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Migraciones, aves, virus, golondrinas, cocos

Seguro que la mayoría de los lectores han escuchado alguna vez que tal o cual enfermedad o virus nuevo viene “de África”, traído por un “ave migratoria”. La verdad es que es una explicación muy socorrida: el que ciertas aves migran entre África y Europa es un hecho cierto, así que, si aparece un virus nunca antes visto por nuestras latitudes, y este virus tiene un “historial” africano, la explicación no tarda en presentarse “volando”: el virus ha tenido que venir traído por un ave migratoria. Los lectores habrán escuchado así justificar el origen de focos en España de enfermedades como las causadas por el virus West Nile (ó “Nilo Occidental”) ya comentado en este blog (véase el 2º comentario de este post), o por el virus de la fiebre hemorrágica de Crimea Congo (comentado en este otro post del blog)., pero también la expansión a nivel mundial de la influenza -o gripe- aviar.

Aves migratorias, África
(fotografía del autor)

El caso es que a mi siempre me ha llamado la atención esta facilidad para atribuir una explicación del origen de tal o cual foco a las aves migratorias. No es que no me parezca posible. Es que me llama la atención lo fácil que “cuela”, a pesar de las grandes lagunas existentes en el conocimiento de, por ejemplo las especies de aves involucradas; las rutas que siguen; su capacidad de sostener una infección por tal o cual virus; las áreas geográficas de “origen” de los virus involucrados; cuándo se produce la migración; si todo ello es compatible con la estacionalidad observada en nuestras latitudes para estas enfermedades y, si los hay, para los vectores implicados; cuánto dura la infección (y su transmisibilidad) en las especies de aves migratorias involucradas o en sus parásitos (también se apunta a que determinados virus podrían viajar no ya dentro del ave sino dentro de sus ectoparásitos, como las garrapatas, p.ej.), etc.

El objetivo de este post no es dirimir esta compleja cuestión -algo realmente lejos del alcance de este blog-, sino poner de manifiesto lo compleja que es. Para “ilustrarlo” he seleccionado una escena de una famosa película que, sorprendentemente, hace un tratamiento muy interesante del tema: Se trata de una escena de “Los caballeros de la mesa cuadrada y sus locos seguidores” de Monty Python, y en ella el Rey Arturo se enfrenta al afamado -y notable- espíritu empírico de sus súbditos, acerca de cuestiones sobre migraciones de aves y cocos. Espero que la disfruten. Les dejo dos versiones, una en español y otra en inglés (me parece especialmente hilarante en el idioma original).

En español:

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En inglés:

 

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Gripe aviar H7N9, China, 2013: caso de probable transmisión de persona a persona

Como ya saben los lectores de este blog, en marzo de este año fueron detectados en China los primeros casos de enfermedad respiratoria grave en humanos producida por un nuevo virus de la gripe aviar A (H7N9). Hemos publicado dos posts sobre ello, el primero el 9 de abril y el segundo el 21 de abril, seguidos por otros dos posts (éste y este otro) dedicados a explicar lo básico sobre los virus de la gripe y en particular los procesos implicados en el surgimiento de nuevos virus gripales. Desde entonces se han producido pocas novedades en cuanto a este nuevo virus de la gripe aviar. Se han seguido produciendo casos esporádicamente, con 133 casos declarados a la OMS hasta la fecha, de los que 43 han resultado mortales. Todos ellos han ocurrido en China excepto un único caso en Taiwan. Sin embargo, hoy se ha conocido una información que podría ser relevante: investigadores chinos han publicado en el British Medical Journal un artículo en el que se describe un detallado estudio epidemiológico sobre un cluster familiar de dos pacientes con gripe aviar A (H7N9), cuya conclusión es que en este cluster probablemente ocurrió una transmisión del virus de persona a persona.

El estudio se centra en 2 pacientes, padre e hija, con infección por la nueva variante H7N9 del virus de la gripe aviar, en Jiansu (China) en marzo de 2013. El caso índice (primer caso) corresponde a un varón de 60 años que visitaba regularmente mercados de aves vivas (muy populares en esa ciudad, y a menudo señalados como posible fuente de infección primaria). Los síntomas aparecieron a los 5-6 días después de su última visita al mercado. Fue ingresado en un hospital el 11 de marzo, donde recibió cuidados intensivos. Murió de fallo multiorgánico el 4 de mayo. Su hija, de 32 años, que lo cuidó durante su enfermedad en el hospital, y sin exposición conocida a aves vivas, contrajo la enfermedad, desarrollando síntomas 6 días después de su último contacto con su padre, siendo ingresada en el hospital el 24 de marzo, y muriendo de fallo multiorgánico el 24 de abril.

El estudio examina los virus aislados de cada uno de los dos pacientes, y encuentra una similitud próxima al 100% a nivel genético, lo que apoyaría la transmisión directa de persona a persona. Igualmente se investigó a 43 personas que tuvieron contacto cercano con ambos casos. entre ellos el personal sanitario implicado en su tratamiento. Los análisis realizados no detectaron la infección en ninguno de ellos. Se examinaron muestras ambientales, jaulas de aves y aguas de dos mercados de aves locales, y cisnes de un jardin cercano. Se aisló un virus, que resultó ser diferente de los virus hallados en los pacientes.

Los autores del estudio concluyen que lo más probable es que el virus A(H7N9) fuera contagiado directamente de padre a hija, y por lo tanto este es un caso de “probable” transmisión del virus de persona a persona. Ahora bien, ¿quiere decir esto que el virus ha dado un paso más en su adaptación a humanos? Probablemente no. El caso estudiado corresponde al mes de marzo, que es cuando ocurrieron los primeros casos, y la evolución posterior no parece indicar que el virus haya cambiado su capacidad de transmisión entre humanos, a juzgar por el -aún- limitado número de casos declarados y su carácter esporádico. Además, no es nada sorprendente que exista una cierta transmisibilidad limitada entre humanos, algo que por otro lado ocurre con otras variantes de virus de gripe aviar como el H5N1. Pero la frecuencia de estos casos de transmisión directa entre humanos es muy baja, lo que indica que es poco eficaz y desde luego no parece suficiente como para mantener una transmisión sostenida.

Todo ello indica que el nuevo virus de la gripe aviar A(H7N9) sigue estando igual de lejos que hace unos meses de evolucionar hacia un virus pandémico.  No obstante, es necesario mantener la vigilancia sobre este virus para detectar cualquier cambio relevante al respecto.

 

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La gripe y sus virus (y II)

Tal y como anuncié la semana pasada, aquí les dejo la segunda parte del post “La gripe y sus virus”.

(Para leer la primera parte, pinche aqui). 

La barrera de especie

Imaginemos por un momento que somos virus de la gripe. Hemos salido (junto con unos miles de “hermanos” parecidos, pero no iguales a nosotros) de la célula del epitelio pulmonar del “individuo A” y buscamos desesperadamente nuevas células a las que infectar. Estamos en la luz del tracto respiratorio, y somos “estornudados” al exterior. Más nos vale encontrar rápido un hospedador. Por suerte, hemos topado con el “individuo B” accediendo a sus vías respiratorias. Si el individuo B es de la misma especie que el individuo A, entonces la mayoría encontraremos fácilmente la forma de infectar eficazmente a sus células del tracto respiratorio (hemos sido “seleccionados” para ello). Pero si el individuo B es de una especie animal distinta a la del que hemos salido, entonces nos encontraremos en un medio diferente, con unas células distintas en el epitelio pulmonar, con distintos receptores, etc. Estas diferencias representan la “barrera de especie” y es más infranqueable en general cuanto más alejadas entre sí están las especies de origen y destino. Es posible que ninguno de nosotros sea capaz de sortearla, o lo haga de forma ineficaz. También es posible que alguno llegue a infectar eficazmente al individuo B, pero que éste sea incapaz de transmitir los virus a otro individuo de la misma especie, con lo cual la infección no progresa en la población (esto es lo que ha ocurrido hasta ahora con las infecciones de virus de gripe aviar H5N1 en humanos). Finalmente es posible que tras varias intentonas, algunos de los virus que fuimos estornudados por el individuo B consigamos infectar de forma eficaz a otros individuos de esa misma especie, distinta de la del individuo A, con lo que se completa el “salto entre especies” y tenemos una emergencia de un nuevo virus de gripe. Cuanto más eficaz sea la trasmisión entre individuos de esa especie, más fácil es que este proceso nos conduzca a una pandemia (por ejemplo, la pandemia de virus de la gripe A/H1N1 de 2009).

