una clase de proteínas de superficie, las adhesinas, con características similares a las bacterianas.

 

El análisis filogenético indica que cada metanógena tiene un “clade diferenciador” de estas proteínas  denominadas anglófilamente alpha-like proteins” o ALPs. Estas Alps contienen dominios de adhesión (Vg. dominios invasina/intimina) y lugares de actuación enzimática pectato liasa. En sus ramificaciones aparecen otros  dominios funcionalidades tales como

 

·         puertos de azúcares, siendo el lugar de retención de galactosa-glucanos y puerto de ubicación de la lectina Concanavalina A).

·         lugares de unión a oligosacáridos como los glucosaminoglucanos (GAG)

·         actividad peptidasica (V.g.: región reguladora de la carboxipeptidasa y el lugar de actuación de la b-lactamasa/transpeptidasa

·         actividad transglicosidasica (V.g., dominios de la superfamilia de las glycosidasa ; y/o

·         actividad general de adherencia (adhesina) capaz de asociarse a la condroitina, componente importante de los glucosaminoglicanos de la mucosa

·         actividad general de transferencia (porina) (para transportar nutrientes de una célula a otra o intercambiar nutrientes/catabolitos con su medio externo)

 

Estas Alps adquieren un papel fundamental, desde el punto organizativo como funcional, en la cohabitación de diferentes bacterias en el seno de un mismo nicho ecológico. Y el intestino humano es altamente representativo y denso en bacterias.  La cocolinización intestinal de M. smithii y de  B. thetaiotaomicron obliga a modificaciones de comportamiento de las Alps. Así un ALp de la M. smithii actuará como elemento de unión gracias a un “azúcar vinculante”, que esta significativamente presente en la superficie de B. thetaiotaomicron. Otras dos Alp no presentan alteración ninguna, y cuatro fueron reprimidas (una de ellas con el dominio vinculante GAG).

 

La expresión regulada de los distintos subconjuntos de ALPs se podrá asociar a esta metanógena con determinados microhábitats intestinales donde haya una estrecha asociación con sus socios bacterianos sacarolíticos y podría promover el establecimiento y mantenimiento de relaciones simbióticas tróficas.

 

Podemos aplicar estos conocimientos al engorde de animales? Y a la degradación de restos vegetales? Y…todo este potencial se transfiere al Suelo?

 

Pero esto es tema para otro post. Este se le dedico, por razones distintas, a mis buenos amigos Miguel Ángel y Cristina y a las personas que no se lavan las manos…..

 

y aquí la dirección prometida:

 http://www2.uol.com.br/sciam/reportagens/o_que_provoca_a_obesidade_imprimir.html   

 

Saludos cordiales,

 

Salvador González Carcedo

 

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Comentarios

Muy interesante… Cómo afecta el uso de antibióticos a esta microbiota intestinal? No estaremos abusando de su uso?

Ya no sólo me refiero a médicos recetando antibióticos para

el virus de la gripe (lo juro), o ante cualquier inflamación sin nisiquiera hacer pruebas (un simple API)… hablo de la ganadería y piscicultura con su abuso de los mismos: su uso provocaría el engorde de los mismos? Un saludo.

En un curso que estamos preparando sobre el conocimiento de la Biota en Europa, siempre me asaltó la idea de la existencia de una microbiota (bacterias, levaduras, microbios ….) asociada preferentemente a un territorio del planeta. Ello generaría fenotipos distintos. No creo en el determinismo genético, pero si en la adaptación. Y lo micro juega un papel relevante. Las tipologías rechonchas de ciertas zonas mediterráneas tienen en tus apreciaciones un gran campo de interés.

Estimado Xabier:

Estate atento a lo que voy a escribir sobre biofilms pues responderá a tu preguna y a otras muchas.

Salaudos

Salvador Gonzalez Carcedo

me parece muy bien que realicen una pagina como esta.

Por que esto le servira de conciencia muchas personas que padecen de esta terrible enfermedad.

muchos saludos:

Salvador Gonzalescarcerdo

Todo lo que ustedes pusieron enesta pagina me inspiro para poder hacer algo por la humanida esta muy bien que agan esto y sigan asi.

gracias Salvador Gonzales.

Ha sido interesantisimo encontrarme con esto, aunque no me he enterado de mucho pero la idea general la tengo, ya que estaba buscando información acerca de las infecciones por bacterias en el intestino.

Llevo casi toda mi vida con problemas en las defensas y es ahora, alos 27 años y despues de mucha "mierda" metida en mi cuerpo cuando empiezo a ser consciente de lo poco o nada que ayuda la medicina química y lo cerrada que tienen la mente todos nuestros queridos médicos.

He tenido que moverme para poder llegar a mi posible camino hacia una vida con salud y sobre todo con calidad.

Llevo 2 meses a base de dieta estricta por infeccion de bacterias en mi intestino y ahora es cuando barajan la posibilidad de que por culpa de los antibióticos haya estado destrozandome yo sola…

Enhorabuena queridos médicos, pero ya llegais tarde.

Gracias a la misma naturaleza he encontrado mi posible aliada para curarme, y de hecho estoy mejor que nunca sin necesidad de medicamentos y tomando un jarabito de Noni y unas reglas de alimentación dependiendo del GRUPO SANGUÍNEO, comiendo alimentos que no se encuentran en los mercadonas ni consumeres, lo que me esta dejando pelada de pasta pero vale la pena..

ME GUSTARÍA SEGUIR LEYENDO ESTAS INVESTIGACIONES POR QUE ME ALEGRA VER QUE VOY POR BUEN CAMINO Y ME ALEGRA QUE TODOS NOS PODAMOS AYUDAR, SOBRE TODO APRENDER MAS.

Espero haberme expresado lo mejor posible.

UN SALUDO!!!

Esta es una pregunta para Salvador Gonzalez,
Cree que exista relacion entre las bacterias intestinales y la enfermedad de Graves?

[...] (en la que los toca-genes resultan ser legión) domina esta perspectiva. El análisis de nuestros microbiomas (bacterias que atesoramos en nuestros cuerpos) comienza a poner en tela de juicio tal filosofía, [...]

[...] ser humano. El ecosistema que conforman estos bichitos en cada cuerpo es lo que denominamos el microbioma, y reiteremos que sin él no podríamos sobrevivir, por cuanto un cuerpo también es un [...]

(requerido)

(requerido)


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