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Murciélagos y virus (2)

En plena noche de difuntos –lo que algunos llaman Halloween-, vamos a hablar de murciélagos y virus, como hiciéramos ya en un post anterior.  Para ello nos vamos a basar en una revisión reciente del tema (1).

La figura del murciélago inquieta al ser humano, de lo que se ha aprovechado la literatura desde los clásicos hasta hoy. En las Metamorfosis, Ovidio cuenta cómo Baco transformó a las hijas del Rey Mineo en murciélagos en castigo por profanar su celebración; el demonio, Lucifer, luce unas grandes alas de murciélago en la espalda, según describe Dante Alighieri en La divina comedia; Bram Stoker popularizó en su novela Drácula el mito del vampiro, un ser medio murciélago medio humano que se alimenta de sangre; más recientemente, el autor de cómics Bob Kane creó al célebre Batman, un personaje que se disfraza de murciélago para inspirar terror a los criminales contra los que lucha.

Fuente: Wikimedia Commons

Sin embargo, ese grupo extraordinariamente diverso de mamíferos que son los murciélagos, con más de 1100 especies distintas reconocidas, y con características únicas, como es su capacidad de volar, resultan realmente beneficiosos para el ser humano y el medio ambiente, pues participan en la polinización y en la dispersión de semillas; ayudan a regenerar bosques y selvas, y a reproducirse a plantas como el banano, el aguacate y las palmeras datileras. Además, son eficaces insecticidas, pues muchas especies se alimentan de insectos (algunos de ellos plagas), que ingieren en gran cantidad. Incluso su guano, rico en nitrógeno, se usa como fertilizante biológico para usos agrícolas.

By Original photo: אורן פלס Oren Peles Derivative work: User:MathKnight [CC BY 2.5 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)], via Wikimedia Commons

Murciélago en pleno vuelo (fuente: wikimedia Commons)

Si tan útiles son ¿a qué se debe esa “manía” que tenemos a los murciélagos? Quizá sea su aspecto extraño, sus hábitos nocturnos, su naturaleza esquiva… El caso es que algunos murciélagos pueden ser involuntariamente dañinos para el ser humano, al constituir reservorios capaces de hospedar virus y otros agentes patógenos para nuestra especie. Su amplia distribución, tanto en el medio rural como en el urbano, facilita el contacto con los animales domésticos y con el hombre. Además, a veces el hombre se interna en el hábitat del murciélago, haciendo aún más fácil ese contacto.

El comportamiento de los murciélagos facilita su papel como reservorios: suelen habitar en colonias, a menudo hacinadas, favoreciendo la propagación y el mantenimiento de virus en dichas colonias, que pueden transmitir al ser humano directamente o a través de especies animales intermedias. Los murciélagos frugívoros (aquellos que se alimentan de fruta) muerden la fruta y la mastican sin ingerir más que sus jugos, escupiendo el resto, porque su capacidad de vuelo no les permite ingerir la fruta entera. La fruta escupida o mordida por ellos pueden ingerirla otros animales, representando una fuente potencial de infección. Algo similar puede ocurrir en el caso de los murciélagos insectívoros. Por otro lado, los murciélagos son cazados y consumidos por su carne en determinados lugares, lo cual representa igualmente un riesgo de transmisión si se trata de murciélagos infectados por virus patógenos para los humanos. Finalmente, los mordiscos y arañazos de murciélagos son fuente de infección en el caso de los virus de rabia de los murciélagos.

Otras peculiaridades de los murciélagos pueden ser relevantes en relación con su papel como reservorio. Algunas especies hibernan, lo cual puede contribuir al mantenimiento del virus en la estación fría. Además, los murciélagos pueden vivir más de 30 años, lo que multiplica las posibilidades de transmisión, especialmente en situaciones de infección crónica o persistencia. Asimismo muchas especies de murciélagos migran (a veces distancias por encima de los 1000 km) lo cual favorece la dispersión geográfica de enfermedades.

Por último, resulta que los murciélagos, que son infectados por un amplio rango de virus distintos, aparentemente no se ven afectados por la mayoría de las infecciones víricas. Esta especie de “inmunidad” hace que los virus pueden sobrevivir en estos peculiares hospedadores durante largo tiempo sin matarlos. El motivo de esta rara característica no se conoce, y actualmente despierta un gran interés científico.

Los murciélagos constituyen importantes reservorios de diferentes familias de virus, algunos de los cuales son causantes de enfermedades emergentes graves para el ser humano, tales como los virus Ebola y Marburg, los virus causantes del Síndrome Respiratorio Agudo y Severo (SARS), y el Sindrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS), los virus Hendra y Nipah, los Lyssavirus (rabia de los murciélagos), y así hasta 200 especies de virus, la mayoría de los cuales tienen como material genético una o varias moléculas de ARN (ácido ribonucleico). Éstos, a diferencia de los virus cuyo material genético es ADN (ácido desoxiribonucleico), poseen una especial versatilidad y capacidad de adaptación a condiciones ambientales cambiantes debido a su mayor variabilidad genética.

Entre los virus que se pueden hallar en murciélagos y que representan un riesgo sanitario para el ser humano podemos destacar algunos miembros de las siguientes familias:

-          Rhabdoviridae: Son los virus de la rabia y similares, tales como los Lyssavirus de murciélagos. Diferentes tipos se presentan en distintas zonas geográficas. Producen encefalitis agudas letales.

-          Filoviridae: Virus Ébola y Marburg, producen fiebres hemorrágicas muy graves en el hombre y otros primates. El último brote por virus Ébola, que afectó a Guinea-Conakry, Sierra Leona y Liberia, alcanzó proporciones de epidemia, prolongándose desde principios de 2014 hasta principios de 2016, produjo aproximadamente 28.000 casos, de ellos 11.000 fallecieron (según la OMS). Algunos países, como España, tuvieron casos importados y transmisión local en personal sanitario al cuidado de estos casos.

-          Coronaviridae: Los coronavirus SARS y MERS, mencionados anteriormente, producen enfermedades respiratorias graves. El primero surgió en el sureste asiático en 2003 y produjo alrededor de 8000 casos, un 10% de ellos mortales. Las civetas podrían haber actuado como hospedadores intermediarios. El segundo apareció en la Península Arábiga en 2012; desde entonces ha causado unos 1800 casos de los cuales 645 fueron mortales (OMS). El camello parece actuar como hospedador intermediario. La gran mayoría de los casos se ha producido en la Península Arábiga.

-          Paramyxoviridae: Virus Hendra y Nipah. Los reservorios principales son murciélagos frugívoros del género Pteropus (zorros voladores). El virus Hendra causa una enfermedad respiratoria grave, tanto en caballos como en humanos, y está presente en Australia. El caballo puede actuar como hospedador intermediario, pudiendo contagiar al hombre por contacto directo. El virus Nipah surgió en Malasia en 1998 causando enfermedad respiratoria y encefalitis en cerdos, a partir de los cuales se transmitió a humanos, en los que causa una encefalitis grave. La transmisión entre humanos, aunque infrecuente, se ha observado en el caso del virus Nipah, pero no en el Hendra.

-          Orthomyxoviridae: A esta familia pertenecen los virus de la gripe (o influenza), causantes de enfermedades respiratorias de virulencia variable, aunque muchas variantes son altamente patogénicas para el hombre y ciertos animales (véase posts del 16-5-2013 y 22-5-2013). Aunque fundamentalmente se asocian a aves, algunos subtipos de influenza descubiertos recientemente parecen ser propios de murciélagos, particularmente los denominados H17N10 y H18N11. Aunque inicialmente estos subtipos no se han vinculado con capacidad infectiva alguna en humanos, sin embargo, dada la capacidad de estos virus para intercambiar segmentos de su genoma, confiriendo nuevas propiedades a los virus resultantes, es indudable que la existencia de estos virus en murciélagos representa un aumento en el acervo genético de los virus influenza y por tanto su capacidad para variar, adaptarse y prosperar en diferentes hospedadores.

En resumen, los murciélagos actúan como reservorios de importantes virus patógenos para humanos. El creciente solapamiento entre los hábitats de murciélagos y humanos hace pensar que los brotes relacionados con estos virus asociados a murciélagos en humanos serán cada vez más frecuentes. Recientemente se ha puesto en marcha una base de datos (DBatVir) para conocer mejor el rango de virus alojados en las distintas especies de murciélagos. Hasta hoy se han detectado aproximadamente 5700 virus distintos en 207 especies de murciélagos de 77 países. Claramente, hace falta más investigación en este campo que permita esclarecer la extraña relación que se establece entre los murciélagos y los virus, y que permita conocer el rango completo de virus capaces de infectar a murciélagos, y de ellos, cuántos tienen potencial zoonótico (potencial para infectar a nuestra especie). Con ello, se deberán diseñar sistemas de monitoreo y vigilancia para conocer la situación epidemiológica en relación con estos virus y el riesgo sanitario que representan.

Referencias

(1) N Allocati1, et al (2016). Bat–man disease transmission: zoonotic pathogens from wildlife reservoirs to human populations. Cell Death Discovery (2016) 2, 16048; doi:10.1038/cddiscovery.2016.48.

Agradecimientos

A Elisa (@bureli) por el artículo y la sugerencia de este post.

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Las aves como reservorios de virus zoonóticos

En el último número de la revista “Virología” publiqué un artículo titulado “Las aves como reservorio de virus zoonóticos” que, por el interés que creo que puede tener para los lectores de este blog, y con permiso de los editores de la revista, reproduzco a continuación.

(NOTA: Si vas a reproducir todo o parte de este artículo, por favor cita la fuente. Gracias).

 

Las aves como reservorios de virus zoonóticos

 

Resumen

Las aves forman parte de nuestro entorno. De la pléyade de virus que afectan a las aves, solo una pequeña parte son zoonóticos, es decir, pueden infectar y causar enfermedad en la especie humana. De entre ellos destacan dos grupos: el primero es el de los virus de la gripe o influenza aviar, transmitidos fundamentalmente por la vía aerógena; y el segundo está constituido por ciertos arbovirus (virus transmitidos por picaduras de artrópodos) pertenecientes a las familias Flaviviridae (género Flavivirus) y Togaviridae (género Alphavirus), que engloban patógenos humanos importantes como el virus West Nile, el virus de la encefalitis japonesa, el virus Sindbis o el virus de la encefalitis equina del Este. Muchos de estos virus zoonóticos con reservorio aviar han causado episodios de emergencia recientemente, como el caso de la influenza aviar de los subtipos H5N1 y H7N9, ambos originados en Asia, o el virus West Nile, el cual en las dos últimas décadas ha alcanzado una distribución mundial, siendo actualmente considerado el arbovirus más extendido sobre la Tierra. Estos dos casos ponen de manifiesto el potencial de los virus zoonóticos con reservorio aviar para dar lugar a alertas sanitarias de importancia en salud pública.

Introducción

Las aves forman parte de nuestros ecosistemas naturales, de nuestro entorno Los seres humanos hemos domesticado algunas especies de aves para hacer de ellas una valiosa fuente de alimento. Ciertas aves son apreciadas como animales de compañía, y las hay que son protagonistas de diferentes formas de ocio, especialmente la caza, ya sea como valiosas piezas a cobrar o al revés, cazando para nosotros, como por ejemplo en la cetrería. En algunos casos las hemos adiestrado para utilizarlas en tareas específicas, como las palomas mensajeras. Sus plumas nos han servido como instrumentos de escritura y ornamento, y aún son muy utilizadas para confeccionar almohadas y edredones más mullidos y ropa de abrigo ligera y aislante del frío. Fascinados por la rica variedad de plumajes, colorido y belleza, las colecciones zoológicas de aves han atraído nuestra atención desde siglos, y han inspirado innumerables obras artísticas. Esta admiración ha evolucionado hoy día en una creciente afición por observar aves en su entorno natural, y los viajes y excursiones ornitológicas son ya una opción turística de importancia en algunas zonas. Tales son algunos de los variados y múltiples tipos de relación que mantenemos con las aves.

Figura 1. Avefría (Vanellus vanellus) (Imagen cedida por gentileza del autor, Rafael Palomo).

Como todos los demás seres vivos sin excepción, las aves son susceptibles de infección por un amplio rango de virus, lo cual es natural y no nos debe llamar la atención. Sin embargo, recientes crisis sanitarias, pero muy en particular la emergencia del virus de la influenza o gripe[a] aviar H5N1 acaecida a principios de este siglo, que tuvo su momento álgido en 2006 (2), han supuesto un punto y aparte en nuestra relación con estos hermosos seres que son las aves. Este artículo pretende dar una somera idea de qué tipos de virus, de entre los que podemos encontrar en las aves, suponen algún riesgo para la salud pública

Virus aviares y zoonosis

En primer lugar hay que decir que los humanos no compartimos muchos virus patógenos con las aves. Esto se debe en parte a que entre ambos existe una gran distancia evolutiva (los linajes de mamíferos y aves divergieron hace unos 300 millones de años), de modo que el salto desde las aves a los humanos no es ya de especie, sino de clase, varios taxones por encima, y por tanto más difícil. Pero también contribuyen a ello importantes diferencias fisiológicas, y en particular el hecho de que las aves poseen una mayor temperatura corporal en comparación con la nuestra, lo cual agrega dificultad a ese salto. También hay que señalar que las aves poseen un excelente sistema inmunológico, con un intenso desarrollo de la inmunidad innata (3), especialmente útil en la defensa frente a las infecciones víricas, lo cual redunda en que esa dificultad sea aún mayor.

Como consecuencia de ello, cabe decir que de entre la pléyade de virus que se han especializado en la infección de diferentes tipos de aves, que sería prolijo detallar aquí[b], tan solo unos pocos virus son claramente zoonóticos, y éstos pertenecen a un número limitado de familias víricas, fundamentalmente tres: Orthomyxoviridae (virus de la influenza o gripe aviar), Flaviviridae (fundamentalmente los virus encefalíticos del género Flavivirus) y Togaviridae (ciertos patógenos del género Alphavirus).  Se da la circunstancia de que, mientras que los primeros, los virus de la influenza o gripe aviar, se transmiten fundamentalmente por la vía aerógena (vías respiratorias), los flavivirus y alfavirus zoonóticos aviares se transmiten por medio de la picadura de vectores artrópodos (mosquitos y garrapatas, fundamentalmente), es decir, son arbovirus (de la contracción en inglés de “arthropod-borne virus”), y las zoonosis que causan son arbozoonosis (arthorpod-borne zoonoses”). De todos ellos, los más ampliamente distribuidos son los virus de la influenza aviar y los flavivirus zoonóticos, en particular algunos como el virus West Nile (en adelante, WNV), cuya distribución alcanza todos los continentes habitados de la Tierra[c]. Por este motivo y porque han protagonizado episodios importantes de emergencia y/o reemergencia en tiempos recientes, este artículo se centrará en estos dos tipos de virus zoonóticos con reservorio aviar.