Los “trayectos ecológicos” de los virus influenza tipo A

Figura 3. Las aves silvestres, representadas por la silueta de un pato salvaje en el centro de la figura, son el reservorio de todos los tipos de virus influenza A. De vez en cuando algunos de estos virus infectan a otras especies, y terminan por adaptarse a éstas, dando lugar a los diferentes tipos de virus gripales humanos, porcinos, equinos, etc. En la figura también se recoge el hecho de que existen virus gripales adaptados a mamíferos marinos, cuyo origen igualmente se remonta a los virus aviares (Fuente: elaboración propia).

El reservorio “ancestral” de todos los virus influenza tipo A son las aves acuáticas, en particular las de los órdenes Anseriformes (gansos, patos, etc) y Charadriiformes(gaviotas, charranes, fumareles, etc). Esto significa que todos los virus de la gripe tipo A que existen en la actualidad, y que incluyen virus aviares, humanos, porcinos, equinos, etc, han derivado en último término de los que comúnmente infectan a estas aves (Figura 3). Ello es consecuencia de un proceso de adaptaciones sucesivas como el descrito en el ejemplo anterior, y que a menudo involucra especies intermedias entre el hospedador ancestral y la adaptación final. Este proceso a veces se denomina “trayecto ecológico” de los virus de la gripe (o influenza) tipo A, y puede necesitar años, incluso décadas, hasta completarse. 

 

No todos los subtipos de virus gripales tienen la misma capacidad de “atravesar la barrera de especie” sino que más bien algunos subtipos atraviesan mejor determinadas barreras de especie que otros. Por ejemplo, de los 16 subtipos “H”, sólo 6 se encuentran en la especie humana, de los que 3 (H1-3) han conseguido adaptarse completamente a ésta, y otros 3 (H5, H7 y H9) producen casos esporádicos sin transmisión entre humanos. Igualmente, de los 9 subtipos “N” que se conocen en aves, solamente 2 (N1 y N2) se encuentran en los virus gripales que afectan comúnmente al hombre, y otros dos lo hacen en virus causantes de brotes esporádicos, como son el N7 (por ejemplo, brote de H7N7 en Holanda en 2003) y, muy recientemente el N9 (virus H7N9 de 2013 en China). En la figura 4 se resume este concepto.

Figura 4. Subtipos antigénicos de virus de la gripe tipo A encontrados hasta ahora en las diferentes especies de vertebrados que actúan como hospedadores (aves, humanos, cerdos y caballos) representados por su silueta en la parte superior de las columnas correspondientes. A la izquierda, los subtipos de hemaglutinina (HA) y a la derecha, los de neuraminidasa (NA). S: hospedador susceptible; T: hospedador competente para la transmisión (Fuente: elaboración propia).

¿Qué es lo que determina la adaptación de un virus de gripe tipo A a una especie de hospedador determinada?

Se conocen mutaciones en determinadas posiciones de las cadenas polipeptídicas de algunas de las proteínas de los virus de la gripe que están relacionadas con una mejor adaptación a determinadas especies de hospedadores. Por ejemplo, en los virus aviares la hemaglutinina (HA) se une mejor al receptor propio de aves (α2,3 sialil glicano), y esta unión HA-receptor parece tener bastante importancia la posición nº 223 de la cadena polipeptídica de la HA, que está ocupada por el aminoácido glutamina en estos virus. Pero se sabe que si esa posición muta de modo que el aminoácido glutamina es sustituido por leucina (mutación Q223L en el gen de la HA) la HA cambia su afinidad y se une mejor al receptor presente en el tracto respiratorio de los mamíferos (α2,6 sialil glicano). Se han descrito varias posiciones clave en el genoma de los virus influenza tipo A que determinan la adaptación a mamíferos. De igual modo, existen posiciones clave que determinan una mejor transmisibilidad entre mamíferos –lo cual se asume que se correlaciona con el potencial pandémico-, y a su identificación se han aplicado diferentes grupos de investigación, en estudios que en su día (hace más o menos un año) fueron sometidos a una moratoria antes de su publicación con el fin de evaluar mejor el “doble uso” que podría tener esta información (ver post anterior). 

¿Qué es lo que hace que una cepa de virus de la gripe tipo A sea más virulenta?

De igual modo que la secuencia genética de los virus influenza tipo A determina características como la capacidad de adaptación a una nueva especie, también determina su patogenicidad, es decir, la capacidad de causar enfermedad en el hospedador. Estos determinantes genéticos de la patogenicidad de las cepas de virus gripales pueden variar de una especie a otra. Un ejemplo bien estudiado de determinantes de patogenicidad en virus gripales es el siguiente: en términos de sanidad animal (avicultura) existen cepas de baja patogenicidad (IABP) y cepas de alta patogenicidad (IAAP). Todas ellas son capaces de infectar y por tanto multiplicarse en aves, pero mientras que las de baja patogenicidad apenas las afectan clínicamente, las de alta patogenicidad producen una enfermedad letal en un porcentaje muy alto de las aves infectadas. No todos los subtipos de virus influenza tipo A son capaces de dar lugar a cepas altamente patógenas. Cuando se han aislado y estudiado las cepas altamente patógenas para aves, se ha encontrado que hasta el momento todas pertenecen a los subtipos H5 ó H7 (algunos de estos subtipos han resultado ser extremadamente patogénicos para el hombre y otros mamíferos). En la actualidad todos los aislados de subtipo H5 y H7 hallados en aves deben ser notificados a las autoridades veterinarias competentes y se debe obtener información acerca de su patogenicidad. Por ejemplo, las autoridades veterinarias españolas notificaron ayer mismo un brote de virus de la gripe aviar H7N1, que tras las correspondientes pruebas en el laboratorio nacional de referencia (LCV-Algete, MAGRAMA) ha resultado ser de baja patogenicidad (IABP) y como tal se ha comunicado. De modo similar, la semana pasada Alemania notificó otro brote de influenza aviar similar, también de baja patogenicidad, causado por otro subtipo antigénico del virus, el H7N7. La notificación obligatoria de estas cepas está motivada por la facilidad de las mismas para devenir en cepas altamente patógenas, lo cual supone un riesgo sanitario que es necesario vigilar.

Entre las especies de aves, se consideran más susceptibles las aves de granja, en particular pavos y gallinas. De hecho, las cepas de IAAP derivan de cepas de baja patogenicidad (IABP), comúnmente presentes en las aves silvestres  que actúan como reservorio. Las cepas IABP, al infectar aves de corral van ganando patogenicidad a medida que se van adaptando a estos nuevos hospedadores aviares. Se han documentado casos en los que, tras una simple mutación puntual, uno de estos virus ha dado lugar a una cepa de alta patogenicidad. Este proceso, que puede ocurrir muy rápidamente (unas semanas, desde que el virus entra en contacto con las aves susceptibles), tiene lugar porque los virus de los subtipos H5 ó H7 presentan cierta tendencia a mutar en una región del gen HA en la que es codificado el sitio de procesamiento proteolítico de la hemaglutinina, denominado HA0. Este sitio es fundamental en el ciclo biológico del virus ya que determina el lugar donde la HA es reconocida y procesada por una proteasa específica que se expresa a nivel de las mucosas respiratoria y digestiva del huésped, paso necesario en el ciclo de la infección. Esta característica permite explicar el comportamiento menos invasivo de las cepas de baja patogenicidad. En principio, en el hospedador “silvestre” que actúa como reservorio, el virus permanece estable y no necesita cambiar, puesto que está perfectamente adaptado. Cuando el virus, en particular de los subtipos H5 ó H7, infecta a pollos o pavos, sufre un proceso de adaptación al nuevo huésped a consecuencia del cual muta en el sitio de procesamiento proteolítico HA0, añadiendo nuevos sitios de procesamiento más inespecíficos, mediante sustituciones o adiciones que incrementan el número de aminoácidos básicos en esa región de la proteína. Ello se traduce en que el virus puede ser procesado por un rango más amplio de proteasas menos específicas y más ubicuas, lo que incrementa el acceso del virus a distintos tejidos del huésped, potenciando su patogenicidad. Además de estas mutaciones en el sitio HA0 de los virus gripales, se han identificado otras mutaciones que confieren patogenicidad elevada a los virus que las exhiben.