La influenza aviar como zoonosis

De entre los 3 géneros conocidos de virus de la influenza, o virus gripales (familia Orthomyxoviridae), solamente uno (influenzavirus A) incluye virus zoonóticos aviares, por lo que en este artículo nos ceñiremos únicamente a éstos. Los influenzavirus A son los causantes de la “gripe A”, que engloba un rango de patógenos causantes principalmente de la gripe aviar, aunque, como se verá más adelante, un cierto número de ellos han ido evolucionando y adaptándose a determinadas especies de mamíferos, generando virus de las gripes porcina, humana y equina, entre otros

Los virus de la gripe A son marcadamente variables y heterogéneos. El aspecto más conocido de esta diversidad lo constituyen sus subtipos antigénicos. Éstos vienen determinados según la particular composición de las dos glicoproteínas de membrana que exhiben en su superficie, la hemaglutinina (HA) y la neuraminidasa (NA). En ellas residen importantes funciones como la unión a receptores celulares o los sitios principales de reconocimiento antigénico por parte del sistema inmunitario del hospedador. Se conocen dieciséis subtipos diferentes de HA (H1-H16) y nueve de NA (N1-N9)[d]. Estas dos glicoproteínas víricas se pueden presentar en cualquier combinación, lo que da lugar a 144 combinaciones o subtipos antigénicos posibles de virus influenza, distinguibles serológicamente. Cada subtipo tiene sólo una clase de antígeno HA y una clase de antígeno NA. Se denominan HxNy siendo x e y el subtipo de HA y NA, respectivamente, que poseen. Por ejemplo, H5N1 designa el virus influenza A que posee HA del subtipo H5 y NA del subtipo N1. Pero la variabilidad de los virus de la gripe A no se agota en los subtipos antigénicos, pues dentro de cada subtipo existe una considerable variabilidad genética, antigénica y fenotípica. Por otro lado, el virus posee otras 9-10 proteínas, cada una de las cuales es necesaria para distintas funciones relacionadas con el ciclo biológico del virus, y son codificadas en distintos segmentos del ARN vírico (4). Como estas proteínas también varían entre cepas del virus, resulta que al final la combinatoria de estos 11-12 elementos genera una variabilidad genética enorme en estos virus.

Toda esta variabilidad surge esencialmente de dos procesos, que dan lugar a dos fenómenos bien conocidos: 1) la “deriva antigénica” (“antigenic drift”) y 2) el “desplazamiento antigénico” (“antigenic shift”) de los virus de la gripe. El primero tiene lugar como consecuencia principalmente de la mutación y la selección que ocurre a nivel de cada segmento de ARN. La tasa de mutación de los virus de la gripe A es elevada (> 10-3 sustituciones por nucleótido por año (5)), lo cual supone una elevada capacidad para generar variantes en cada infección. A ello hay que añadir el proceso responsable del segundo fenómeno mencionado antes, el desplazamiento antigénico, que tiene lugar como consecuencia de una propiedad singular de algunos virus que, como los virus gripales, tienen el genoma segmentado: dos variantes diferentes del virus pueden intercambiar segmentos de su genoma al azar si se encuentran coinfectando al mismo individuo. Este fenómeno es conocido como “redistribución genética” (“genetic reassortment”) y ofrece a estos virus un mecanismo muy eficaz de “barajar genes”, generando combinaciones distintas que pueden igualmente probar su eficacia frente a la selección natural ejercida por el medio, que actúa de filtro, permitiendo que progresen solo aquellos virus adaptados funcionalmente a unas condiciones ambientales concretas que prevalecen en el medio al que se enfrentan.

Figura 2. Subtipos antigénicos de virus de la gripe tipo A encontrados hasta ahora en las diferentes especies de vertebrados terrestres que actúan como hospedadores (aves, humanos, cerdos y caballos) representados por su silueta en la parte superior de las columnas correspondientes. A la izquierda, los subtipos de hemaglutinina (HA) y a la derecha, los de neuraminidasa (NA). S: hospedador susceptible; T: hospedador competente para la transmisión. Fuente: elaboración propia.

La enorme  variabilidad que presentan los virus gripales ofrece una base para explicar por qué son unos de los pocos virus aviares con capacidad zoonótica. Hemos mencionado al principio las dificultades para superar con éxito la barrera fisiológica y evolutiva entre las aves y la especie humana. De hecho, superar esa barrera ha sido imposible hasta ahora para la mayoría de los virus de la gripe aviar. Sin embargo, unas pocas variantes la han podido cruzar con éxito, lo que indica que hay variantes con más posibilidades que otras para dar ese salto. Por ejemplo, de los 16 subtipos “H”, sólo 6 se encuentran en la especie humana, de los que 3 (H1-3) han conseguido adaptarse completamente a ésta (y por tanto ya no son “zoonosis”), y otros 3 (H5, H7 y H9) producen gripe A zoonótica, con casos esporádicos, sin transmisión entre humanos[e]. Para otras especies ocurre lo mismo. De igual manera, de los 9 subtipos “N” que se conocen en aves, solamente 2 (N1 y N2) se encuentran en los virus gripales que afectan comúnmente al hombre, y otros dos lo hacen en virus causantes de brotes esporádicos, como son el N7 (por ejemplo, brote de H7N7 en Holanda en 2003) y, recientemente el N9 (virus H7N9 de 2013 en China) (Figura 2).

El reservorio natural “ancestral” de los virus de la gripe A son las aves acuáticas, en particular las de los órdenes Anseriformes (gansos, patos, etc) y Charadriiformes (gaviotas, charranes, fumareles, etc). Todos los virus de la gripe A que existen en la actualidad, y que incluyen virus aviares, humanos, porcinos, equinos, etc, han derivado en último término de los que comúnmente infectan a estas aves (Figura 3). Ello es consecuencia de un proceso de adaptaciones sucesivas, que a menudo involucra especies intermedias entre el hospedador ancestral y la adaptación final. Este proceso puede necesitar décadas hasta completarse.

Figura 3. Las aves silvestres, representadas por la silueta de un pato salvaje en el centro de la figura, son el reservorio de todos los tipos de virus influenza A. De vez en cuando algunos de estos virus infectan a otras especies, y terminan por adaptarse a éstas, dando lugar a los diferentes tipos de virus gripales humanos, porcinos, equinos, etc. En la figura también se recoge el hecho de que existen virus gripales adaptados a mamíferos marinos, cuyo origen igualmente se remonta a los virus aviares. Fuente: elaboración propia.

¿Qué es lo que determina la adaptación de un virus de gripe A a una nueva especie de hospedador? Se conocen mutaciones en determinadas posiciones de las cadenas polipeptídicas de algunas de las proteínas de los virus de la gripe que están relacionadas con una mejor adaptación a determinadas especies de hospedadores. Por ejemplo, en la unión de los virus aviares al receptor celular propio de aves (α2,3 sialil glicano) juega un papel importante un número reducido de residuos aminoácidos que interaccionan directamente con el receptor (4). Determinados cambios o mutaciones en esas posiciones acarrean modificaciones en la afinidad de la HA para sus receptores, concretamente pueden aumentarla por el receptor predominante en las vías altas del tracto respiratorio de los mamíferos (α2,6 sialil glicano). La HA posee también un importante determinante de la patogenicidad de estos virus, consistente en el sitio de procesamiento proteolítico H0, que modula el tropismo tisular y la diseminación sistémica. Existen otras posiciones importantes en la cadena polipeptídica de la HA (4), pero además, el tropismo, la especificidad de hospedador y la patogenicidad no residen únicamente en la HA, sino que fuera de esta glicoproteína se han descrito varias posiciones clave en el genoma de los virus influenza tipo A que determinan no solo la patogenicidad sino también la adaptación a mamíferos, incluyendo la transmisibilidad entre éstos  –lo cual se asume que se correlaciona con el potencial pandémico de determinadas cepas-, y a su identificación completa se han aplicado diferentes grupos de investigación, en estudios denominados “de ganancia de función” no exentos de polémica (6). Si bien la mutación puntual en sitios específicos tiene un papel relevante en la evolución de los virus gripales, como generadora de variantes genéticas con adaptaciones específicas, por sí sola no parece suficiente como para dar lugar a un virus pandémico. De hecho, se cree que la mayoría de los virus gripales pandémicos han surgido como consecuencia de fenómenos de reordenamiento genético (4).

De entre los pocos tipos de virus influenza tipo A capaces de superar la barrera entre las aves y el hombre, podemos distinguir, pues, dos tipos: 1) aquellos que han logrado adaptarse completamente a la especie humana, transmitiéndose en ésta de forma independiente de las aves, y 2) los que pueden transmitirse ocasionalmente desde las aves a los humanos, causando brotes esporádicos, pero no se transmiten eficazmente entre humanos. Mientras que los primeros quizá fueron en algún momento zoonóticos, pero ya no lo son, los segundos exhiben un comportamiento típicamente zoonótico. Los primeros son los causantes de las gripes pandémicas, que con el tiempo devienen en gripes estacionales. Como se señaló anteriormente, este proceso de adaptación puede durar décadas. Se ha podido determinar, por ejemplo, que el virus pandémico H1N1 de 2009 resultó de un triple reordenamiento que involucró a virus aviares, humanos, porcinos “clásicos” H1N1 y porcinos euroasiáticos. Los eventos clave que dieron origen a esta cepa pandémica tuvieron lugar probablemente entre 1990 y 2009 (7).  En cuanto a los segundos, los zoonóticos sensu stricto, se han documentado brotes esporádicos de gripe aviar en humanos desde 1996, si bien destaca por su importancia sanitaria el subtipo H5N1 de origen asiático que desde su “debut” en 1997 en Hong Kong viene produciendo casos esporádicos de infección humanos de una elevada virulencia y se ha expandido por amplias zonas de Asia y África, alcanzando Europa en 2004-2006 y generando una gran alarma social (2). El último informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) disponible (8) cifra en 650 el número de casos humanos infectados por virus influenza H5N1 declarados a esta organización desde 2003, de los que han fallecido 386. Las cifras ponen de manifiesto una elevada mortalidad (60%), pero afortunadamente el virus no se transmite eficazmente entre humanos, lo que, unido a las medidas sanitarias y de control implementadas, ha hecho que el número de casos anuales se haya ido reduciendo paulatinamente desde los 115 en 2006 hasta 39 en 2013. Este virus sigue circulando activamente en amplias zonas del sureste asiático, así como en Egipto.

Al subtipo H5N1 mencionado hay que sumar otro que ha surgido más recientemente: se trata del subtipo H7N9 de influenza aviar zoonótica que debutó en el Este de China en marzo de 2013 y que, según la OMS en la última actualización disponible sobre este brote (9), ha causado más de 450 casos confirmados, prácticamente todos en China (excepto uno en Malasia, probablemente importado desde China), ocasionando también una elevada mortalidad (170 muertes, 38%). Al igual que el anterior no se transmite eficazmente entre humanos, pero a diferencia de aquél, que es muy virulento tanto para aves domésticas como silvestres, este no posee elevada patogenicidad para las aves, en las cuales la infección suele pasar desapercibida, lo que hace más difícil su seguimiento y control.

El carácter zoonótico de algunos virus de la gripe aviar es motivo de preocupación por el riesgo que supone para la aparición de cepas pandémicas con graves consecuencias para la salud pública. Desde 2004, la alerta sanitaria surgida alrededor de la expansión del subtipo H5N1 supuso un punto de inflexión que motivó un mayor nivel de concienciación y alerta ante el surgimiento de una posible nueva gripe pandémica.  Ésta apareció de forma inesperada en Norteamérica en 2009, a partir de un subtipo H1N1 con componentes porcinos, humanos y aviares. La forma en que se efectuó el seguimiento de esta nueva gripe pandémica significó un hito en la historia de las enfermedades infecciosas, pues fue posible seguir su evolución prácticamente en tiempo real, algo inimaginable tan solo unos pocos años antes. A pesar de los enormes avances en este campo en los últimos años (4), aún no conocemos bien los detalles acerca de cómo surgen los virus gripales pandémicos. En cuanto a los actuales virus de gripe aviar causantes de zoonosis, aún se desconoce en gran medida cual es el riesgo de que desencadenen una nueva gripe pandémica, y la forma en que podrían hacerlo. Numerosos estudios en marcha se esfuerzan hoy por descifrar los interrogantes en torno a estas cuestiones de enorme relevancia y repercusión en salud pública.

Arbovirus aviares y zoonosis

Como ya se señaló en la introducción, existen dos grupos de arbovirus zoonóticos con reservorio aviar: uno pertenece a la familia Flaviviridae, género Flavivirus, y el otro a la familia Togaviridae, género Alphavirus. Entre los primeros se cuenta un numeroso conjunto de patógenos relevantes tanto en sanidad animal como en salud pública. Se trata principalmente de los flavivirus del serogrupo de la encefalitis japonesa, que comprende, además de al virus de la encefalitis japonesa (JEV) que da nombre al serogrupo, a los virus de la encefalitis de Saint Louis (SLEV), de la encefalitis del valle de Murray (MVEV), de la fiebre/encefalitis por virus West Nile (WNV) y al virus Usutu (USUV), a los que hay que añadir algunos otros flavivirus del serogrupo Ntaya, como los virus Rocío (ROCV) e Ilheus (ILHV), y algunos otros flavivirus menos conocidos y de menor importancia. El segundo grupo comprende ciertos alfavirus de importancia en salud pública, principalmente el virus Sindbis (SINV) y el virus de le encefalitis equina del Este (EEEV). Todos estos virus patógenos comparten ciertas características comunes, además de poseer como reservorio natural algunas especies concretas de aves silvestres y ser capaces de infectar y producir enfermedad en el ser humano:

  • Son transmitidos por picaduras de artrópodos, generalmente mosquitos.
  • Se mantienen en la naturaleza en un ciclo enzoótico o “rural” en el que el virus pasa de mosquito a ave y viceversa (Figura 4), siendo difícil detectar su actividad en esta fase.
  • En determinadas ocasiones, el ciclo enzoótico se desborda, produciendo brotes epidémicos en el hombre  y/o en los animales domésticos (a menudo, caballos) (Figura 4), causando patologías de severidad variable, desde signos leves y autolimitados como la fiebre hasta diversas manifestaciones neurológicas que pueden llegar a ser graves, sobre todo encefalitis y meningitis. Algunos de estos virus producen en humanos otro tipo de patologías, incluyendo afecciones cutáneas (exantema) y artralgias.
  • El hombre y los animales domésticos susceptibles pueden padecer la infección y desarrollar enfermedad a consecuencia de ella, pero no transmiten el virus. Es lo que se conoce como “hospedadores de fondo de saco” o accidentales (Figura 4), y se debe a que el virus no alcanza en estas especies el nivel de viremia suficiente como para infectar un mosquito al picarles.