Los brotes de gripe aviar de alta patogenicidad son un grave problema para la avicultura en todo el mundo, produciendo enormes pérdidas económicas. De ahí que sea necesario realizar vigilancia de las cepas de baja patogenicidad de los subtipos H5 y H7, con mayor tendencia a ganar patogenicidad, ya que una vez que alcanzan esa alta patogenicidad es muy difícil erradicarlas. 

Reordenamientos genéticos y generación rápida de variantes de virus de la gripe tipo A

Como ya hemos señalado, además de la mutación, existe un proceso de generación extra de variación genética en los virus gripales, que es la “redistribución de genes”, o “reordenamientos genéticos” (en inglés: “genetic reassortments”). En virtud de este proceso, dos variantes que se encuentran infectando el mismo hospedador pueden intercambiar segmentos genéticos y generar nuevas combinaciones de éstos, algunas de las cuales pueden ser viables y conferir nuevas características a los virus que emergen de las mismas (Figura 5).

Para que ocurra la redistribución de genes entre virus influenza tipo A, esos virus han de estar circulando en la misma población en el mismo momento y deben infectar a la vez al mismo individuo. Esto solo puede ocurrir cuando dos cepas de virus gripales son muy prevalentes en una población, y aun así probablemente ocurre con una baja frecuencia. Es más, deben co-infectar la misma célula de ese indivíduo (Figura 5). Además, no todas las combinaciones de genes posibles entre los dos virus darán lugar a virus “híbridos” viables y eficaces. Es presumible que la mayoría de esas combinaciones generen virus no viables, y solo una minoría muy escasa origine virus capaces de infectar y transmitirse eficientemente en la población. No obstante, la prueba de que el fenómeno ocurre se ha encontrado al estudiar las secuencias nucleotídicas completas de todos los segmentos de ARN de diferentes cepas de virus de gripe, como veremos en seguida. Y no solo ocurre, sino que es un mecanismo muy importante para generar nuevas variantes de virus de la gripe tipo A.

Figura 5: La redistribución de genes entre virus distintos de la influenza tipo A, que tiene lugar cuando estos dos virus coinciden en infectar a una misma célula, da lugar a nuevas combinaciones de segmentos genéticos que originan ocasionalmente nuevos virus gripales con características diferenciadas (Fuente: elaboración propia).

Además, como poco a poco se van conociendo los determinantes genéticos de la adaptación a diferentes especies, mediante este tipo de análisis de genoma vírico completo se pueden distinguir aquellos segmentos que forman parte de virus de origen aviar,  porcino o humano. Incluso se pueden trazar relaciones geográficas y temporales. Por este tipo de análisis se ha podido determinar, por ejemplo, que el virus pandémico H1N1 de 2009 resultó de un “triple reordenamiento” que involucró a virus aviares, humanos, porcinos “clásicos” H1N1 y porcinos euroasiáticos. Los eventos que dieron origen a esta cepa pandémica tuvieron lugar en un periodo de tiempo prolongado, probablemente entre 1990 y 2009 (Figura 6).

Figura 6: Posible origen de la cepa pandémica de la gripe A H1N1 de 2009, según estudios de secuenciación genética completa del virus y su comparación con otras cepas. En la flecha de abajo se indica una línea de tiempo hipotética basada en los datos de aislamiento de las diferentes cepas estudiadas (Fuente: modificado de Trifonov, V., et al. (2009). N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMp0904572

 

La especie porcina constituye una especie de “coctelera” que facilita el fenómeno de “redistribución de genes” entre distintos tipos de virus gripales. Concretamente, posee una característica única que consiste en que sus células del epitelio pulmonar reúnen en su superficie dos tipos de receptores: el α2,3 sialil glicano, propio del tracto respiratorio de las aves, y por lo tanto, la “llave” de la infección por virus de la gripe aviar, y el α2,6 sialil glicano, presente en epitelio respiratorio de los mamíferos, y que es la molécula que abre la puerta de la infección a los virus de las gripes humana y porcina. De esta forma, el cerdo puede ser infectado por un amplio rango de virus de la gripe A tanto aviares como humanos y porcinos, incrementando las posibilidades de coinfección y con ello la frecuencia, de por sí escasa, del fenómeno del reordenamiento genético entre virus de la gripe.

Pandemias de gripe

Una pandemia no es más (ni menos) que una expansión de una enfermedad infecciosa a lo largo de un área geográfica muy extensa, pudiendo llegar a extenderse por todo el mundo. La pandemias de gripe en los seres humanos son temidas y con razón, pues pueden llegar a causar enormes mortalidades. No obstante, estrictamente hablando una pandemia no necesariamente acarrea esa alta virulencia. El ejemplo más claro lo ofrece la última pandemia de gripe A H1N1 que debutó en marzo de 2009 y que se estima que causó una mortalidad comparable, o incluso inferior, a la que causa la gripe estacional (la que periódicamente nos visita todos los inviernos), es decir, entre 200.000 y 500.000 personas al año en todo el mundo, según la OMS. Esto puede parecer una barbaridad, pero comparados con las decenas de millones de personas que se llevó por delante la pandemia de 1918, conocida como “gripe española”, pues no es para tanto. A lo largo del siglo XX hubo dos pandemias más, la “Asiática” de 1957 y la de “Hong Kong” de 1968, ambas con mortalidades muy inferiores a la de la 1918. Las razones por las que aquella pandemia de 1918 alcanzó semejante virulencia no se conocen con exactitud. Se sabe que el virus de la gripe de 1918 (H1N1), que es de origen aviar, es extremadamente patogénico para los seres humanos, pero además debieron jugar otros factores que contribuyeron a expandir la enfermedad y a exacerbar sus estragos, principalmente el hecho de que debutó en medio de la Primera Guerra Mundial (1914-18), afectando a una población ya de por sí depauperada, lo cual, junto con tropas moviéndose de acá para allá, pudo multiplicar sus devastadores efectos.

Se han estudiado los virus causantes de las pandemias de gripe citadas y sus genomas completos han sido secuenciados. Para ello, en el caso del virus de la pandemia de 1918 hubo que “resucitar” el virus a partir de tejidos de cadáveres de personas fallecidas por aquella gripe, algunas enterradas en el permafrost de Alaska. Se han identificado episodios de reordenamiento genético involucrados en el origen de la mayoría de estos virus.  La figura 7 resume esquemáticamente estos episodios. Se aprecia cómo el reordenamiento genético juega un papel importante en la generación de virus capaces de atravesar la barrera de especie y, eventualmente, llegar a producir virus pandémicos. No obstante, conviene recordar que aunque el  reordenamiento es un paso necesario para la generación de nuevos virus gripales, otros tipos de mutaciones genéticas contribuyen igualmente a adaptar los nuevos virus a sus nuevos hospedadores.

Figura 7: Esquema de los episodios de “reordenamiento genético” que pudieron originar las diferentes pandemias de gripe desde la gripe española de 1918 hasta la gripe A/H1N1 de 2009 (Fuente: Basado en Tang JW, et al. Infect Dis Clin North Am 2010;24:603-617, modificado).

Nota final

Enhorabuena. Si han llegado hasta aquí y no tienen muchas dudas ya pueden interpretar mejor las noticias sobre gripe situándolas en el contexto adecuado. ¡Y si tienen dudas, envíen sus preguntas a través de los comentarios abiertos para este post!

 

Glosario

Cadena polipeptídica: sinónimo de “polipéptido”, estructura molecular constituida por una serie de aminoácidos unidos entre sí en cadena mediante enlace peptídico. Las cadenas polipeptídicas son los constituyentes básicos de las proteínas.

Proteasa: enzima capaz de romper enlaces polipeptídicos, es decir, que escinde las cadenas de proteínas en unidades más pequeñas (péptidos).

Receptores celulares: sustancias presentes en la superficie de las células, que se unen de forma específica a otras sustancias, conocidas genéricamente como ligandos, para ejercer funciones específicas. Por ejemplo, en las sinapsis nerviosas el receptor de acetilcolina transmite la señal nerviosa al unirse específicamente a su ligando, el neurotransmisor acetilcolina. En el caso de los virus, éstos se unen a moléculas receptoras específicas de la superficie de las células a las que infectan, lo que constituye el paso inicial necesario para la infección de una célula por un virus.