Figura 4. Ciclo básico de transmisión típico de un arbovirus zoonótico con reservorio aviar, en este caso el virus West Nile (Fuente: elaboración propia).

Algunos de estos virus han protagonizado en tiempos recientes episodios de emergencia y/o reemergencia, es decir, han modificado su rango geográfico, afectando a regiones donde, o bien nunca antes se habían descrito o hacía mucho tiempo que no se detectaban Esta expansión ha tenido lugar en general desde zonas tropicales y subtropicales hacia las zonas templadas del Planeta. Las razones de esta expansión son aún inciertas, pero no es aventurado señalar que el fenómeno del calentamiento global y los cambios climáticos asociados pueden ser factores determinantes en este proceso, dada la estrecha relación entre el clima y el ciclo vital de muchos vectores, y, probablemente, aunque en menor medida, de los hospedadores aviares (10).

El caso más señalado de expansión geográfica reciente de uno de estos arbovirus zoonóticos es el del virus West Nile, que constituye uno de los ejemplos más evidentes de enfermedad emergente/re-emergente que se puedan citar actualmente. Otro ejemplo también muy significativo, especialmente si hablamos del entorno Euro-Mediterráneo, es el del virus Usutu, poco conocido fuera de su hábitat original en el África Subsahariana, hasta su emergencia reciente en Europa. El resto del artículo irá dedicado a estos dos ejemplos de virus aviares zoonóticos en plena expansión en la actualidad. En cuanto al resto de los flavivirus y alfavirus zoonóticos mencionados anteriormente, algunos tienden a ampliar su rango geográfico, como el virus de la encefalitis japonesa, con incursiones en el norte de Australia, y otros tienen un rango geográfico bastante estable, pero todos ellos tienen potencial para protagonizar episodios de emergencia en nuevos territorios, tal y como lo han hecho ya WNV y USUV.

Virus West Nile (WNV): Entre los flavivirus aviares zoonóticos emergentes destaca el virus West Nile (o WNV por sus iniciales en inglés), cuyo nombre suele traducirse al español como “Nilo Occidental”, “Oeste del Nilo”  o simplemente ” Nilo”[f]. Este virus afecta a un amplio rango de especies de vertebrados, entre ellas el hombre. El 80% de las personas que resultan infectadas  por WNV no manifiestan ningún síntoma ni afección clínica. En la mayor parte del 20% restante se produce una enfermedad leve conocida como “fiebre por WNV” que en la mayoría de los casos se limita a signos inespecíficos  como fiebre, mialgia y fatiga, a veces acompañados de exantema, vómitos, diarreas y linfadenopatía, que se resuelven sin complicaciones. Sin embargo, en unos pocos casos (se estima que uno de cada 150 casos clínicos) se desarrolla una enfermedad más grave (“enfermedad neuroinvasiva por WNV”), que afecta al sistema nervioso central, y que se manifiesta en forma de encefalitis, meningitis o parálisis. Entre el 4 y el 14% de los casos de enfermedad neuroinvasiva son mortales (revisión en (12)). El virus afecta también a otros vertebrados,  principalmente a caballos, en los que produce una enfermedad neurológica grave en un 10% de los casos clínicos, letal en 1/3 de los casos graves (revisión en (13)). Ni los equinos ni los humanos transmiten la enfermedad, al menos de forma natural (Figura 4).

El WNV se mantiene en la naturaleza en un ciclo enzoótico entre mosquitos, que constituyen los vectores, y aves, que constituyen los reservorios epidemiológicos. El WNV es considerado un generalista ecológico por la gran diversidad de hospedadores vertebrados que puede infectar, incluyendo no solo aves y mamíferos, sino también reptiles y anfibios. Sin embargo, solamente determinadas especies de aves pueden actuar como hospedadores competentes para la transmisión, constituyendo los auténticos reservorios epidemiológicos. Entre éstas, destacan algunas especies de Passeriformes, pero también aves silvestres pertenecientes a otras familias, existiendo diferencias notables a este respecto entre especies de aves pertenecientes a la misma familia (14). De igual modo, aunque el WNV es capaz de infectar a una gran variedad de artrópodos, incluyendo un amplio rango de mosquitos y garrapatas; sin embargo, solo determinadas especies de mosquitos actúan eficazmente como vectores competentes para la transmisión, entre ellas destacan diversas especies ornitofílicas del género Culex, ampliamente distribuidas por todo el mundo (15).

El que el virus West Nile circule en un territorio viene determinado básicamente por la presencia en el mismo de vectores y hospedadores competentes en suficiente número. En tal “sustrato”, compatible con la circulación del virus, éste prosperará si es introducido en la zona. La introducción puede ser natural (movimientos naturales -migratorios o no- de aves infectadas, o de mosquitos, que empujados por el viento pueden salvar distancias respetables) o mediada por las actividades humanas (por ejemplo, el comercio de animales exóticos, entre otras). En Europa circulan diferentes linajes genéticos del virus, pero los dos más importantes desde el punto de vista sanitario, los linajes 1 y 2, son compartidos con el pool de virus del África Subsahariana, y se cree que han llegado a Europa en diferentes eventos de introducción, probablemente a través de la migración de las aves. No obstante, estos eventos de introducción son raros e infrecuentes, como demuestran las relaciones filogenéticas existentes entre los distintas cepas de WNV aisladas en Europa, que revelan un número muy limitado de tipos genéticos: dos de linaje 1 (Euromediterráneo occidental e Israelo-Europeo oriental) circulando desde los años ’90 del siglo XX, y dos de linaje 2 (Centro-Sur Europeo y Ruso-Rumano), circulando y expandiéndose desde 2004, sugiriendo una dinámica de introducción ocasional, seguida de circulación local, endemización y dispersión a regiones vecinas (16).

El virus West Nile era considerado un virus tropical africano de poca importancia hasta hace poco. Fue descrito por primera vez en Uganda (distrito de West Nile, de ahí su nombre) en 1937.  En los años ’50 del siglo XX se encontró en Egipto y en Oriente Medio, donde se describieron los primeros casos de enfermedad neuroinvasiva en humanos. Tuvo apariciones esporádicas a lo largo de la cuenca del Mediterráneo en los años ’60 y ’70, causando algunos brotes de enfermedad en caballos. Tras una ausencia de dos décadas, a finales de los ’90 del siglo XX volvió a aparecer en el Mediterráneo y en Europa del Este, y desde entonces no ha parado de aumentar su incidencia y rango geográfico (13).

Pero si en Europa el virus West Nile se ha expandido de forma notable en los últimos 15 años, lo que ha ocurrido aproximadamente al mismo tiempo al otro lado del Atlántico ha sido una expansión sin precedentes: desde su introducción en Nueva York en 1999, y en tan solo 4 años, el virus invadió Norteamérica de costa a costa y de México a Canadá, causando una epidemia de enormes proporciones, que afectó severamente a miles de personas y causó estragos igualmente en equinos y aves. A diferencia de Europa, en América las aves si resultaron muy afectadas, quizá porque las especies de aves americanas sean más susceptibles a enfermar por este virus de lo que lo son sus homólogas europeas. Tan sólo en Estados Unidos, el virus ha causado hasta hoy alrededor de 40.000 casos clínicos diagnosticados en humanos, de los que más de 1.600 han sido mortales (17). El virus, que ya es considerado endémico en Norteamérica, ha proseguido su expansión hacia América del Sur, donde llegó a alcanzar territorio argentino en 2006. Está presente igualmente en Centroamérica y el Caribe, donde ha llegado igualmente desde el Norte, si bien la incidencia de la enfermedad disminuye cuanto más se desciende en latitud, un fenómeno aún no explicado satisfactoriamente.

El virus West Nile no solo se ha dispersado muy eficazmente por Europa y América, sino que ha alcanzado una distribución mundial, estando presente hoy día en todos los continentes habitados de la Tierra. Las claves del éxito reciente de este virus podrían residir en su ya mencionado carácter “generalista”, capaz de infectar a un gran número de especies de vertebrados y prosperar eficazmente en muchas de ellas, así como ser transmitido por una importante variedad de mosquitos, de amplia distribución en el mundo. Aunque el papel del cambio climático en esta expansión es aún incierto, y sin duda han influido otros factores, se especula que el calentamiento global ha podido “empujar” a este virus hacia zonas más templadas del Planeta.

Virus Usutu: En 2001, durante un episodio de mortalidad masiva de mirlos (Turdus merula) en los parques de Viena (Austria) se identificó un flavivirus hasta el momento desconocido en Europa, denominado virus Usutu. Se trata de un virus muy similar al virus West Nile desde el punto de vista genético y antigénico. Las similitudes también incluyen su origen africano (el virus Usutu fue descrito por primera vez en Sudáfrica en 1959, y ha sido detectado en humanos y en mosquitos en diversos países del África Subsahariana antes de su aparición en Europa), y su ciclo de transmisión, con reservorios aviares y mosquitos como vectores. El virus Usutu es un patógeno importante para determinadas especies de aves susceptibles, entre ellas los mirlos.  El ser humano puede resultar infectado, si bien este es un fenómeno más raro que en el caso del virus West Nile. La infección es a menudo asintomática, aunque en ocasiones puede causar signos leves (fiebre, exantema). En algunos casos se ha producido una infección más severa, en pacientes con diversas patologías de base (18), aunque muy recientemente se han descrito infecciones virulentas en personas sin patologías previas conocidas, en un brote de enfermedad neuroinvasiva ocurrido en Croacia en 2013, que coincidió con un brote por WNV (19). Desde el año 2001 en que alcanzó Centroeuropa[g], el virus no ha cesado de expandir su rango geográfico en este continente, habiendo sido detectada su presencia en Austria, Hungría, Suíza, Italia, España y más recientemente, en Alemania. Es notable el hecho de que a menudo co-circula con WNV, lo cual supone dificultades en cuanto al diagnóstico diferencial, pues existe reactividad cruzada entre ambos virus en las pruebas serológicas disponibles (21). El virus Usutu no ha sido detectado por el momento fuera de África, Europa y la zona mediterránea.

NOTAS

[a] En este artículo usaremos indistintamente las denominaciones influenza y gripe, equivalentes en español (3)

[b]Existen virus patógenos aviares relevantes en las familias Circoviridae; Coronaviridae; Flaviviridae; Herpesviridae; Orthomyxoviridae; Paramyxoviridae; Parvoviridae; Picornaviridae; Polyomaviridae, Poxviridae; Reoviridae; Retroviridae; y Togaviridae, principalmente.

[c] Recientemente se han identificado variantes de virus de la influenza aviar en pingüinos antárticos, ampliando aún más el rango geográfico conocido de estos virus.

[d] Dieciocho HA y once NA, si incluimos los dos nuevos subtipos de influenza A encontrados muy recientemente, uno en pingüinos antárticos (mencionado en la nota al pie anterior) y el otro en murciélagos. Éste último no se ha encontrado en aves, por el momento.

[e] A éstos hay que añadir H10, puesto que recientemente (2013) fue notificado el primer caso –y hasta ahora único- de una persona que adquirió una infección por H10N8, probablemente por contacto con aves de corral, y que murió a consecuencia de la neumonía severa provocada por la infección.

[f] Ninguna de estas traducciones es correcta, como ya se discutió en otro lugar (véase referencia (11)).

[g] Retrospectivamente se ha sabido que el virus Usutu ya circuló  -y fue responsable de brotes de mortalidad en aves silvestres- en el Norte de Italia en 1996 (20).

Referencias

  1. Jiménez-Clavero, MA. 2010. Influenza, gripe, «gripe española», «gripe porcina» y otras controversias en la denominación de los virus: El lado «políticamente incorrecto» de la virología. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 11/2010; 28(9):662–663.
  2. González González, G. 2006. La influenza aviar. Insistencia mediática, alarma social y efectos socio-económicos. En: Monografías de la Real Academia Nacional de Farmacia, Monografía XXI: Influenza aviar y gripe humana de origen aviario. Cap 2. Editor: Bernabé Sanz Pérez. Enlace: http://www.analesranf.com/index.php/mono/article/viewFile/594/611.
  3. Chen S, Cheng A, Wang M. Innate sensing of viruses by pattern recognition receptors in birds.Vet Res. 2013 Sep 9;44:82. doi: 10.1186/1297-9716-44-82. Review.
  4. Medina R, García-Sastre A. 2011. Influenza A viruses: new research developments. Nature Reviewes Microbiology 9:590-603 doi:10.1038/nrmicro2613.
  5. Chen, R. y Holmes, EC. 2006. Avian influenza virus exhibits rapid evolutionary dynamics. Mol Biol Evol. 2006 Dec;23(12):2336-41. DOI: 10.1093/molbev/msl102.
  6. Casadevall A, Imperiale MJ. Risks and benefits of gain-of-function experiments with pathogens of pandemic potential, such as influenza virus: a call for a science-based discussion. MBio. 2014 Aug 1;5(4):e01730-14. doi: 10.1128/mBio.01730-14.
  7. Trifonov, V., Khiabanian H, Rabadan R. 2009. Geographic Dependence, Surveillance, and Origins of the 2009 Influenza A (H1N1) Virus. N Engl J Med 361:115-119 doi: 10.1056/NEJMp0904572.
  8. WHO. 2014. Cumulative number of confirmed human cases for avian influenza A(H5N1) reported to WHO, 2003-2014. Enlace: http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/EN_GIP_20140124CumulativeNumberH5N1cases.pdf (Acceso: 22 de agosto de 2014).
  9. WHO. 2014. Confirmed human cases of avian influenza A(H7N9) reported to WHO. Enlace: http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/influenza_h7n9/18_reportwebh7n9number_20140714.pdf?ua=1 (Acceso: 22 de agosto de 2014).
  10. Jiménez-Clavero, MA. 2012. Animal viral diseases and global change: bluetongue and West Nile fever as paradigms. Frontiers in Genetics 06/2012; 3. DOI: 10.3389/fgene.2012.00105-3.
  11. Jiménez-Clavero, MA. 2009. West Nile o Nilo Occidental. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 05/2009; 27(5):308.
  12. Pérez Ruiz, M., Sanbonmatsu Gámez, S., Jiménez Clavero, MA.: Infección por virus West Nile. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 01/2011; 29(Supl 5-29 (Supl 5)):21-26.
  13. Sotelo, E., Fernández-Pinero, J., Jiménez-Clavero, MA.: La fiebre/encefalitis por virus West Nile: reemergencia en Europa y situación en España. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica 11/2011; 30(2):75-83.
  14. Pérez-Ramírez E, Llorente F, Jiménez-Clavero MA. Experimental Infections of Wild Birds with West Nile Virus. Viruses 2014, 6(2), 752-781; DOI:10.3390/v6020752.
  15. Engler O., Savini G.,, Papa A.,, Figuerola J., Groschup, MH., Kampen H., Medlock J., Vaux A.,  Wilson AJ., Werner D., Jöst H., Goffredo M., Capelli G., Federici V., Tonolla M., Patocchi N., Flacio E., Portmann J., Rossi-Pedruzzi A., Mourelatos S., Ruiz S., Vázquez A., Calzolari M., Bonilauri P., Dottori M., Schaffner F., Mathis A., Johnson N. 2013. European Surveillance for West Nile Virus in Mosquito Populations. Int. J. Environ. Res. Public Health 2013, 10, 4869-4895; DOI:10.3390/ijerph10104869
  16. Sotelo E, Fernández-Pinero J, Llorente F, Vázquez A, Moreno A, Agüero M, Cordioli P, Tenorio A, Jiménez-Clavero MÁ. 2010. Phylogenetic relationships of Western Mediterranean West Nile virus strains (1996-2010) using full-length genome sequences: single or multiple introductions? J Gen Virol. 2011 Nov;92(Pt 11):2512-22. DOI: 10.1099/vir.0.033829-0.
  17. CDC 2014. West Nile virus disease cases and deaths reported to CDC by year and clinical presentation, 1999-2013. Enlace: http://www.cdc.gov/westnile/resources/pdfs/cummulative/99_2013_CasesAndDeathsClinicalPresentationHumanCases.pdf (Acceso: 26 de agosto de 2014).
  18. Vazquez A., Jimenez-Clavero MA., Franco L., Donoso-Mantke O.,, Sambri V.,Niedrig M., Zeller , Tenorio A. 2011. Usutu virus: potential risk of human disease in Europe. Eurosurveillance 01/2011; 16(31).
  19. Vilibic-Cavlek T1, Kaic B, Barbic L, Pem-Novosel I, Slavic-Vrzic V, Lesnikar V, Kurecic-Filipovic S, Babic-Erceg A, Listes E, Stevanovic V, Gjenero-Margan I, Savini G. 2014.First evidence of simultaneous occurrence of West Nile virus and Usutu virus neuroinvasive disease in humans in Croatia during the 2013 outbreak. Infection. 42(4):689-95. DOI: 10.1007/s15010-014-0625-1.
  20. Weissenböck H, Bakonyi T, Rossi G, Mani P, Nowotny N. 2013. Usutu virus, Italy, 1996. Emerg Infect Dis. 19(2):274-7. DOI: 10.3201/eid1902.121191.
  21. Beck C, Jimenez-Clavero MA, Leblond A, Durand B, Nowotny N, Leparc-Goffart I, Zientara S, Jourdain E, Lecollinet S. 2013. Flaviviruses in Europe: complex circulation patterns and their consequences for the diagnosis and control of West Nile disease. Int J Environ Res Public Health. 2013 10(11):6049-83. DOI: 10.3390/ijerph10116049.
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Vacuna contra la cepa gripal H7N9 emergente en China en 2013

Hoy Diario Médico publica un interesante reportaje sobre virus de la gripe, en el que incluye una noticia sobre la nueva cepa de gripe H7N9 aparecida en China a principios de este año: “Ya hay una vacuna contra la cepa H7N9“. La autora del artículo, Sonia Moreno, me preguntó acerca de la capacidad de mutar y adaptarse a nuevas especies de los virus gripales y otras cuestiones relacionadas con la capacidad pandémica de estos virus. Como el artículo puede tener interés para los lectores de este blog, lo reproduzco a continuación (previo permiso de la autora) :

EN MODELOS ANIMALES

Ya hay una vacuna contra la cepa H7N9

El reservorio natural de los virus de la gripe son las aves, pero su capacidad para adaptarse a otras especies hace muy necesaria la vigilancia de potenciales ‘humanizaciones’ de las cepas.

Dice Christian Drosten, un conocido virólogo alemán, que “los virólogos no somos Nostradamus”. Parece que sólo un “auténtico” vidente está en condiciones de predecir qué cepas gripales que circulan en los animales mutarán para poder infectar a las personas. Miguel Ángel Jiménez Clavero, del Centro de Investigación en Sanidad Animal (CISA-INIA), explica la dificultad de esa predicción por métodos “no extraordinarios”: “El genoma de un virus de la gripe consta de unos 13.500 nucleótidos dispuestos secuencialmente, repartidos en ocho segmentos de ARN de longitud variable. Cada una de las posiciones de esos nucleótidos puede mutar para generar una variante vírica nueva, potencialmente distinta de la estirpe parental. Ello da una idea de la complejidad del problema de predecir qué cepas mutarán para infectar al hombre. Sin embargo, es cierto que se conocen determinadas mutaciones que facilitan a estos virus el infectar a humanos. Se sabe que unas pocas mutaciones concretas pueden humanizar al virus aviar A subtipo H5N1 altamente patógeno, haciendo que se transmita más fácilmente entre mamíferos (la transmisión entre humanos es la marca de que un virus se ha adaptado a nosotros). Ello se ha podido saber gracias a trabajos de laboratorio realizados con modelos animales, concretamente hurones, considerados como un modelo para la infección de influenza en humanos. Lógicamente, si se detectan estas mutaciones en alguna cepa emergente, debemos encender las alarmas”.

 Las posibilidades de mutación son muchas, pero en el virus aviar H5N1 se sabe de unas pocas concretas que pueden permitir a esta cepa infectar a humanos.

La última alarma en relación con la gripe se localiza ahora en China. La cepa H7N9 apareció en Shanghai en marzo de este año, afectando a humanos sin que hubiera casos aviares relacionados, algo que llamó la atención. “Parece ser que infectaría a aves de forma silenciosa”, de modo que pasa inadvertido y sólo se hace notar cuando afecta a personas. Genéticamente presenta una mezcla de segmentos de ARN de diverso origen, aunque todos aviares. Tiene algunas mutaciones de las que podrían facilitar su salto a humanos y, de hecho, parece capaz de transmitirse entre hurones en pruebas experimentales”.

Hasta ahora, la Organización Mundial de la Salud ha confirmado por laboratorio 139 casos humanos, de los cuales 45 han fallecido a consecuencia de la infección.

El virus H7N9, que ahora no plantea un peligro para el hombre, presenta mutaciones que podrían facilitar el ‘salto’ a mamíferos, como se ha visto en hurones.

Jiménez Clavero, que es autor del blog Los virus emergentes y cambio global, puntualiza que “se considera un virus zoonótico (como el H5N1 mencionado), es decir, que la principal fuente de infección para humanos son animales (aves) infectados. El gobierno chino ha decretado embargos (cierres) de mercados de aves que en principio parecen haber contenido la epidemia. El contagio entre personas es poco eficaz, aunque se ha podido producir en un número reducido de casos. Este hecho indica que el potencial pandémico de este virus es aún bajo, pero es necesario seguir monitorizando la situación porque un cambio en este potencial puede producirse en cualquier momento”.

De hecho, según comenta el científico, “ya se ha desarrollado una vacuna que puede prevenir la infección por este virus”.

 

ENLACES

Organización Mundial de la Salud: Resumen del estado de desarrollo y viabilidad de las vacunas candidatas de los virus de influenza aviar H7N9 (pdf descargable en inglés).

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Gripe aviar H7N9, China, 2013: caso de probable transmisión de persona a persona

Como ya saben los lectores de este blog, en marzo de este año fueron detectados en China los primeros casos de enfermedad respiratoria grave en humanos producida por un nuevo virus de la gripe aviar A (H7N9). Hemos publicado dos posts sobre ello, el primero el 9 de abril y el segundo el 21 de abril, seguidos por otros dos posts (éste y este otro) dedicados a explicar lo básico sobre los virus de la gripe y en particular los procesos implicados en el surgimiento de nuevos virus gripales. Desde entonces se han producido pocas novedades en cuanto a este nuevo virus de la gripe aviar. Se han seguido produciendo casos esporádicamente, con 133 casos declarados a la OMS hasta la fecha, de los que 43 han resultado mortales. Todos ellos han ocurrido en China excepto un único caso en Taiwan. Sin embargo, hoy se ha conocido una información que podría ser relevante: investigadores chinos han publicado en el British Medical Journal un artículo en el que se describe un detallado estudio epidemiológico sobre un cluster familiar de dos pacientes con gripe aviar A (H7N9), cuya conclusión es que en este cluster probablemente ocurrió una transmisión del virus de persona a persona.

El estudio se centra en 2 pacientes, padre e hija, con infección por la nueva variante H7N9 del virus de la gripe aviar, en Jiansu (China) en marzo de 2013. El caso índice (primer caso) corresponde a un varón de 60 años que visitaba regularmente mercados de aves vivas (muy populares en esa ciudad, y a menudo señalados como posible fuente de infección primaria). Los síntomas aparecieron a los 5-6 días después de su última visita al mercado. Fue ingresado en un hospital el 11 de marzo, donde recibió cuidados intensivos. Murió de fallo multiorgánico el 4 de mayo. Su hija, de 32 años, que lo cuidó durante su enfermedad en el hospital, y sin exposición conocida a aves vivas, contrajo la enfermedad, desarrollando síntomas 6 días después de su último contacto con su padre, siendo ingresada en el hospital el 24 de marzo, y muriendo de fallo multiorgánico el 24 de abril.

El estudio examina los virus aislados de cada uno de los dos pacientes, y encuentra una similitud próxima al 100% a nivel genético, lo que apoyaría la transmisión directa de persona a persona. Igualmente se investigó a 43 personas que tuvieron contacto cercano con ambos casos. entre ellos el personal sanitario implicado en su tratamiento. Los análisis realizados no detectaron la infección en ninguno de ellos. Se examinaron muestras ambientales, jaulas de aves y aguas de dos mercados de aves locales, y cisnes de un jardin cercano. Se aisló un virus, que resultó ser diferente de los virus hallados en los pacientes.

Los autores del estudio concluyen que lo más probable es que el virus A(H7N9) fuera contagiado directamente de padre a hija, y por lo tanto este es un caso de “probable” transmisión del virus de persona a persona. Ahora bien, ¿quiere decir esto que el virus ha dado un paso más en su adaptación a humanos? Probablemente no. El caso estudiado corresponde al mes de marzo, que es cuando ocurrieron los primeros casos, y la evolución posterior no parece indicar que el virus haya cambiado su capacidad de transmisión entre humanos, a juzgar por el -aún- limitado número de casos declarados y su carácter esporádico. Además, no es nada sorprendente que exista una cierta transmisibilidad limitada entre humanos, algo que por otro lado ocurre con otras variantes de virus de gripe aviar como el H5N1. Pero la frecuencia de estos casos de transmisión directa entre humanos es muy baja, lo que indica que es poco eficaz y desde luego no parece suficiente como para mantener una transmisión sostenida.

Todo ello indica que el nuevo virus de la gripe aviar A(H7N9) sigue estando igual de lejos que hace unos meses de evolucionar hacia un virus pandémico.  No obstante, es necesario mantener la vigilancia sobre este virus para detectar cualquier cambio relevante al respecto.

 

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La gripe y sus virus (y II)

Tal y como anuncié la semana pasada, aquí les dejo la segunda parte del post “La gripe y sus virus”.

(Para leer la primera parte, pinche aqui). 

La barrera de especie

Imaginemos por un momento que somos virus de la gripe. Hemos salido (junto con unos miles de “hermanos” parecidos, pero no iguales a nosotros) de la célula del epitelio pulmonar del “individuo A” y buscamos desesperadamente nuevas células a las que infectar. Estamos en la luz del tracto respiratorio, y somos “estornudados” al exterior. Más nos vale encontrar rápido un hospedador. Por suerte, hemos topado con el “individuo B” accediendo a sus vías respiratorias. Si el individuo B es de la misma especie que el individuo A, entonces la mayoría encontraremos fácilmente la forma de infectar eficazmente a sus células del tracto respiratorio (hemos sido “seleccionados” para ello). Pero si el individuo B es de una especie animal distinta a la del que hemos salido, entonces nos encontraremos en un medio diferente, con unas células distintas en el epitelio pulmonar, con distintos receptores, etc. Estas diferencias representan la “barrera de especie” y es más infranqueable en general cuanto más alejadas entre sí están las especies de origen y destino. Es posible que ninguno de nosotros sea capaz de sortearla, o lo haga de forma ineficaz. También es posible que alguno llegue a infectar eficazmente al individuo B, pero que éste sea incapaz de transmitir los virus a otro individuo de la misma especie, con lo cual la infección no progresa en la población (esto es lo que ha ocurrido hasta ahora con las infecciones de virus de gripe aviar H5N1 en humanos). Finalmente es posible que tras varias intentonas, algunos de los virus que fuimos estornudados por el individuo B consigamos infectar de forma eficaz a otros individuos de esa misma especie, distinta de la del individuo A, con lo que se completa el “salto entre especies” y tenemos una emergencia de un nuevo virus de gripe. Cuanto más eficaz sea la trasmisión entre individuos de esa especie, más fácil es que este proceso nos conduzca a una pandemia (por ejemplo, la pandemia de virus de la gripe A/H1N1 de 2009).

Los “trayectos ecológicos” de los virus influenza tipo A

Figura 3. Las aves silvestres, representadas por la silueta de un pato salvaje en el centro de la figura, son el reservorio de todos los tipos de virus influenza A. De vez en cuando algunos de estos virus infectan a otras especies, y terminan por adaptarse a éstas, dando lugar a los diferentes tipos de virus gripales humanos, porcinos, equinos, etc. En la figura también se recoge el hecho de que existen virus gripales adaptados a mamíferos marinos, cuyo origen igualmente se remonta a los virus aviares (Fuente: elaboración propia).