Reservorio: Especie (o especies) en la(s) cual(es) el agente infeccioso completa su ciclo natural y le posibilita su persistencia en la naturaleza.

 

 

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La gripe y sus virus (I)

Dado que la alerta sanitaria sobre la gripe aviar H7N9 desencadenada en China recientemente (ver post anterior) va a atraer la atención del público y los medios durante un tiempo, en este post vamos a intentar resumir lo que hay que saber sobre los virus de la gripe, para proporcionar a los lectores la información básica que permita “digerir” correctamente la presumible avalancha de noticias sobre el tema en los próximos meses.

Como el tema es algo extenso, lo dividiremos en dos partes. La primera, que es la que va a continuación, describe los tipos de virus de la gripe, su diversidad genética y antigénica, y su evolución. En la segunda parte se hablará de cómo seleccionan los virus de la gripe las especies animales a las que infectan, qué hacen para atravesar la “barrera de especies”, y cómo es que algunos virus de la gripe adquieren una mayor virulencia. Al final se incluye un glosario con una definición de términos técnicos empleados a lo largo de estas explicaciones, para los lectores que no estén familiarizados con la jerga. 

Tipos de virus de la gripe.

Los virus de la gripe, o influenza, que tanto da (1), pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, que son un grupo de virus con envoltura lipídica y genoma dividido constituido por ocho segmentos de ARN monocatenario (ver Figura 1). Existen tres géneros dentro de esta familia, los influenzavirus A, B y C, siendo el “A” el más importante desde el punto de vista sanitario (2). Los influenzavirus A son los únicos responsables de la gripe aviar, además de ser los agentes causales de la gripe común en humanos, y de las gripes porcina y equina. El tipo B se considera restringido a humanos y el C se ha aislado en el hombre y en el cerdo. En este post nos ceñiremos al género más relevante, el de los influenzavirus de tipo A.

Figura 1. Izquierda: fotomicrografía electrónica de virus de la gripe. Derecha: esquema de uno de estos virus, donde se destacan las glicoproteínas de superficie, hemaglutinina (color morado) y neuraminidasa (color naranja) unidas a una membrana lipídica que rodea la partícula vírica en cuyo interior se alojan ocho segmentos de ARN que constituyen el genoma del virus Fuente: Virology blog: http://www.virology.ws/2009/09/22/the-a-b-and-c-of-influenza-virus/

Subtipos antigénicos.

Los virus de la gripe exhiben en su superficie dos tipos de glicoproteínas mayoritarias insertadas en su envoltura lipídica, conocidas como hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) (Figura 1) en las que residen tanto la unión a receptores celulares como los sitios principales de reconocimiento antigénico por parte del sistema inmunitario del hospedador. Los subtipos antigénicos de los virus influenza (o gripe) tipo A vienen determinados según la particular composición de HA y NA que exhiben en la superficie. Se conocen 16 subtipos diferentes de HA (H1-H16) y 9 de NA (N1-N9). Estas dos glicoproteínas víricas se pueden presentar en cualquier combinación, lo que da lugar a 144 combinaciones o subtipos antigénicos de virus influenza, distinguibles serológicamente. Cada subtipo tiene sólo una clase de antígeno HA y una clase de antígeno NA. Se denominan HxNy siendo x e y el subtipo de HA y NA, respectivamente, que poseen. Por ejemplo, H5N1 designa el virus influenza A que posee HA del subtipo H5 y NA del subtipo N1. Conviene recalcar que dentro de cada subtipo existe una considerable variabilidad genética, antigénica y fenotípica, como veremos a continuación.

Los “otros” segmentos de ARN de los virus gripales les confieren una extensa diversidad genética.

Como hemos dicho antes, el genoma de los virus influenza tipo A está dividido en ocho segmentos (moléculas) de ARN, cada uno de los cuales codifica una o dos proteínas distintas del virus. Así, tenemos que además de las glicoproteínas de superficie HA y NA que ya hemos mencionado, el virus posee otras 9 proteínas, conocidas como PB1, PB1-F2, PB2, PA, M1, M2, NS1, NS2 y NP, cada una de ellas necesaria para distintas funciones relacionadas con el ciclo biológico del virus (que no vamos a detallar), y codificadas en distintos segmentos del ARN vírico (Figura 2). Como estas proteínas también varían entre cepas del virus, resulta que al final la variabilidad genética de estos virus es enorme. Digamos que a los 144 posibles subtipos antigénicos mencionados en el apartado anterior habría que añadir la variabilidad aportada por cada una de las variantes genéticas conocidas de las 8 proteínas víricas. Para hacernos una idea, si quisiéramos tipificar completamente una cepa de virus de gripe, a la denominación “antigénica” “HxNy” habría que añadir la información correspondiente a la variante de cada proteína vírica: “HxNyPB1zPB1-F2aPB2bPAcM1dM2eNS1fNS2gNPh” donde x, y, z, a, b, c, d, e, f, g y h serían las variantes concretas de cada una de las proteínas presentes en la cepa, que aunque no sean tan variables como la HA y la NA, también varían. Realmente no existe una nomenclatura de este tipo, pero sí que se tipifican determinadas cepas por medio de la secuenciación completa de todos los ARN que componen su genoma. Ya veremos en el siguiente post para qué sirve todo esto.

 

Figura 2. Esquema de la composición de los virus de la gripe tipo A. Se detallan a la derecha las diferentes proteínas víricas codificadas en el genoma de estos virus. A la izquierda se representa esquemáticamente un virión (partícula vírica) mostrando la localización de aquellas proteínas que están presentes en el mismo (NOTA: algunas proteínas víricas solamente se expresan durante una determinada fase de la infección, en la célula infectada, y no se encuentran en la partícula vírica) (Fuente: Wikimedia Commons).

Evolución de los virus de gripe.

¿De dónde surge toda esa variabilidad? Pues de la mutación y la selección que ocurre a nivel de cada segmento de ARN. Los virus con genoma de ARN poseen una alta tasa de mutación porque las enzimas que copian su genoma (ARN-polimerasas) carecen de actividad correctora de errores en la copia, de modo que se van introduciendo al azar errores en la secuencia de nucleótidos de la hebra de ARN. Las hebras resultantes de estas copias no del todo exactas forman parte de la nueva generación de virus que emerge de la célula infectada, y están sujetos a un proceso de selección natural (3). El medio actúa de filtro permitiendo que sobrevivan solo aquellos virus adaptados funcionalmente a unas condiciones ambientales concretas que prevalecen en el medio al que se enfrentan. A ello hay que añadir una propiedad singular de los virus que poseen genoma segmentado, como los virus gripales: dos variantes diferentes del virus pueden intercambiar segmentos de su genoma al azar si se encuentran co-infectando al mismo indivíduo. Este fenómeno es conocido como “redistribución genética” (“genetic reassortment”) y ofrece a los virus con genoma segmentado (como los virus de la gripe) un mecanismo muy eficaz de “barajar genes”, generando combinaciones distintas que pueden igualmente probar su eficacia frente a la selección natural ejercida por el medio. Volveremos sobre esto en la segunda parte.

 

Corolario 

En esta primera parte hemos visto que los virus gripales comprenden una enorme variedad de formas víricas, y hemos analizado la base de esa variedad a nivel molecular. Si después de leer esto aún les quedan ganas de seguir, en la segunda parte exploraremos sus características funcionales y cómo se las apañan para mantener en la naturaleza semejante diversidad, y como van surgiendo formas que a veces son capaces de saltar la barrera de especie y generar variantes más patógenas, dando lugar ocasionalmente a las pandemias de gripe.

Notas.

(1) El nombre de ” influenza”  se empleó ya en 1358 en Florencia, atribuyendo a la “influencia” de los astros, o posiblemente del frío, su aparición. El nombre de “grippe” (empleado por Sauvage en 1742), proviene del término francés “grippan”, y éste del alemán, “greiffen”, que quieren decir “agarrar”. Estas denominaciones han dado origen a las españolas de “gripe” e “influenza”, hoy en día consideradas sinónimas. Actualmente es el término gripe el más empleado en el lenguaje común. En términos científicos, gripe e influenza son sinónimos, y si bien la palabra gripe es más utilizada en el ámbito médico, influenza lo es en el veterinario.