El reservorio “ancestral” de todos los virus influenza tipo A son las aves acuáticas, en particular las de los órdenes Anseriformes (gansos, patos, etc) y Charadriiformes(gaviotas, charranes, fumareles, etc). Esto significa que todos los virus de la gripe tipo A que existen en la actualidad, y que incluyen virus aviares, humanos, porcinos, equinos, etc, han derivado en último término de los que comúnmente infectan a estas aves (Figura 3). Ello es consecuencia de un proceso de adaptaciones sucesivas como el descrito en el ejemplo anterior, y que a menudo involucra especies intermedias entre el hospedador ancestral y la adaptación final. Este proceso a veces se denomina “trayecto ecológico” de los virus de la gripe (o influenza) tipo A, y puede necesitar años, incluso décadas, hasta completarse. 

 

No todos los subtipos de virus gripales tienen la misma capacidad de “atravesar la barrera de especie” sino que más bien algunos subtipos atraviesan mejor determinadas barreras de especie que otros. Por ejemplo, de los 16 subtipos “H”, sólo 6 se encuentran en la especie humana, de los que 3 (H1-3) han conseguido adaptarse completamente a ésta, y otros 3 (H5, H7 y H9) producen casos esporádicos sin transmisión entre humanos. Igualmente, de los 9 subtipos “N” que se conocen en aves, solamente 2 (N1 y N2) se encuentran en los virus gripales que afectan comúnmente al hombre, y otros dos lo hacen en virus causantes de brotes esporádicos, como son el N7 (por ejemplo, brote de H7N7 en Holanda en 2003) y, muy recientemente el N9 (virus H7N9 de 2013 en China). En la figura 4 se resume este concepto.

Figura 4. Subtipos antigénicos de virus de la gripe tipo A encontrados hasta ahora en las diferentes especies de vertebrados que actúan como hospedadores (aves, humanos, cerdos y caballos) representados por su silueta en la parte superior de las columnas correspondientes. A la izquierda, los subtipos de hemaglutinina (HA) y a la derecha, los de neuraminidasa (NA). S: hospedador susceptible; T: hospedador competente para la transmisión (Fuente: elaboración propia).

¿Qué es lo que determina la adaptación de un virus de gripe tipo A a una especie de hospedador determinada?

Se conocen mutaciones en determinadas posiciones de las cadenas polipeptídicas de algunas de las proteínas de los virus de la gripe que están relacionadas con una mejor adaptación a determinadas especies de hospedadores. Por ejemplo, en los virus aviares la hemaglutinina (HA) se une mejor al receptor propio de aves (α2,3 sialil glicano), y esta unión HA-receptor parece tener bastante importancia la posición nº 223 de la cadena polipeptídica de la HA, que está ocupada por el aminoácido glutamina en estos virus. Pero se sabe que si esa posición muta de modo que el aminoácido glutamina es sustituido por leucina (mutación Q223L en el gen de la HA) la HA cambia su afinidad y se une mejor al receptor presente en el tracto respiratorio de los mamíferos (α2,6 sialil glicano). Se han descrito varias posiciones clave en el genoma de los virus influenza tipo A que determinan la adaptación a mamíferos. De igual modo, existen posiciones clave que determinan una mejor transmisibilidad entre mamíferos –lo cual se asume que se correlaciona con el potencial pandémico-, y a su identificación se han aplicado diferentes grupos de investigación, en estudios que en su día (hace más o menos un año) fueron sometidos a una moratoria antes de su publicación con el fin de evaluar mejor el “doble uso” que podría tener esta información (ver post anterior). 

¿Qué es lo que hace que una cepa de virus de la gripe tipo A sea más virulenta?

De igual modo que la secuencia genética de los virus influenza tipo A determina características como la capacidad de adaptación a una nueva especie, también determina su patogenicidad, es decir, la capacidad de causar enfermedad en el hospedador. Estos determinantes genéticos de la patogenicidad de las cepas de virus gripales pueden variar de una especie a otra. Un ejemplo bien estudiado de determinantes de patogenicidad en virus gripales es el siguiente: en términos de sanidad animal (avicultura) existen cepas de baja patogenicidad (IABP) y cepas de alta patogenicidad (IAAP). Todas ellas son capaces de infectar y por tanto multiplicarse en aves, pero mientras que las de baja patogenicidad apenas las afectan clínicamente, las de alta patogenicidad producen una enfermedad letal en un porcentaje muy alto de las aves infectadas. No todos los subtipos de virus influenza tipo A son capaces de dar lugar a cepas altamente patógenas. Cuando se han aislado y estudiado las cepas altamente patógenas para aves, se ha encontrado que hasta el momento todas pertenecen a los subtipos H5 ó H7 (algunos de estos subtipos han resultado ser extremadamente patogénicos para el hombre y otros mamíferos). En la actualidad todos los aislados de subtipo H5 y H7 hallados en aves deben ser notificados a las autoridades veterinarias competentes y se debe obtener información acerca de su patogenicidad. Por ejemplo, las autoridades veterinarias españolas notificaron ayer mismo un brote de virus de la gripe aviar H7N1, que tras las correspondientes pruebas en el laboratorio nacional de referencia (LCV-Algete, MAGRAMA) ha resultado ser de baja patogenicidad (IABP) y como tal se ha comunicado. De modo similar, la semana pasada Alemania notificó otro brote de influenza aviar similar, también de baja patogenicidad, causado por otro subtipo antigénico del virus, el H7N7. La notificación obligatoria de estas cepas está motivada por la facilidad de las mismas para devenir en cepas altamente patógenas, lo cual supone un riesgo sanitario que es necesario vigilar.

Entre las especies de aves, se consideran más susceptibles las aves de granja, en particular pavos y gallinas. De hecho, las cepas de IAAP derivan de cepas de baja patogenicidad (IABP), comúnmente presentes en las aves silvestres  que actúan como reservorio. Las cepas IABP, al infectar aves de corral van ganando patogenicidad a medida que se van adaptando a estos nuevos hospedadores aviares. Se han documentado casos en los que, tras una simple mutación puntual, uno de estos virus ha dado lugar a una cepa de alta patogenicidad. Este proceso, que puede ocurrir muy rápidamente (unas semanas, desde que el virus entra en contacto con las aves susceptibles), tiene lugar porque los virus de los subtipos H5 ó H7 presentan cierta tendencia a mutar en una región del gen HA en la que es codificado el sitio de procesamiento proteolítico de la hemaglutinina, denominado HA0. Este sitio es fundamental en el ciclo biológico del virus ya que determina el lugar donde la HA es reconocida y procesada por una proteasa específica que se expresa a nivel de las mucosas respiratoria y digestiva del huésped, paso necesario en el ciclo de la infección. Esta característica permite explicar el comportamiento menos invasivo de las cepas de baja patogenicidad. En principio, en el hospedador “silvestre” que actúa como reservorio, el virus permanece estable y no necesita cambiar, puesto que está perfectamente adaptado. Cuando el virus, en particular de los subtipos H5 ó H7, infecta a pollos o pavos, sufre un proceso de adaptación al nuevo huésped a consecuencia del cual muta en el sitio de procesamiento proteolítico HA0, añadiendo nuevos sitios de procesamiento más inespecíficos, mediante sustituciones o adiciones que incrementan el número de aminoácidos básicos en esa región de la proteína. Ello se traduce en que el virus puede ser procesado por un rango más amplio de proteasas menos específicas y más ubicuas, lo que incrementa el acceso del virus a distintos tejidos del huésped, potenciando su patogenicidad. Además de estas mutaciones en el sitio HA0 de los virus gripales, se han identificado otras mutaciones que confieren patogenicidad elevada a los virus que las exhiben.

Los brotes de gripe aviar de alta patogenicidad son un grave problema para la avicultura en todo el mundo, produciendo enormes pérdidas económicas. De ahí que sea necesario realizar vigilancia de las cepas de baja patogenicidad de los subtipos H5 y H7, con mayor tendencia a ganar patogenicidad, ya que una vez que alcanzan esa alta patogenicidad es muy difícil erradicarlas. 

Reordenamientos genéticos y generación rápida de variantes de virus de la gripe tipo A

Como ya hemos señalado, además de la mutación, existe un proceso de generación extra de variación genética en los virus gripales, que es la “redistribución de genes”, o “reordenamientos genéticos” (en inglés: “genetic reassortments”). En virtud de este proceso, dos variantes que se encuentran infectando el mismo hospedador pueden intercambiar segmentos genéticos y generar nuevas combinaciones de éstos, algunas de las cuales pueden ser viables y conferir nuevas características a los virus que emergen de las mismas (Figura 5).

Para que ocurra la redistribución de genes entre virus influenza tipo A, esos virus han de estar circulando en la misma población en el mismo momento y deben infectar a la vez al mismo individuo. Esto solo puede ocurrir cuando dos cepas de virus gripales son muy prevalentes en una población, y aun así probablemente ocurre con una baja frecuencia. Es más, deben co-infectar la misma célula de ese indivíduo (Figura 5). Además, no todas las combinaciones de genes posibles entre los dos virus darán lugar a virus “híbridos” viables y eficaces. Es presumible que la mayoría de esas combinaciones generen virus no viables, y solo una minoría muy escasa origine virus capaces de infectar y transmitirse eficientemente en la población. No obstante, la prueba de que el fenómeno ocurre se ha encontrado al estudiar las secuencias nucleotídicas completas de todos los segmentos de ARN de diferentes cepas de virus de gripe, como veremos en seguida. Y no solo ocurre, sino que es un mecanismo muy importante para generar nuevas variantes de virus de la gripe tipo A.

Figura 5: La redistribución de genes entre virus distintos de la influenza tipo A, que tiene lugar cuando estos dos virus coinciden en infectar a una misma célula, da lugar a nuevas combinaciones de segmentos genéticos que originan ocasionalmente nuevos virus gripales con características diferenciadas (Fuente: elaboración propia).

Además, como poco a poco se van conociendo los determinantes genéticos de la adaptación a diferentes especies, mediante este tipo de análisis de genoma vírico completo se pueden distinguir aquellos segmentos que forman parte de virus de origen aviar,  porcino o humano. Incluso se pueden trazar relaciones geográficas y temporales. Por este tipo de análisis se ha podido determinar, por ejemplo, que el virus pandémico H1N1 de 2009 resultó de un “triple reordenamiento” que involucró a virus aviares, humanos, porcinos “clásicos” H1N1 y porcinos euroasiáticos. Los eventos que dieron origen a esta cepa pandémica tuvieron lugar en un periodo de tiempo prolongado, probablemente entre 1990 y 2009 (Figura 6).

Figura 6: Posible origen de la cepa pandémica de la gripe A H1N1 de 2009, según estudios de secuenciación genética completa del virus y su comparación con otras cepas. En la flecha de abajo se indica una línea de tiempo hipotética basada en los datos de aislamiento de las diferentes cepas estudiadas (Fuente: modificado de Trifonov, V., et al. (2009). N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMp0904572

 

La especie porcina constituye una especie de “coctelera” que facilita el fenómeno de “redistribución de genes” entre distintos tipos de virus gripales. Concretamente, posee una característica única que consiste en que sus células del epitelio pulmonar reúnen en su superficie dos tipos de receptores: el α2,3 sialil glicano, propio del tracto respiratorio de las aves, y por lo tanto, la “llave” de la infección por virus de la gripe aviar, y el α2,6 sialil glicano, presente en epitelio respiratorio de los mamíferos, y que es la molécula que abre la puerta de la infección a los virus de las gripes humana y porcina. De esta forma, el cerdo puede ser infectado por un amplio rango de virus de la gripe A tanto aviares como humanos y porcinos, incrementando las posibilidades de coinfección y con ello la frecuencia, de por sí escasa, del fenómeno del reordenamiento genético entre virus de la gripe.

Pandemias de gripe

Una pandemia no es más (ni menos) que una expansión de una enfermedad infecciosa a lo largo de un área geográfica muy extensa, pudiendo llegar a extenderse por todo el mundo. La pandemias de gripe en los seres humanos son temidas y con razón, pues pueden llegar a causar enormes mortalidades. No obstante, estrictamente hablando una pandemia no necesariamente acarrea esa alta virulencia. El ejemplo más claro lo ofrece la última pandemia de gripe A H1N1 que debutó en marzo de 2009 y que se estima que causó una mortalidad comparable, o incluso inferior, a la que causa la gripe estacional (la que periódicamente nos visita todos los inviernos), es decir, entre 200.000 y 500.000 personas al año en todo el mundo, según la OMS. Esto puede parecer una barbaridad, pero comparados con las decenas de millones de personas que se llevó por delante la pandemia de 1918, conocida como “gripe española”, pues no es para tanto. A lo largo del siglo XX hubo dos pandemias más, la “Asiática” de 1957 y la de “Hong Kong” de 1968, ambas con mortalidades muy inferiores a la de la 1918. Las razones por las que aquella pandemia de 1918 alcanzó semejante virulencia no se conocen con exactitud. Se sabe que el virus de la gripe de 1918 (H1N1), que es de origen aviar, es extremadamente patogénico para los seres humanos, pero además debieron jugar otros factores que contribuyeron a expandir la enfermedad y a exacerbar sus estragos, principalmente el hecho de que debutó en medio de la Primera Guerra Mundial (1914-18), afectando a una población ya de por sí depauperada, lo cual, junto con tropas moviéndose de acá para allá, pudo multiplicar sus devastadores efectos.

Se han estudiado los virus causantes de las pandemias de gripe citadas y sus genomas completos han sido secuenciados. Para ello, en el caso del virus de la pandemia de 1918 hubo que “resucitar” el virus a partir de tejidos de cadáveres de personas fallecidas por aquella gripe, algunas enterradas en el permafrost de Alaska. Se han identificado episodios de reordenamiento genético involucrados en el origen de la mayoría de estos virus.  La figura 7 resume esquemáticamente estos episodios. Se aprecia cómo el reordenamiento genético juega un papel importante en la generación de virus capaces de atravesar la barrera de especie y, eventualmente, llegar a producir virus pandémicos. No obstante, conviene recordar que aunque el  reordenamiento es un paso necesario para la generación de nuevos virus gripales, otros tipos de mutaciones genéticas contribuyen igualmente a adaptar los nuevos virus a sus nuevos hospedadores.