(2) La denominación “gripe A”, popularizada en los medios de comunicación a raíz de la última pandemia de gripe de 2009, no es muy precisa que digamos, pues engloba a todos los influenzavirus tipo “A”, sean humanos, aviares, porcinos o equinos.

(3) Cualquier ser vivo está sujeto a evolución en un proceso que implica selección natural a partir de poblaciones sujetas a variabilidad genética. En eso, los virus se comportan como cualquier ser vivo. Sin embargo, al carecer de actividad metabólica propia, formalmente no se les considera “seres vivos” como tales, aunque sin duda forman parte de la materia viva.

 

Glosario

Antígeno: sustancia, normalmente parte de un microorganismo (virus, bacteria, parásito), que es reconocida y atacada por el sistema inmunológico del hospedador.

ARN monocatenario: ácido ribonucleico constituido por una sola cadena de nucleótidos. Los virus pueden tener genomas  mono o bicatenarios, de ARN o ADN.

Genoma: Dotación genética completa de una especie.

Glicoproteínas: proteínas que llevan en su estructura unas sustancias conocidas como glicanos, químicamente polisacáridos o azúcares complejos.

Hospedador o huésped: Organismo susceptible de forma natural a la infección por un determinado tipo de virus, bacteria o parásito.

Lipídica: perteneciente o relativa a los lípidos, que son las grasas naturales presentes en todos los organismos vivos. Todas las células y algunos virus como los de la gripe están rodeados por una membrana consistente en una doble capa de lípidos, que es una estructura conocida como bicapa lipídica.

Mutación: cambio genético que puede originar variaciones medibles en el organismo que la sufre.

Patogenicidad: capacidad de producir enfermedad en el hospedador. A veces se emplea como sinónimo de virulencia.

Serológico: relativo a la serología, que es un conjunto de técnicas de laboratorio que hacen uso de los anticuerpos (proteínas defensivas que genera el sistema inmunitario como respuesta a la presencia de una sustancia ajena al organismo, como p. ej. un agente infeccioso) para detectar, identificar y/o tipificar “antígenos”, como pueden ser agentes infecciosos o partes de éstos.

Secuencias de nucleótidos: En el material genético de los virus, como en el de cualquier ser vivo, la información se dispone en largas secuencias de nucleótidos. Los nucleótidos son las unidades o “bloques” básicos que constituyen los ácidos nucléicos (ADN y ARN) que integran el material genético. Cada nucleótido consta de un tipo de base nitrogenada unido a un azúcar  y a un fosfato. Hay cuatro tipos de bases nitrogenadas, designadas abreviadamente como A, C, G y T (U en el ARN). Las hebras de ADN o ARN consisten en largas hileras de nucleótidos formando hebras de miles de ellas (en los virus más pequeños) o millones en los cromosomas celulares. El orden en que están colocados esos diferentes tipos de nucleótidos en las largas moléculas de ADN o ARN es lo que conocemos como “secuencia de  nucleótidos” y es la forma que tienen los organismos de almacenar la información genética.

Tasa de mutación: frecuencia con la que ocurren errores  (mutaciones) al replicarse (copiarse) el material genético de un determinado organismo.

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Gripe aviar H7N9, China, 2013: actualización

En los últimos días se han producido novedades en torno al virus de la gripe (o influenza) aviar H7N9 detectado en China en marzo pasado (ver post del 9 de abril). A continuación va un resumen: 

Nombre

Las organizaciones sanitarias internacionales implicadas en el seguimiento y control (OIE, FAO y OMS) han consensuado el término “Virus influenza A(H7N9)” para designar al virus, y será con ese nombre “central” con el que citarán a este virus en sus comunicaciones oficiales. Este nombre puede ir acompañado de “apellidos” que indiquen circunstancias tales como nombre de la cepa concreta y/o lugar, fecha y especie de procedencia, Proponen igualmente un nombre “corto” para que facilite la difusión de información en los medios sociales, especialmente en Twitter, donde hay que economizar letras al máximo: “H7N9” ó “H7N9 virus”. 

Situación sanitaria

A fecha de 21 de abril, las autoridades sanitarias chinas, que están actuando en este caso con total transparencia, han comunicado a la OMS un total de 102 casos humanos confirmados en laboratorio, lo cual significa un aumento de 4,25 veces el nº de casos confirmados hace tan solo 10 días (24). Los casos mortales se elevan a 20 (13 más que hace 10 días). 70 pacientes siguen hospitalizados y 12 han sido dados de alta. El reparto de casos por provincias/municipios es el siguiente (entre paréntesis, los casos mortales): Anhui 3 (1), Henan 3 (0), Jiangsu 24 (3), Zhejiang 38 (5), Beijing 1 (0) y Shanghai 33 (11). Ello supone que hay dos zonas más (Beijing y Henan) con casos declarados que hace 10 días. Esto puede dar la impresión de una rápida expansión, pero lo más probable es que a raíz de haber detectado este nuevo virus se ha iniciado una intensa vigilancia epidemiológica que da como resultado una detección más eficaz de los casos, lo que da cuenta del incremento observado (por cierto, acompañado de cierta disminución en la tasa de mortalidad, del 29% al 20%, normal porque un diagnóstico más eficaz supone detectar también los casos menos graves, o incluso casos asintomáticos). Es muy probable que el virus lleve ya algún tiempo circulando en China pero haya pasado desapercibido hasta que se identificaron los primeros casos mortales, a finales de marzo. 

Epidemiología

Sobre la fuente de infección existe aún bastante incertidumbre. No parece haber transmisión sostenida entre humanos, sino que la infección se adquiere probablemente desde aves infectadas, si bien en algunos casos el contacto con aves no ha podido confirmarse, por lo que la cuestión sobre si existen otras fuentes de infección aún está abierta. Se ha detectado la infección en aves de granja, pero al parecer en ellas se comporta como una cepa de “baja patogenicidad”. En ello se diferencia del virus H5N1, que es altamente patógeno en estas aves. El hecho de que el nuevo virus de la gripe aviar A(H7N9) sea poco patógeno para las aves supone que puede circular en granjas de forma inadvertida, pasando fácilmente desapercibida su presencia. Ello probablemente dificulta su vigilancia y es otro de los motivos que sugiere que lleve ya un tiempo circulando y extendiéndose sin haber sido detectado. Los análisis efectuados tanto en aves silvestres como en otro tipo de animales, singularmente mamíferos, domésticos y silvestres, han dado por el momento resultados negativos. Pese a ser un virus de “baja patogenicidad” para aves, las autoridades sanitarias chinas han impuesto medidas de control estrictas (sacrificios, cierre de mercados) que han supuesto importantes pérdidas económicas para el sector avícola.

Estudios genéticos

Genéticamente, se ha encontrado que el virus de la influenza aviar A (H7N9) causante de esta alerta sanitaria en China es un “triple reasortante” que tiene una combinación particular de elementos de su genoma (compuesto por 8 segmentos de ARN monocatenario) que proceden básicamente de 3 tipos de virus influenza aviares asiáticos: 1) seis de los segmentos del ARN de este virus proceden de virus A(H9N2) comunes en aves de corral en China; 2) el segmento genético que da lugar a la hemaglutinina del virus (del tipo “H7”) procede de un virus relacionado con una cepa A(H7N3) encontrada en un pato de Zheijiang en 2011, y 3) el segmento genético que da origen a la neuraminidasa del virus (del tipo “N9”) procede de un virus relacionado con cepas de aves silvestres halladas en 2011 (1).

Determinadas mutaciones presentes en algunos segmentos genéticos de los virus influenza A(H7N9) aislados de los pacientes afectados sugieren cierta adaptación a humanos: por ejemplo, la mutación Q223L en el gen de la hemaglutinina (esto quiere decir que el aminoácido en la posición nº 223 de la cadena polipeptídica de esa proteína del virus cambia de glutamina a leucina)  está asociada a una mayor afinidad por el receptor del virus presente en el tracto respiratorio de los mamíferos (α2,6 sialil glicano), mientras que sin la mutación la hemaglutinina se une mejor al receptor propio de aves (α2,3 sialil glicano). Algunas otras mutaciones encontradas en estos virus (por ejemplo, E627K en la proteína PB2) parecen ir en el mismo sentido, además de asociarse a una mayor virulencia (2)(3), lo cual no deja de ser preocupante. Por cierto si se preguntan cómo saben los investigadores cuales son las mutaciones que indican una adaptación a hospedadores mamíferos, les pediría a los lectores que recordaran el post de este blog dedicado al debate que hubo hace un año acerca de la moratoria en la publicación de los resultados de los estudios de transmisión de virus H5N1 entre mamíferos (ver post 4-4-2012). Son ese tipo de estudios los que dan las claves para conocer cuales son las mutaciones que “acercan” un virus aviar a los humanos, y las que ayudan a identificar los riesgos asociados a un virus como este H7N9 recién emergido en China. Quizá hoy se pueda valorar con más perspectiva la importancia de publicar esos estudios.