Figura 7: Esquema de los episodios de “reordenamiento genético” que pudieron originar las diferentes pandemias de gripe desde la gripe española de 1918 hasta la gripe A/H1N1 de 2009 (Fuente: Basado en Tang JW, et al. Infect Dis Clin North Am 2010;24:603-617, modificado).

Nota final

Enhorabuena. Si han llegado hasta aquí y no tienen muchas dudas ya pueden interpretar mejor las noticias sobre gripe situándolas en el contexto adecuado. ¡Y si tienen dudas, envíen sus preguntas a través de los comentarios abiertos para este post!

 

Glosario

Cadena polipeptídica: sinónimo de “polipéptido”, estructura molecular constituida por una serie de aminoácidos unidos entre sí en cadena mediante enlace peptídico. Las cadenas polipeptídicas son los constituyentes básicos de las proteínas.

Proteasa: enzima capaz de romper enlaces polipeptídicos, es decir, que escinde las cadenas de proteínas en unidades más pequeñas (péptidos).

Receptores celulares: sustancias presentes en la superficie de las células, que se unen de forma específica a otras sustancias, conocidas genéricamente como ligandos, para ejercer funciones específicas. Por ejemplo, en las sinapsis nerviosas el receptor de acetilcolina transmite la señal nerviosa al unirse específicamente a su ligando, el neurotransmisor acetilcolina. En el caso de los virus, éstos se unen a moléculas receptoras específicas de la superficie de las células a las que infectan, lo que constituye el paso inicial necesario para la infección de una célula por un virus.

Reservorio: Especie (o especies) en la(s) cual(es) el agente infeccioso completa su ciclo natural y le posibilita su persistencia en la naturaleza.

 

 

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La gripe y sus virus (I)

Dado que la alerta sanitaria sobre la gripe aviar H7N9 desencadenada en China recientemente (ver post anterior) va a atraer la atención del público y los medios durante un tiempo, en este post vamos a intentar resumir lo que hay que saber sobre los virus de la gripe, para proporcionar a los lectores la información básica que permita “digerir” correctamente la presumible avalancha de noticias sobre el tema en los próximos meses.

Como el tema es algo extenso, lo dividiremos en dos partes. La primera, que es la que va a continuación, describe los tipos de virus de la gripe, su diversidad genética y antigénica, y su evolución. En la segunda parte se hablará de cómo seleccionan los virus de la gripe las especies animales a las que infectan, qué hacen para atravesar la “barrera de especies”, y cómo es que algunos virus de la gripe adquieren una mayor virulencia. Al final se incluye un glosario con una definición de términos técnicos empleados a lo largo de estas explicaciones, para los lectores que no estén familiarizados con la jerga. 

Tipos de virus de la gripe.

Los virus de la gripe, o influenza, que tanto da (1), pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, que son un grupo de virus con envoltura lipídica y genoma dividido constituido por ocho segmentos de ARN monocatenario (ver Figura 1). Existen tres géneros dentro de esta familia, los influenzavirus A, B y C, siendo el “A” el más importante desde el punto de vista sanitario (2). Los influenzavirus A son los únicos responsables de la gripe aviar, además de ser los agentes causales de la gripe común en humanos, y de las gripes porcina y equina. El tipo B se considera restringido a humanos y el C se ha aislado en el hombre y en el cerdo. En este post nos ceñiremos al género más relevante, el de los influenzavirus de tipo A.

Figura 1. Izquierda: fotomicrografía electrónica de virus de la gripe. Derecha: esquema de uno de estos virus, donde se destacan las glicoproteínas de superficie, hemaglutinina (color morado) y neuraminidasa (color naranja) unidas a una membrana lipídica que rodea la partícula vírica en cuyo interior se alojan ocho segmentos de ARN que constituyen el genoma del virus Fuente: Virology blog: http://www.virology.ws/2009/09/22/the-a-b-and-c-of-influenza-virus/

Subtipos antigénicos.

Los virus de la gripe exhiben en su superficie dos tipos de glicoproteínas mayoritarias insertadas en su envoltura lipídica, conocidas como hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) (Figura 1) en las que residen tanto la unión a receptores celulares como los sitios principales de reconocimiento antigénico por parte del sistema inmunitario del hospedador. Los subtipos antigénicos de los virus influenza (o gripe) tipo A vienen determinados según la particular composición de HA y NA que exhiben en la superficie. Se conocen 16 subtipos diferentes de HA (H1-H16) y 9 de NA (N1-N9). Estas dos glicoproteínas víricas se pueden presentar en cualquier combinación, lo que da lugar a 144 combinaciones o subtipos antigénicos de virus influenza, distinguibles serológicamente. Cada subtipo tiene sólo una clase de antígeno HA y una clase de antígeno NA. Se denominan HxNy siendo x e y el subtipo de HA y NA, respectivamente, que poseen. Por ejemplo, H5N1 designa el virus influenza A que posee HA del subtipo H5 y NA del subtipo N1. Conviene recalcar que dentro de cada subtipo existe una considerable variabilidad genética, antigénica y fenotípica, como veremos a continuación.

Los “otros” segmentos de ARN de los virus gripales les confieren una extensa diversidad genética.

Como hemos dicho antes, el genoma de los virus influenza tipo A está dividido en ocho segmentos (moléculas) de ARN, cada uno de los cuales codifica una o dos proteínas distintas del virus. Así, tenemos que además de las glicoproteínas de superficie HA y NA que ya hemos mencionado, el virus posee otras 9 proteínas, conocidas como PB1, PB1-F2, PB2, PA, M1, M2, NS1, NS2 y NP, cada una de ellas necesaria para distintas funciones relacionadas con el ciclo biológico del virus (que no vamos a detallar), y codificadas en distintos segmentos del ARN vírico (Figura 2). Como estas proteínas también varían entre cepas del virus, resulta que al final la variabilidad genética de estos virus es enorme. Digamos que a los 144 posibles subtipos antigénicos mencionados en el apartado anterior habría que añadir la variabilidad aportada por cada una de las variantes genéticas conocidas de las 8 proteínas víricas. Para hacernos una idea, si quisiéramos tipificar completamente una cepa de virus de gripe, a la denominación “antigénica” “HxNy” habría que añadir la información correspondiente a la variante de cada proteína vírica: “HxNyPB1zPB1-F2aPB2bPAcM1dM2eNS1fNS2gNPh” donde x, y, z, a, b, c, d, e, f, g y h serían las variantes concretas de cada una de las proteínas presentes en la cepa, que aunque no sean tan variables como la HA y la NA, también varían. Realmente no existe una nomenclatura de este tipo, pero sí que se tipifican determinadas cepas por medio de la secuenciación completa de todos los ARN que componen su genoma. Ya veremos en el siguiente post para qué sirve todo esto.

 

Figura 2. Esquema de la composición de los virus de la gripe tipo A. Se detallan a la derecha las diferentes proteínas víricas codificadas en el genoma de estos virus. A la izquierda se representa esquemáticamente un virión (partícula vírica) mostrando la localización de aquellas proteínas que están presentes en el mismo (NOTA: algunas proteínas víricas solamente se expresan durante una determinada fase de la infección, en la célula infectada, y no se encuentran en la partícula vírica) (Fuente: Wikimedia Commons).

Evolución de los virus de gripe.

¿De dónde surge toda esa variabilidad? Pues de la mutación y la selección que ocurre a nivel de cada segmento de ARN. Los virus con genoma de ARN poseen una alta tasa de mutación porque las enzimas que copian su genoma (ARN-polimerasas) carecen de actividad correctora de errores en la copia, de modo que se van introduciendo al azar errores en la secuencia de nucleótidos de la hebra de ARN. Las hebras resultantes de estas copias no del todo exactas forman parte de la nueva generación de virus que emerge de la célula infectada, y están sujetos a un proceso de selección natural (3). El medio actúa de filtro permitiendo que sobrevivan solo aquellos virus adaptados funcionalmente a unas condiciones ambientales concretas que prevalecen en el medio al que se enfrentan. A ello hay que añadir una propiedad singular de los virus que poseen genoma segmentado, como los virus gripales: dos variantes diferentes del virus pueden intercambiar segmentos de su genoma al azar si se encuentran co-infectando al mismo indivíduo. Este fenómeno es conocido como “redistribución genética” (“genetic reassortment”) y ofrece a los virus con genoma segmentado (como los virus de la gripe) un mecanismo muy eficaz de “barajar genes”, generando combinaciones distintas que pueden igualmente probar su eficacia frente a la selección natural ejercida por el medio. Volveremos sobre esto en la segunda parte.

 

Corolario 

En esta primera parte hemos visto que los virus gripales comprenden una enorme variedad de formas víricas, y hemos analizado la base de esa variedad a nivel molecular. Si después de leer esto aún les quedan ganas de seguir, en la segunda parte exploraremos sus características funcionales y cómo se las apañan para mantener en la naturaleza semejante diversidad, y como van surgiendo formas que a veces son capaces de saltar la barrera de especie y generar variantes más patógenas, dando lugar ocasionalmente a las pandemias de gripe.

Notas.

(1) El nombre de ” influenza”  se empleó ya en 1358 en Florencia, atribuyendo a la “influencia” de los astros, o posiblemente del frío, su aparición. El nombre de “grippe” (empleado por Sauvage en 1742), proviene del término francés “grippan”, y éste del alemán, “greiffen”, que quieren decir “agarrar”. Estas denominaciones han dado origen a las españolas de “gripe” e “influenza”, hoy en día consideradas sinónimas. Actualmente es el término gripe el más empleado en el lenguaje común. En términos científicos, gripe e influenza son sinónimos, y si bien la palabra gripe es más utilizada en el ámbito médico, influenza lo es en el veterinario.

(2) La denominación “gripe A”, popularizada en los medios de comunicación a raíz de la última pandemia de gripe de 2009, no es muy precisa que digamos, pues engloba a todos los influenzavirus tipo “A”, sean humanos, aviares, porcinos o equinos.

(3) Cualquier ser vivo está sujeto a evolución en un proceso que implica selección natural a partir de poblaciones sujetas a variabilidad genética. En eso, los virus se comportan como cualquier ser vivo. Sin embargo, al carecer de actividad metabólica propia, formalmente no se les considera “seres vivos” como tales, aunque sin duda forman parte de la materia viva.

 

Glosario

Antígeno: sustancia, normalmente parte de un microorganismo (virus, bacteria, parásito), que es reconocida y atacada por el sistema inmunológico del hospedador.

ARN monocatenario: ácido ribonucleico constituido por una sola cadena de nucleótidos. Los virus pueden tener genomas  mono o bicatenarios, de ARN o ADN.

Genoma: Dotación genética completa de una especie.

Glicoproteínas: proteínas que llevan en su estructura unas sustancias conocidas como glicanos, químicamente polisacáridos o azúcares complejos.

Hospedador o huésped: Organismo susceptible de forma natural a la infección por un determinado tipo de virus, bacteria o parásito.

Lipídica: perteneciente o relativa a los lípidos, que son las grasas naturales presentes en todos los organismos vivos. Todas las células y algunos virus como los de la gripe están rodeados por una membrana consistente en una doble capa de lípidos, que es una estructura conocida como bicapa lipídica.

Mutación: cambio genético que puede originar variaciones medibles en el organismo que la sufre.

Patogenicidad: capacidad de producir enfermedad en el hospedador. A veces se emplea como sinónimo de virulencia.

Serológico: relativo a la serología, que es un conjunto de técnicas de laboratorio que hacen uso de los anticuerpos (proteínas defensivas que genera el sistema inmunitario como respuesta a la presencia de una sustancia ajena al organismo, como p. ej. un agente infeccioso) para detectar, identificar y/o tipificar “antígenos”, como pueden ser agentes infecciosos o partes de éstos.

Secuencias de nucleótidos: En el material genético de los virus, como en el de cualquier ser vivo, la información se dispone en largas secuencias de nucleótidos. Los nucleótidos son las unidades o “bloques” básicos que constituyen los ácidos nucléicos (ADN y ARN) que integran el material genético. Cada nucleótido consta de un tipo de base nitrogenada unido a un azúcar  y a un fosfato. Hay cuatro tipos de bases nitrogenadas, designadas abreviadamente como A, C, G y T (U en el ARN). Las hebras de ADN o ARN consisten en largas hileras de nucleótidos formando hebras de miles de ellas (en los virus más pequeños) o millones en los cromosomas celulares. El orden en que están colocados esos diferentes tipos de nucleótidos en las largas moléculas de ADN o ARN es lo que conocemos como “secuencia de  nucleótidos” y es la forma que tienen los organismos de almacenar la información genética.

Tasa de mutación: frecuencia con la que ocurren errores  (mutaciones) al replicarse (copiarse) el material genético de un determinado organismo.

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Gripe aviar A H7N9, China, 2013

Vamos a un virus emergente nuevo por año: en 2011 fue el virus Schmallenberg, en 2012 el nuevo coronavirus, y en 2013 parece que le ha tocado ese papel a la nueva cepa H7N9 de virus de la influenza (gripe) aviar detectada en China hace unos pocos días. Bueno, eso no es exactamente así, como ya saben los perspicaces lectores. En posts anteriores ya vimos que la emergencia de nuevos virus es un proceso constante. De todos los nuevos virus que emergen, sin embargo, solo unos pocos llaman nuestra atención, en particular por su capacidad de dañar a nuestra salud y/o la de nuestros animales o plantas. Y de estos pocos, solo un pequeño y selecto grupo alcanzan la fama, es decir, llegan a las páginas de los medios de comunicación general. Son estos pocos los que causan alarma. Parece este el caso de la nueva gripe aviar H7N9 que ha causado infecciones letales en humanos en China estos últimos días.