Pánico

Como en alertas precedentes por virus influenza, en China se ha desatado el temor en la población hacia el consumo de productos derivados de las aves de corral. Las autoridades sanitarias están insistiendo de forma reiterada en la seguridad del consumo de carne y productos derivados de las aves de granja, siempre que sean cocinadas de forma adecuada (sometiendo el producto a temperaturas por encima de 71ºC) y observando medidas higiénicas básicas. También se ha desencadenado cierto pánico relacionado con el contacto con aves silvestres y domésticas. Se ha prohibido el acceso a determinadas áreas de interés ornitológico, en lo que portavoces de asociaciones de aficionados a la ornitología califican de “reacción exagerada y sin fundamento científico”, ya que no se ha podido establecer aún ningún vínculo entre los casos de enfermedad y las aves silvestres. Algunos propietarios de aves domésticas se quejan de cierta “presión social” por motivo de poseer aves en casa como mascotas. “Un mundo en el que las aves estén separadas de los seres humanos carece de sentido” aseguran. 

Referencias

(1) Gao, R. et al. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) Vírus. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1304459 Disponible online: http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1304459

(2) Kageyama T, et al. Genetic analysis of novel avian A(H7N9) influenza viruses isolated from patients in China, February to April 2013. Euro Surveill. 2013;18(15):pii=20453. Disponible online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20453 

(3) Jonges M, et al. Guiding outbreak management by the use of influenza A(H7Nx) virus sequence analysis. Euro Surveill. 2013;18(16):pii=20460. Disponible online: http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=20460

 

 

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Gripe aviar A H7N9, China, 2013

Vamos a un virus emergente nuevo por año: en 2011 fue el virus Schmallenberg, en 2012 el nuevo coronavirus, y en 2013 parece que le ha tocado ese papel a la nueva cepa H7N9 de virus de la influenza (gripe) aviar detectada en China hace unos pocos días. Bueno, eso no es exactamente así, como ya saben los perspicaces lectores. En posts anteriores ya vimos que la emergencia de nuevos virus es un proceso constante. De todos los nuevos virus que emergen, sin embargo, solo unos pocos llaman nuestra atención, en particular por su capacidad de dañar a nuestra salud y/o la de nuestros animales o plantas. Y de estos pocos, solo un pequeño y selecto grupo alcanzan la fama, es decir, llegan a las páginas de los medios de comunicación general. Son estos pocos los que causan alarma. Parece este el caso de la nueva gripe aviar H7N9 que ha causado infecciones letales en humanos en China estos últimos días.

Antecedentes

El 31 de marzo (hace solo 9 días) la agencia Reuters se hacía eco de una noticia de la agencia estatal china de noticias Xinhua que anunciaba que la infección por una nueva cepa de gripe aviar había causado la muerte a dos personas en Shanghai (enlace). Al parecer esas dos personas (dos varones de 27 y 87 años)  adquirieron la infección a finales de febrero y murieron a consecuencia de ella a principios de marzo. Esta noticia inmediatamente desencadenó la alarma, pues se trata de un subtipo de virus de la influenza aviar (H7N9) que nunca antes había sido descrito que infectara a humanos, lo cual significa que no hay vacuna frente a él y tampoco existe inmunidad previa relevante en la población que pudiera protegerla de forma natural. Estos hechos, que son ciertamente preocupantes,  por si solos no hubieran desencadenado tanta alarma sin contar con el precedente de la influenza aviar H5N1. Como saben nuestros lectores, el punto álgido de esta epidemia -y de la alarma correspondiente desencadenada en los medios- tuvo lugar en 2006, cuando no era infrecuente escuchar a “expertos” decir que el riesgo de pandemia era inminente, y que en tal caso la pandemia de gripe de 1918, que causó entre 20 y 40 millones de víctimas, se quedaría corta. Afortunadamente, no ha ocurrido tal cosa, y con el tiempo se ha visto que ese riesgo era muy bajo. Lo que ha ocurrido es que el virus se ha extendido geográficamente por 15 países, causando en ellos importantes pérdidas en el sector avícola, y una zoonosis grave que se transmite de las aves de corral al hombre -pero no entre humanos- y que desde que fuera detectada en 1997 hasta hoy ha producido 622 casos de enfermedad en humanos, de los que 371 han sido mortales. A cambio, y gracias a los sistemas de alerta temprana implementados, poco después, en 2009 se pudo detectar y seguir en tiempo real una pandemia de gripe A H1N1 inesperada (como inesperados suelen ser todos los episodios de emergencia de virus) y aunque se empleó contra ella todo un arsenal de antivirales y vacunas que en alguna medida pudieron paliar algo su impacto, no se pudo evitar. El balance final de esta nueva gripe pandémica entre abril de 2009 y agosto de 2010 fue de unos 20.000 casos mortales confirmados en laboratorio (según la Organización Mundial de la Salud, OMS), aunque estimas indirectas sugieren que el número de víctimas mortales de esta pandemia pudo ser diez veces superior a esa cifra [1]. La OMS calcula que anualmente mueren en el mundo entre 200.000 y 500.000 personas a causa de la gripe estacional (enlace), de modo que la pandemia de nueva gripe A H1N1 de 2009 no fue especialmente grave. 

Para terminar de poner en antecedentes a los lectores hay que mencionar que, si bien el subtipo particular H7N9 no ha sido descrito hasta ahora en humanos, hay toda una amplia casuística de virus de gripe (o influenza) aviar del subtipo H7 (“Nx”) que han producido casos en humanos, algunos de ellos graves e incluso mortales. Recordemos, por ejemplo, el caso ocurrido en Holanda en 2003 en el que a raíz de un brote virulento de gripe aviar H7N7 en aves de corral, 86 personas que trabajaban en contacto con esas aves o en su entorno fueron contagiadas. La mayoría presentó conjuntivitis o síntomas similares a la gripe, pero uno de ellos desarrolló una neumonía grave y murió a causa de la infección [2]. De los 16 tipos de hemaglutininas conocidos, que caracterizan a los 16 subtipos “H” (H1-H16), hay dos, H5 y H7, que son especialmente sensibles a sufrir mutaciones que pueden dotar de elevada virulencia a los virus gripales que las poseen. Por ello, los virus gripales aviares cuyas hemaglutininas son de los tipos H5 o H7 son vigilados con especial intensidad. Esta especial capacidad de adquirir virulencia de estos dos subtipos se observa tanto para las aves como para los mamíferos, entre ellos los humanos. Por ello no sorprende demasiado encontrar el subtipo H7 en esta nueva cepa de gripe aviar patógena para humanos detectada en China hace unos pocos días

Situación actual

La situación actual (9 de abril) respecto a la gripe aviar H7N9, según fuentes oficiales chinas, es de 24 personas infectadas confirmadas en laboratorio. No se han hallado vinculaciones epidemiológicas entre ellos. Por provincias, 11 casos ocurrieron en Shanghai, 8 en Jiangsu, 2 en Anhui, y 3 en Zhenjiang. Todas estas provincias están muy próximas entre sí, en la costa oriental, la zona más densamente poblada del país. De los 24 casos, 7 murieron (5 en Shanghai y 2 en Zhenjiang) a causa de enfermedad respiratoria grave debida a la infección. Las investigaciones efectuadas por el momento en los contactos próximos a los casos confirmados  (se han estudiado ya más de 500 contactos) han dado resultados negativos, lo que sugiere que el virus no parece transmitirse eficazmente entre humanos. Hay resultados preliminares que indican que esta cepa vírica es sensible a antivirales como oseltamivir y zanamavir. La OMS de momento no considera recomendar medidas especiales de vigilancia fronteriza ni restricciones al comercio o viajes a las zonas afectadas. Se cree que la fuente de contagio son las aves, en particular aves de corral destinadas a la alimentación. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la cepa H5N1 altamente patógena, que produce elevada mortalidad en aves, esta nueva cepa H7N9 no parece ser tan patógena en aves, por lo que está siendo difícil seguirle la pista (FAO). Si se ha detectado el virus en algunas aves. Muestras de palomas recogidas en un mercado de Shanghai resultaron positivas a la prueba de detección del virus. China ha declarado la infección por virus influenza H7N9 “de baja patogenicidad” (*) en granjas de palomas y otras aves (en China la avicultura abarca un rango de especies más amplio que en los países occidentales) a la Organización Internacional de la Sanidad Animal (OIE) y ha decidido sacrificar las aves de esas granjas infectadas como medida preventiva. Entre otras medidas, las autoridades chinas también han decretado el cierre temporal de mercados de venta de aves vivas en Shanghai y otras ciudades, y la restricción de movimientos comerciales de aves procedentes de ls provincias afectadas.