Antecedentes

El 31 de marzo (hace solo 9 días) la agencia Reuters se hacía eco de una noticia de la agencia estatal china de noticias Xinhua que anunciaba que la infección por una nueva cepa de gripe aviar había causado la muerte a dos personas en Shanghai (enlace). Al parecer esas dos personas (dos varones de 27 y 87 años)  adquirieron la infección a finales de febrero y murieron a consecuencia de ella a principios de marzo. Esta noticia inmediatamente desencadenó la alarma, pues se trata de un subtipo de virus de la influenza aviar (H7N9) que nunca antes había sido descrito que infectara a humanos, lo cual significa que no hay vacuna frente a él y tampoco existe inmunidad previa relevante en la población que pudiera protegerla de forma natural. Estos hechos, que son ciertamente preocupantes,  por si solos no hubieran desencadenado tanta alarma sin contar con el precedente de la influenza aviar H5N1. Como saben nuestros lectores, el punto álgido de esta epidemia -y de la alarma correspondiente desencadenada en los medios- tuvo lugar en 2006, cuando no era infrecuente escuchar a “expertos” decir que el riesgo de pandemia era inminente, y que en tal caso la pandemia de gripe de 1918, que causó entre 20 y 40 millones de víctimas, se quedaría corta. Afortunadamente, no ha ocurrido tal cosa, y con el tiempo se ha visto que ese riesgo era muy bajo. Lo que ha ocurrido es que el virus se ha extendido geográficamente por 15 países, causando en ellos importantes pérdidas en el sector avícola, y una zoonosis grave que se transmite de las aves de corral al hombre -pero no entre humanos- y que desde que fuera detectada en 1997 hasta hoy ha producido 622 casos de enfermedad en humanos, de los que 371 han sido mortales. A cambio, y gracias a los sistemas de alerta temprana implementados, poco después, en 2009 se pudo detectar y seguir en tiempo real una pandemia de gripe A H1N1 inesperada (como inesperados suelen ser todos los episodios de emergencia de virus) y aunque se empleó contra ella todo un arsenal de antivirales y vacunas que en alguna medida pudieron paliar algo su impacto, no se pudo evitar. El balance final de esta nueva gripe pandémica entre abril de 2009 y agosto de 2010 fue de unos 20.000 casos mortales confirmados en laboratorio (según la Organización Mundial de la Salud, OMS), aunque estimas indirectas sugieren que el número de víctimas mortales de esta pandemia pudo ser diez veces superior a esa cifra [1]. La OMS calcula que anualmente mueren en el mundo entre 200.000 y 500.000 personas a causa de la gripe estacional (enlace), de modo que la pandemia de nueva gripe A H1N1 de 2009 no fue especialmente grave. 

Para terminar de poner en antecedentes a los lectores hay que mencionar que, si bien el subtipo particular H7N9 no ha sido descrito hasta ahora en humanos, hay toda una amplia casuística de virus de gripe (o influenza) aviar del subtipo H7 (“Nx”) que han producido casos en humanos, algunos de ellos graves e incluso mortales. Recordemos, por ejemplo, el caso ocurrido en Holanda en 2003 en el que a raíz de un brote virulento de gripe aviar H7N7 en aves de corral, 86 personas que trabajaban en contacto con esas aves o en su entorno fueron contagiadas. La mayoría presentó conjuntivitis o síntomas similares a la gripe, pero uno de ellos desarrolló una neumonía grave y murió a causa de la infección [2]. De los 16 tipos de hemaglutininas conocidos, que caracterizan a los 16 subtipos “H” (H1-H16), hay dos, H5 y H7, que son especialmente sensibles a sufrir mutaciones que pueden dotar de elevada virulencia a los virus gripales que las poseen. Por ello, los virus gripales aviares cuyas hemaglutininas son de los tipos H5 o H7 son vigilados con especial intensidad. Esta especial capacidad de adquirir virulencia de estos dos subtipos se observa tanto para las aves como para los mamíferos, entre ellos los humanos. Por ello no sorprende demasiado encontrar el subtipo H7 en esta nueva cepa de gripe aviar patógena para humanos detectada en China hace unos pocos días

Situación actual

La situación actual (9 de abril) respecto a la gripe aviar H7N9, según fuentes oficiales chinas, es de 24 personas infectadas confirmadas en laboratorio. No se han hallado vinculaciones epidemiológicas entre ellos. Por provincias, 11 casos ocurrieron en Shanghai, 8 en Jiangsu, 2 en Anhui, y 3 en Zhenjiang. Todas estas provincias están muy próximas entre sí, en la costa oriental, la zona más densamente poblada del país. De los 24 casos, 7 murieron (5 en Shanghai y 2 en Zhenjiang) a causa de enfermedad respiratoria grave debida a la infección. Las investigaciones efectuadas por el momento en los contactos próximos a los casos confirmados  (se han estudiado ya más de 500 contactos) han dado resultados negativos, lo que sugiere que el virus no parece transmitirse eficazmente entre humanos. Hay resultados preliminares que indican que esta cepa vírica es sensible a antivirales como oseltamivir y zanamavir. La OMS de momento no considera recomendar medidas especiales de vigilancia fronteriza ni restricciones al comercio o viajes a las zonas afectadas. Se cree que la fuente de contagio son las aves, en particular aves de corral destinadas a la alimentación. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la cepa H5N1 altamente patógena, que produce elevada mortalidad en aves, esta nueva cepa H7N9 no parece ser tan patógena en aves, por lo que está siendo difícil seguirle la pista (FAO). Si se ha detectado el virus en algunas aves. Muestras de palomas recogidas en un mercado de Shanghai resultaron positivas a la prueba de detección del virus. China ha declarado la infección por virus influenza H7N9 “de baja patogenicidad” (*) en granjas de palomas y otras aves (en China la avicultura abarca un rango de especies más amplio que en los países occidentales) a la Organización Internacional de la Sanidad Animal (OIE) y ha decidido sacrificar las aves de esas granjas infectadas como medida preventiva. Entre otras medidas, las autoridades chinas también han decretado el cierre temporal de mercados de venta de aves vivas en Shanghai y otras ciudades, y la restricción de movimientos comerciales de aves procedentes de ls provincias afectadas.

El virus ha sido completamente secuenciado y las secuencias han sido puestas inmediatamente a disposición de la comunidad científica. El análisis de éstas indica que esta cepa pudo emerger como resultado de una reasociación de segmentos genéticos (los virus de la influenza, o gripe, tienen un genoma de ARN dividido en 8 segmentos) procedentes de virus A H7N9 y A H9N2 (ECDC). Especialistas destacados como Richard Webby, tras un examen preliminar de las secuencias, han declarado que el virus posee ciertas mutaciones que caracterizan a cepas con alguna adaptación a infectar mamíferos (enlace).

En el CDC de Atlanta (EE.UU.) han comenzado a fabricar una posible vacuna (lo que se conoce como un “candidato vacunal”) a partir de las secuencias genéticas del virus (aún no se dispone de ninguna cepa aislada) mediante reconstrucción sintética de genes y genética inversa.

En resumen, se ha detectado la existencia de un virus de gripe aviar del subtipo H7N9 circulando en China y que produce una enfermedad respiratoria grave en humanos. Por el momento hay muy pocos casos y al parecer no se transmite bien entre humanos, por lo que el riesgo de que origine una pandemia es muy bajo, como ha reconocido la propia OMS. No obstante habrá que seguir la evolución de este virus para poder anticiparse ante cualquier posible riesgo.

 

Referencias

[1] Dawood, F.S. et al (2012) Estimated mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. Lancet Inf Dis 12:687-695.

[2] Fouchier, R. A. M. et al (2004) Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjuntivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 February 3; 101(5): 1356–1361.

 

(*) En sanidad animal el concepto “baja patogenicidad” para las cepas de virus de gripe aviar está muy regulado, y es solo aplicable a aves, no a humanos. Las cepas con hemaglutininas de los tipos H5 ó H7 pueden ser de baja o de alta patogenicidad en función de los resultados observados en 2 tipos de pruebas: 1) su efecto en pollitos de 6 semanas, 2) la aparición de ciertas mutaciones detectables en la secuencia de la hemaglutinina, que correlacionan perfectamente con la patogenicidad en pollitos.

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Categorias: Nuevos virus

Un año de blog

Ha pasado un año desde que publicamos el primer post (“Un mundo pequeño para unos seres diminutos, los virus emergentes”), que incluía toda una declaración de intenciones para este blog, que puede resumirse en informar sobre virus evitando el alarmismo infundado tan común cuando los medios convencionales tratan estos temas.  Desde entonces hemos publicado 25 posts más, todos ellos dedicados a dar información clara y accesible para todo el mundo acerca de los virus emergentes, y a situarlos en su debido contexto.

En este tiempo hemos tenido oportunidad de comentar nuevas emergencias víricas prácticamente en “tiempo real”, como la que tuvo lugar en Europa con el virus Schmallenberg casi al tiempo que se inició el blog. Este episodio nos fue como anillo al dedo como ejemplo típico de emergencia vírica. A describirlo y hacer un somero seguimiento del mismo hemos dedicado 7 posts a lo largo de este primer año. Un caso similar, más reciente, es el del nuevo coronavirus detectado en Arabia Saudí, al que hemos dedicado otros dos posts.

Hemos comentado de igual manera la resurgencia global de determinados virus transmitidos por picaduras de insectos,  en varios posts (véase por ejemplo [1], [2]) y su posible relación con el cambio climático y con otros cambios que se están produciendo a nivel global, como el aumento del comercio internacional, del tráfico de personas y mercancías, de la deforestación y la implantación de nuevos cultivos y regadíos para alimentar una población creciente, etc. Algunos casos llamativos han merecido un post aparte. Este es el caso, por ejemplo del virus West Nile, que en pocos años (de 1999 hasta hoy) se ha convertido en el arbovirus (virus transmitido por picadura de artrópodo) más extendido en el mundo, y que en 2012 ha aumentado significativamente el número de casos de enfermedad causada por este virus tanto en Europa como en EE.UU.

Pero no solo han merecido la atención de este blog los nuevos virus. En ocasiones hemos comentado algún aspecto de interés sobre enfermedades víricas que son viejas conocidas, como la fiebre amarilla, que en 2012 ha protagonizado una de las peores epidemias de esta enfermedad de los últimos años, o la polio, cuya erradicación pudo considerarse como un objetivo realista hace unas pocas décadas, pero sin embargo distintos problemas surgidos en el camino a la erradicación han alejado ese horizonte un tanto.  En cuanto a viejas enfermedades, un post fue dedicado a una enfermedad emergente en la América del siglo XVI, el “Huey cocolitztli” posiblemente causada por un virus que probablemente ya se haya extinguido.

El blog ha dedicado igualmente algún espacio a explicar cuestiones básicas sobre los virus, como por ejemplo de dónde salen los virus emergentes, o qué es la virosfera. Es fundamental entender que el fenómeno de la emergencia de virus es completamente natural, fruto de la variación normal de estos agentes infecciosos y de su enorme diversidad, que les confiere una sorprendente capacidad de adaptación a los cambios que se producen en el medio.

Uno de los posts que más comentarios -y más entusiastas- provocó fue el dedicado a los nombres de los virus, un aspecto importante del mundo de los virus emergentes, pues una de las primeras cosas que hay que hacer cuando se descubre un nuevo virus es ponerle un nombre, y el nombre elegido no siempre es del agrado de todo el mundo.

Hemos dedicado un par de posts a cuestiones que han generado cierta alarma social durante el pasado año. La primera, quizá más seria, fue la polémica por las investigaciones sobre virus de gripe altamente patógena modificados en el laboratorio para incrementar su capacidad de transmisión entre mamíferos. El debate sobre la publicación de estos resultados alcanzó bastante notoriedad no solo en la comunidad científica, sino también en medios políticos, por la repercusión de estos estudios en temas de bioseguridad y la necesidad de establecer protocolos que supervisen proyectos de investigación de este tipo. La segunda, más reciente, y con menos fundamento, logró inquietar a más de uno: el hallazgo de restos de viruela en unas momias enterradas en el permafrost de Siberia hace 300 años. Se comentó en aquella ocasión lo inapropiado de despertar con este tipo de noticias “el miedo a las pestes” de forma infundada.

Por último, el blog ha querido recoger noticias, efemérides y eventos relacionados con el mundo de los virus emergentes. Se recordó el primer año tras la erradicación oficial de la peste bovina, la segunda enfermedad infecciosa -y la primera en el mundo animal- que se ha logrado erradicar de la faz de la Tierra.  Nos hicimos eco de un importante evento que congregó en septiembre del año pasado en Madrid a gran parte de la comunidad científica que se ocupa de estudiar los virus emergentes:  bajo el lema “Un mundo, una sanidad, una virología” tuvieron lugar sendos congresos internacionales de virología clínica y veterinaria, con una sesión conjunta novedosa e interesante.  También hemos recogido noticias sobre publicaciones y premios que pueden resultar de interés para los lectores del blog.

En conjunto creo que el blog ha cumplido con las expectativas. Es un blog muy visitado, por gente de las cuatro esquinas del mundo, especialmente -y lógicamente- de allá donde se habla el español. Esto, teniendo en cuenta que es relativamente fácil encontrar divulgación sobre estos temas en inglés, pero no lo es tanto cuando el idioma que se habla es otro, tiene ya un valor en sí. Por otro lado, utilizar el español para divulgar conocimiento es una bonita forma de devolver a nuestra lengua al menos una parte de lo mucho que nos da. En este segundo año seguiremos intentando mantener y en lo posible aumentar el interés de los lectores por los virus emergentes.

[1] Los arbovirus emergentes y el cambio global

[2] El avance de los flavivirus emergentes y reemergentes

 

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Categorias: General

El debate sobre la investigación de doble uso: se levanta la “censura” sobre las publicaciones acerca de la transmisión de virus H5N1 entre mamíferos

Como ya sabrán muchos de ustedes, en las últimas semanas ha habido un árduo debate sobre si se deben o no publicar ciertos resultados de investigación sobre los cambios en la transmisibilidad entre mamíferos del virus influenza H5N1 altamente patógeno de origen asiático. El asunto es complejo y hacen falta algunos conocimientos previos. Este blog pretende ser divulgativo y dirigirse a un público amplio, no necesariamente formado en disciplinas científicas, por lo que creo conveniente explicar algunas cosas antes de entrar en materia. Quienes deseen ir “al grano” pueden saltarse los prolegómenos e ir directamente al epígrafe titulado “El debate sobre el doble uso de los resultados de la investigación sobre transmisión del virus H5N1″.

Virus influenza aviar H5N1

Como ya hemos mencionado en post anteriores (“Un mundo pequeño…” y “¿Que son los virus emergentes?“) el virus de la influenza (o gripe) aviar H5N1 que emergió en el sureste asiático a finales del siglo XX es un patógeno letal para las aves de corral, sector en el que ha causado graves estragos, afectando también a las aves silvestres, algunas de las cuales sucumben a esta enfermedad. Sin embargo, lo que motivó que este virus adquiriera hace unos años (especialmente a partir de 2006) una enorme repercusión que trascendió del ámbito científico-sanitario para cobrar una enorme relevancia a nivel mediático, fue que no solo afecta a las aves, sino también al hombre, en el cual causa una enfermedad muy grave.