El virus ha sido completamente secuenciado y las secuencias han sido puestas inmediatamente a disposición de la comunidad científica. El análisis de éstas indica que esta cepa pudo emerger como resultado de una reasociación de segmentos genéticos (los virus de la influenza, o gripe, tienen un genoma de ARN dividido en 8 segmentos) procedentes de virus A H7N9 y A H9N2 (ECDC). Especialistas destacados como Richard Webby, tras un examen preliminar de las secuencias, han declarado que el virus posee ciertas mutaciones que caracterizan a cepas con alguna adaptación a infectar mamíferos (enlace).

En el CDC de Atlanta (EE.UU.) han comenzado a fabricar una posible vacuna (lo que se conoce como un “candidato vacunal”) a partir de las secuencias genéticas del virus (aún no se dispone de ninguna cepa aislada) mediante reconstrucción sintética de genes y genética inversa.

En resumen, se ha detectado la existencia de un virus de gripe aviar del subtipo H7N9 circulando en China y que produce una enfermedad respiratoria grave en humanos. Por el momento hay muy pocos casos y al parecer no se transmite bien entre humanos, por lo que el riesgo de que origine una pandemia es muy bajo, como ha reconocido la propia OMS. No obstante habrá que seguir la evolución de este virus para poder anticiparse ante cualquier posible riesgo.

 

Referencias

[1] Dawood, F.S. et al (2012) Estimated mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. Lancet Inf Dis 12:687-695.

[2] Fouchier, R. A. M. et al (2004) Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjuntivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 February 3; 101(5): 1356–1361.

 

(*) En sanidad animal el concepto “baja patogenicidad” para las cepas de virus de gripe aviar está muy regulado, y es solo aplicable a aves, no a humanos. Las cepas con hemaglutininas de los tipos H5 ó H7 pueden ser de baja o de alta patogenicidad en función de los resultados observados en 2 tipos de pruebas: 1) su efecto en pollitos de 6 semanas, 2) la aparición de ciertas mutaciones detectables en la secuencia de la hemaglutinina, que correlacionan perfectamente con la patogenicidad en pollitos.

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¿Qué son los virus emergentes?

La del título de este post puede parecer una pregunta muy básica. Yo no lo creo. Es más, creo que para contestarla es preciso empezar por otra aún más básica: ¿Qué es un virus? Yo sé que la mayor parte de los lectores de este blog saben muy bien lo que es un virus, pero me van a permitir que empiece por ahi ¿Por qué? Pues porque me da la sensación de que mucha otra gente no lo tiene claro. Pueden llamarme desconfiado, pero tras años de escuchar en los medios de comunicación confundir una y otra vez bacterias con virus, sospecho que es necesario empezar por ahí. Quienes conocen la diferencia entre virus y bacterias, pueden saltarse la parrafada sobre qué son los virus e ir al siguiente epígrafe. Quienes piensen que esta es una cuestión menor, les recomendaría que siguieran leyendo.

¿Que son los virus?

Los virus son agentes infecciosos muy pequeños, con tamaños de entre 20 y 200 nanómetros (un nanómetro es la millonésima parte de un milímetro). Son por tanto, y como es lógico, de un tamaño menor que las células a las que parasitan de modo obligado para completar su ciclo infectivo (las células más pequeñas, que corresponden a ciertas bacterias, tienen un tamaño similar al de los virus más grandes). Pese a su pequeño tamaño poseen una estructura compleja, altamente organizada: consisten en una cápsida (=cápsula) hecha de proteínas, que encierra una o más moléculas de ácido nucléico (ARN o ADN) portador de su información genética. Estas partículas víricas pueden ser más o menos esféricas o tener forma alargada (filamentosa), y pueden estar o no rodeadas de una envoltura hecha de lípidos y proteínas, de la misma naturaleza que la membrana que rodea a cualquier célula.

Los virus son un tipo peculiar de microorganismos infecciosos, porque no son células, sino entidades subcelulares. Esta es la principal diferencia con las bacterias, que si son células. Esta es también la causa de que tradicionalmente se haya excluido a los virus de la categoría de “seres vivos“ (para quienes les interese el tema de si son seres vivos, recomiendo leer el artículo “¿Están vivos los virus?” del virólogo J.M. Echevarría, que pueden encontrar en el siguiente enlace:Journal of Feelsynapsis). Los seres humanos hemos definido la vida de una cierta manera, la que mejor nos pareció en su día. En esta definición la vida está constituida por células con metabolismo propio. Los virus son capaces de reproducirse en un medio adecuado, que es la célula, poniendo el metabolismo de ésta al servicio de su replicación, pero no son células ni tienen metabolismo propio.  Por lo demás, los virus usan material genético de la misma naturaleza que el de la célula, que “entiende” el mensaje contenido en este material (porque está escrito en el mismo código que el suyo) y lo ejecuta, dirigiendo la síntesis de proteínas víricas, que están formadas por los mismos componentes que las proteínas celulares. Los virus poseen un alto grado de organización y sus componentes tienen funciones reconocibles. Pueden mutar, recombinar y evolucionar generando formas diversas, que son seleccionadas por su mejor adaptación al medio, y en general poseen las demás propiedades que el resto de los seres vivos. Personalmente estoy convencido que los virus forman parte del mundo de lo vivo. El que los llamemos o no seres vivos obedece a la necesidad del ser humano de definir conceptos, clasificar, categorizar. Los virus se escapan de esa definición encorsetada de la vida que prevalece actualmente. Las definiciones se pueden y se deben revisar si con ello mejora la coherencia de lo definido.

Los virus son por tanto seres que no pueden existir de forma independiente de las células, a las que infectan para reproducirse. En general el ciclo infectivo de un virus consiste en infectar una célula (ello lo consigue introduciendo su material genético en el interior de la misma), multiplicarse utilizando para ello la maquinaria celular, que pone a su servicio, y salir de la misma para infectar otras células. Esto es lo que se conoce como “ciclo lítico“, porque suele producir la “lisis” o muerte de la célula infectada. Los virus que matan de esta forma a las células que infectan se llaman “citopáticos“, y el “efecto citopático” suele conducir a una patología aguda, como la gripe, por ejemplo. Otros virus no matan las células a las que infectan, sino que éstas sobreviven durante varias generaciones, liberando nuevos virus, lo cual suele conducir a patologías crónicas, por ejemplo, algunas hepatitis de etiología vírica. Por último, hay virus que consiguen permanecer latentes, sin actividad, en la célula infectada durante largo tiempo. A veces lo logran “integrando” su genoma en el de la célula hospedadora (ciclo lisogénico). En determinadas condiciones estos virus lisogénicos se “activan” dando lugar a la producción de nuevas partículas víricas que continuan el ciclo infectivo.

¿Cuantos virus diferentes hay en la naturaleza?

Existen virus para todos y cada uno de los seres vivos que pueblan nuestro planeta, desde las bacterias a las algas unicelulares, los protozoos, los insectos, los moluscos, los demás invertebrados, los vertebrados, los hongos, los líquenes, las plantas criptógamas y las fanerógamas. Incluso hay virus que infectan a otros virus más grandes, lo cual es ya el colmo. Y no son uno ni dos los tipos de virus distintos capaces de infectar a cada especie de ser vivo sobre la tierra, sino muchos más (posiblemente cientos, como ocurre en la especie humana), y la gran mayoría son específicos de una o unas pocas especies. Ello significa que son los virus los seres que presentan una mayor biodiversidad sobre la tierra, un auténtico reto para aquellos que se dedican a la difícil tarea de clasificarlos, los taxónomos de virus.

¿Que cantidad de virus hay en la tierra?

En 1999 Fuhrman publicó en Nature (399:541-8) unos datos sobre el poco conocido -hasta entonces- mundo de los virus marinos. Los datos revelaban un hecho muy llamativo. Resulta que en cada litro de agua del mar hay del orden de diez mil millones de partículas víricas. Esto convierte a los virus no solo en los seres más diversos sobre nuestro planeta, sino en los más abundantes. Solo los virus marinos representarían una importante fracción de la biomasa total de la tierra. Y a éstos hay que añadir los terrestres, que son los que mejor conocemos, aunque conozcamos tan solo una pequeñísima fracción de ellos, generalmente aquellos que nos causan problemas a los seres humanos. La respuesta a la pregunta que inicia este epígrafe es “aun no sabemos, pero un montón, muchos más de lo que imaginábamos y muchísimos más de lo que conocemos”. Por utilizar una imagen conocida, podemos decir que solo conocemos “la punta del iceberg” del mundo de los virus.

¿Qué son los virus emergentes?

De lo anterior se puede deducir que los virus son seres pequeños, pero su importancia en la biosfera no debe ser pequeña, puesto que son tan abundantes y diversos. Seguramente su papel no se limita a fastidiarnos produciéndonos enfermedades, pero hasta ahora la importancia de los virus ha girado en torno a ese negativo aspecto: su capacidad para causar enfermedades infecciosas en el hombre, los animales y los cultivos. Es en este contexto sanitario en el que surge el concepto de “enfermedad infecciosa emergente“.  Entre las varias definiciones que se dan habitualmente, la siguiente es bastante aceptada y extendida:

Enfermedades infecciosas emergentes son aquellas en las que concurre alguna de las siguientes situaciones:

1) Una infección conocida que se disemina a una nueva área geográfica o población.

2) Una nueva infección que tiene lugar como resultado de la evolución o cambio de un agente patogénico ya existente.

3) Una enfermedad o agente patogénico previamente desconocido que se diagnostica por primera vez.

Sabiendo esto, contestar la pregunta que titula este post es fácil: los virus emergentes son aquellos que causan enfermedades emergentes. Por supuesto, hay enfermedades emergentes causadas por otros patógenos infecciosos no víricos, como bacterias, parásitos o priones. Sin embargo, es frecuente que los episodios de emergencia de enfermedades infecciosas estén protagonizados por virus. A continuación se comentan algunos ejemplos recientes de enfermedades emergentes.

Algunos ejemplos de enfermedades víricas emergentes

En la primera de las situaciones de la definición  anterior (aquella de una infección conocida pero que aparece en una zona geográfica donde no había sido observada) se engloban las enfermedades que se difunden y dispersan más allá de sus zonas endémicas, lo cual viene facilitado por fenómenos como la globalización (incremento del comercio mundial, transporte, turismo, etc) así como otros fenómenos como el calentamiento global. En ciertos ámbitos (sanidad animal) se conocen a estas enfermedades como “exoticas” o, más recientemente, “transfronterizas“. El virus West Nile es un buen ejemplo de ello. Este virus se conocía desde 1937 afectando a África, Europa, Asia y Oceanía, pero nunca se había descrito su presencia en el Continente Americano. Sin embargo, el virus se las apañó para cruzar el Atlántico, apareciendo en Nueva York en 1999, difundiéndose desde entonces por todo el Nuevo Mundo. Se habla de “enfermedad reemergente” cuando el patógeno ha sido reconocido en el pasado en una zona, pero desapareció durante largo tiempo, y después reapareció. En España, la lengua azul es una enfermedad reemergente del ganado, pues reapareció tras un lapso de más de 40 años de ausencia. Algo parecido ha pasado con el virus West Nile en la Europa mediterránea, en la que ha “reemergido” tras unos 30 años de ausencia.

La segunda situación (nueva infección que tiene lugar como resultado de la evolución o cambio de un agente patogénico ya existente) engloba a todos aquellos eventos en que un virus conocido cambia su “comportamiento”, a menudo porque empieza a afectar a una(s) especie(s) diferente(s) de la(s) que habitualmente infecta, aunque también porque cambia su virulencia, o su transmisibilidad. Un ejemplo puede ser el virus de la gripe (o influenza) aviar altamente patógena H5N1. Los virus influenza (o virus gripales) son extremadamente diversos y variables. Sus reservorios naturales son las aves silvestres, que mantienen un “pool” genético de virus en circulación, que en general no les produce problemas sanitarios. Sin embargo, de vez en cuando ocurre que alguno de esos virus “salta” de ese reservorio para afectar otros ámbitos del mundo animal, a menudo aves domésticas (gallinas, pavos, etc) donde evolucionan rápidamente surgiendo variantes de virus con alta virulencia que producen graves mortalidades y enormes pérdidas económicas. Estos brotes son lo que se conoce como “influenza (o gripe) aviar“.  El caso del virus altamente patógeno H5N1 es un poco especial dentro de este contexto. En 1997 fue detectado por primera vez en Hong Kong un virus influenza que producía una mortalidad muy alta en aves de corral.  Esto no es demasiado extraño, ya que este tipo de episodios ocurren con cierta frecuencia. Lo alarmante fue que además de afectar a aves, producía una enfermedad muy grave en el hombre, letal en un elevado porcentaje de los casos (de 18 afectados, murieron 6). Podemos decir que este virus influenza H5N1 altamente patógeno, que en sí era un virus conocido en el mundo aviar, adquirió una capacidad nueva: la de infectar y producir una enfermedad grave en humanos (bueno, no solo humanos: también afectaba a otros mamíferos, e incluso era patógeno para algunas aves silvestres). Ello le confirió el “status” de virus emergente. Este virus ha seguido evolucionando y dispersándose por el mundo, produciendo enormes perdidas en la industria avícola, aunque por fortuna para nosotros, no se transmite de forma efectiva entre humanos, sino que el ser humano adquiere la infección por contacto con aves infectadas. Desde 1997 hasta ahora se llevan contabilizados en todo el mundo algo más de 500 casos de gripe aviar H5N1 en humanos, con un 60% de mortalidad.

El tercer tipo de virus emergente, aquel previamente desconocido y que es diagnosticado por primera vez, es quizá el más genuíno, más impredecible y más sorprendente. En 2003 se detectó en Hong Kong un brote de enfermedad respiratoria muy grave, con alta mortalidad. La enfermedad no había sido nunca antes descrita. Recibió el nombre de “Sindrome Respiratorio Agudo y Severo” (SARS, por sus iniciales en inglés) y causó gran alarma mundial por su rápida difusión. En pocas semanas se detectaron casos en una docena de países de tres continentes, con una mortalidad de un 16%. Una respuesta coordinada y rápida de las autoridades sanitarias a nivel mundial pudo atajar la epidemia. Se identificó el agente causal de esta enfermedad como un virus que nunca antes había sido descrito, de la familia de los coronavirus, al cual se denomina desde entonces “virus SARS“. Se cree que este virus habría evolucionado a partir de ciertos virus que infectan a murciélagos. Podríamos poner más ejemplos de virus emergentes de este tipo (p. ej. el virus VIH, que evolucionó a partir probablemente de virus de simios, o el virus de la hepatitis C, descrito por primera vez en 1993, o el virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino, descrito en 1987), pero en realidad, todos y cada uno de los virus que conocemos fueron “emergentes” alguna vez, aquella en que fueron reconocidos por primera vez.

(NOTA: por supuesto, algunas de estas situaciones no son excluyentes, y en muchos casos de enfermedades emergentes se producen simultáneamente dos de las circunstancias referidas anteriormente. Por ejemplo, es común que tras la aparición de un nuevo virus, o de un cambio significativo en su comportamiento, tenga lugar su difusión a una nueva área geográfica o afecte a una nueva población).

Espero que tras la lectura de este largo post se hayan despejado algunas dudas sobre los virus emergentes. Aunque como siempre ocurre, les habrán surgido nuevas dudas. Una de las posibles dudas que hemos dejado sin despejar merecerá un espacio próximamente en el blog:  ¿De dónde “emergen” los virus emergentes?

 

 

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