Si bien esta infección es letal para el ser humano en un elevado porcentaje de los casos (un 60% de los casos hospitalizados),  afortunadamente no es fácil de adquirir. La enfermedad es transmitida desde las aves infectadas, y aunque la transmisión es muy eficaz entre éstas, no lo es tanto entre aves y humanos, y no es en absoluto eficaz entre humanos, lo cual es una circunstancia muy afortunada para nosotros, pues gracias a ello  el número de casos humanos se ha mantenido hasta el momento en unos niveles muy moderados (desde 2003 ha habido alrededor de 600 casos, la media anual se ha estabilidado en 50-90 casos, como muestra la última actualización de la OMS del 12 de marzo).

El riesgo pandémico y la transmisión entre humanos

Sin embargo esta circunstancia podría cambiar, y de ahi el mayor motivo de preocupación acerca de esta enfermedad. Ya vimos anteriormente que los virus tienen la fea costumbre de cambiar constantemente para adaptarse a nuevas circunstancias en el medio, que está igualmente en permanente cambio. ¿Que pasaría si surgiera una nueva variante de este virus influenza H5N1 que, sin perder su letalidad para los seres humanos, se transmitiera eficazmente entre éstos? No hace falta echarle mucha imaginación, pues algo así se sospecha que ocurrió en el caso de la “gripe española” de 1918-19, un virus de origen aviar que causó la pandemia de gripe más grave de que se tiene conocimiento, acabando con la vida de decenas de millones de personas en todo el mundo en tan solo dos temporadas de transmisión (por cierto, si alguna vez se han preguntado por qué se llamó así a aquella pandemia de gripe quizá les interese leer una nota que publiqué hace algun tiempo en Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(9):661–667).

Investigaciones sobre la transmisión

Dados los antecendentes, la posibilidad de que el virus influenza H5N1 se vuelva transmisible entre humanos es un tema preocupante. Por ello, poder conocer de antemano un futuro virus pandémico con una elevada virulencia potencial es algo que ha atraído el interés de muchos científicos, quienes se han puesto manos a la obra desde hace algún tiempo, e intentan identificar las mutaciones que hacen que un virus como este se transmita eficazmente entre mamíferos (igual que en el hombre, este virus es altamente letal en algunos mamíferos, principalmente felinos y mustélidos, y algunos de éstos, como los hurones, sirven de modelo experimental con el cual ensayar la transmisibilidad en mamíferos).  En este contexto es en el que hay que valorar los hallazgos obtenidos recientemente por dos grupos de investigación, liderados por Ron Fouchier (Holanda), y Yoshihiro Kawaoka (EE.UU.). Utilizando hurones como modelo experimental, y provocando determinados cambios genéticos (mutaciones en determinadas posiciones del genoma del virus, en parte dirigidas y en parte “forzadas” por pases sucesivos en hurones en el caso de Fouchier, e intercambios de segmentos genéticos completos con otros virus influenza de mayor transmisibilidad, en el caso de Kawaoka) , han logrado obtener virus capaces de transmitirse eficazmente en estos animales por vía aerógena. Como resultados tangibles de tales investigaciones se pueden destacar dos: 1) se han podido identificar determinados cambios genéticos que conducen al virus influenza H5N1 a transmitirse eficazmente entre mamíferos, y 2) se han obtenido virus H5N1 con esa capacidad en el laboratorio.

Si bien ambos tipos de cambios podrían ocurrir en la naturaleza, hay dos consideraciones en este asunto que deben tenerse en cuenta:

1) Las maneras en que el virus influenza H5N1 podría encontrar un  ”camino” hacia a una mayor transmisibilidad entre mamíferos podrían ser muy diversas (de hecho, los dos trabajos identifican dos mecanismos distintos),  pudiendo existir otras “soluciones” alternativas distintas a las descritas en estos trabajos. O dicho, de otra forma, las mutaciones/redistribuciones geneticas descritas en estos trabajos no tienen por qué ser las que el virus emplee en una eventual evolución para ganar transmisibilidad entre mamíferos. Esto es importante ya que si empleamos estos virus para desarrollar estrategias terapeuticas y preventivas que nos permitan enfrentarnos a una futura pandemia, podría ocurrir que el virus pandémico fuera tan distinto de lo previsto que hiciera inútiles tales estrategias.

2) Los virus H5N1 de alta transmisibilidad entre hurones, desarrollados en estos trabajos, son potencialmente muy peligrosos y su mera existencia ya constituye una amenaza real que hay que tomarse muy en serio. Es posible que la naturaleza, con el tiempo suficiente, acabe generando una variante de este virus letal y transmisible para el hombre, y para combatir con antelación este peligro potencial es para lo que se han llevado a cabo estas investigaciones. No deja de ser paradójico, sin embargo, que durante estas investigaciones se acaben generando virus tan peligrosos como aquellos que se pretenden combatir.

Control previo sobre aspectos éticos y de bioseguridad

Otra cosa que hay que explicar es que cuando un investigador pretende emprender un nuevo trabajo de investigación, suele elaborar un “proyecto” escrito que es evaluado por distintos comités que informan sobre el interés y la relevancia del trabajo propuesto, la capacidad técnica del investigador y/o su grupo para realizarlo, y, muy importante en este caso, sobre los aspectos éticos y de bioseguridad que implica el proyecto. Los trabajos mencionados anteriormente (que fueron financiados por los fondos para investigación sanitaria de los Institutos Nacionales de la Salud -NIH- de los EE.UU.) pasaron favorablemente estos controles, incluyendo aspectos éticos y de bioseguridad. Este aspecto es importante, como se verá luego.

Antes de seguir conviene explicar que los agentes patógenos se clasifican según su peligrosidad en 4 grupos, numerados del 1 al 4  en orden creciente al riesgo que representa su manejo. Los de máximo riesgo (grupo 4) son aquellos que causan enfermedad grave en el hombre y/o los animales, que pueden propagarse fácilmente a la población y para los que no existe tratamiento ni profilaxis eficaz. Estos agentes biológicos solo pueden manejarse en instalaciones especiales con un “alto nivel de contención” con medidas de seguridad muy elevadas, dirigidas a poder manejar estos patógenos con seguridad, y a impedir  escapes accidentales.

Obviamente, los virus H5N1 transmisibles entre mamíferos obtenidos de las investigaciones mencionadas anteriormente pertenecen a este grupo y se trabaja con ellos en entornos de alto nivel de contención con adecuada bioseguridad. Los investigadores que solicitaron estos proyectos debieron demostrar a la agencia que los financió (NIH) que tenían acceso a instalaciones adecuadas para realizar el trabajo propuesto e iban a aplicar las medidas necesarias para evitar escapes. En este punto la agencia (que es una entidad pública estadounidense) puede recabar asesoramiento en materia de bioseguridad, al igual que en los aspectos éticos derivados de la investigación propuesta. En EE.UU. existe un “Panel Científico Nacional de Asesoramiento sobre Bioseguridad” (NSABB, por sus iniciales en inglés) para estos fines, que ha jugado un papel muy importante en este debate sobre el uso dual de los resultados de investigación, como veremos a continuación.

El debate sobre el doble uso de los resultados de la investigación sobre transmisión del virus H5N1

Con todo lo anterior como equipaje, vamos a meternos de lleno en el tema del post, que es el debate sobre si se deben o no publicar resultados como los mencionados, que pueden tener un “doble uso“, es decir, además de su utilidad beneficiosa, pueden ser utilizados con fines malintencionados, como por ejemplo, para generar patógenos peligrosos y liberarlos deliberadamente con fines bélicos o terroristas (ver NOTA al final del post).

La historia es como sigue: en diciembre de 2011 Fouchier y Kawaoka envían los resultados de sus trabajos a  Nature y Science, respectivamente (dos revistas científicas del más alto nivel) para su publicación. Esto es el procedimiento normal de la actividad científica. Los resultados de las investigaciones son normalmente puestos a disposición de la comunidad científica a través de publicaciones especializadas, siguiendo un protocolo en el que los manuscritos son revisados por ”pares” (investigadores trabajando en temas afines). Aunque las revistas científicas pueden efectuar evaluaciones de bioseguridad internas, carecen de mecanismos para asegurar que no se ofrezca información “sensible” a un doble uso, como reconocieron en este caso los editores de Nature y Science. Sin embargo, los manuscritos llegaron al NASBB, a través de personal del NIH (fondo de los EE.UU. que financia estas investigaciones) que tuvo conocimiento de los mismos y que percibieron la trascendencia e implicaciones de los hallazgos que se iban a publicar. El NASBB es un panel consultivo, que puede emitir recomendaciones, no de obligado cumplimiento. Suele hacerlas ANTES de empezar los trabajos, y no se sintió muy cómodo al tener que enjuiciar dichos trabajos DESPUÉS de su realización, pero tras reunir a los autores de los trabajos, a los editores de las revistas y a un grupo de expertos, recomendó retirar los detalles sobre la identidad de las mutaciones y sobre algunos de los procedimientos de trabajo empleados con el fin de evitar la reproducción de los resultados por cualquiera con mala intención. Recordemos: los “resultados” son virus con un peligro potencial evidente. Esta “recomendación” no tiene precedentes en la actividad científica, y constituye de hecho un tipo de censura sobre los resultados de las investigaciones. El debate estaba servido.

¿Que hicieron los autores? De acuerdo con los editores de ambas revistas, y junto con otros investigadores que trabajan en el mismo tema, acordaron voluntariamente una moratoria de 2 meses en la que suspendían durante ese período la publicación de los resultados obtenidos en materia de transmisión de virus influenza entre mamíferos. La declaración de la moratoria fue publicada simultáneamente en Nature y en Science a finales de Enero de 2012 y la firmaron 39 investigadores de todo el mundo. La intención de esta moratoria fue ofrecer a la sociedad un tiempo para debatir sobre algo que nunca se había planteado: ¿cuales deben ser los límites en las investigaciones cuyos resultados ofrezcan un “doble uso”?¿se deben publicar todos los resultados? ¿quien ejerce el control sobre qué se publica y qué no? ¿cuando y de qué forma debe hacerse ese control?

En este tiempo se han organizado distintas reuniones para discutir sobre estos temas, auspiciadas por la OMS,  la Academia de Ciencias de Nueva York, etc. Se ha avanzado en algunos puntos. Por ejemplo, se ha discutido sobre la capacidad “real” de reproducir los experimentos descritos, algo que no está al alcance de cualquiera. Igualmente, se ha discutido sobre la relevancia de la información “censurada” ¿realmente es imprescindible esa información para obtener un virus gripal con potencial pandémico? Del mismo modo, se ha discutido sobre la virulencia real del virus H5N1: algunos autores discrepan de la forma que la OMS calcula la mortalidad para este virus. Según este organismo internacional, la mortalidad resulta de dividir el nº de fallecimientos debidos a la enfermedad entre el nº de casos hospitalizados. De esta forma se obtiene un alarmante dato de mortalidad (en torno al 60%), pero si se estima en función de las infecciones reales, incluyendo aquellas que no manifiestan enfermedad, o manifiestan síntomas muy benignos (que no requieren hospitalización), y que se pueden estimar mediante estudios sobre la presencia de anticuerpos específicos en la población (tener anticuerpos supone haber adquirido la infección), se obtienen datos de mortalidad mucho más bajos.  Es importante tener en cuenta también la posible perdida de virulencia al aumentar la trasmisibilidad: se sabe que los virus que aumentaron su transmisibilidad entre hurones no mantenían intacto su potencial patógeno, sino que al parecer se atenuó sensiblemente su virulencia. ¿No se habrá sobredimensionado el problema al asumir que los virus que se transmitieron entre hurones poseían una alta virulencia, cuando no era del todo así? Igualmente queda por saber si la transmisibilidad entre hurones puede transponerse a otros mamíferos, en particular al hombre. Por ultimo, está un tema que se debe tener muy en cuenta, que es el de la biocontención de los organismos generados en estas investigaciones. Los “escapes” son un tema espinoso, pero ocurren, y aunque las medidas de biocontención aplicadas en estos casos son muy altas, siempre hay que considerar que existe un riesgo de escape accidental, que puede ser por fallos técnicos o humanos. Este tema no guarda relación alguna con el principal que atañe al “doble uso”, pero debe tenerse en cuenta a la hora de sopesar “pros y contras” de las investigaciones que tengan como resultados posibles nuevos patógenos de elevado riesgo. Como vemos, el debate presenta diversas facetas, algunas plantean temas muy novedosos que habrá que ir resolviendo a partir de ahora.

El 30 de marzo cumplió el plazo de la moratoria y el NSABB, teniendo en cuenta las discusiones científicas y de expertos en bioseguridad tomó la decisión (opuesta a su recomendación de Diciembre) de recomendar la publicación completa de los resultados de Fouchier y Kawaoka. Al mismo tiempo el gobierno de los EE.UU. ha adoptado una nueva política de supervisión de las investigaciones biológicas financiadas con dinero federal, esencialmente basada en un control más estricto sobre las investigaciones sobre ciertos patógenos considerados”sensibles” por ser más susceptibles a un doble uso o por las consecuencias que acarrearía su liberación accidental o deliberada.

Hasta aquí el caso Fouchier-Kawaoka. Si duda ha significado un punto de partida en un asunto que hasta el momento no se había planteado, y que a partir de ahora va a tenerse en cuenta cuando un investigador emprenda un nuevo camino en su investigación. Tendrá que pensar en si es previsible que algunos de los resultados que obtenga de su trabajo puedan tener un “doble uso”, y si los beneficios de sus investigaciones superan los problemas generados por ese doble uso y los riesgos biológicos asociados a su biocontención.

 

NOTA: Aunque no es el objetivo de este blog dar opiniones, sino más bien ofrecer información para que los lectores puedan formarse su propia opinión, voy a hacer una excepción aquí: En el post inicial de este blog ya advertí sobre el riesgo de malinterpretar o manejar de forma inadecuada la información sobre enfermedades infecciosas, virus emergentes, pandemias etc, pues esto puede generar miedo injustificado en la población. En mi opinión se abusa muy a menudo de este aspecto “oscuro” de los patógenos emergentes, en particular en los medios de comunicación, buscando el lado sensacionalista, algo que a veces ha acabado generando pánico. Igualmente una inadecuada información acaba dando lugar a toda clase de especulaciones, teorías conspirativas, etc, que benefician muy poco a la normalización de la percepción de la sociedad sobre estos temas. Sin embargo, reconociendo que se ha abusado mucho del aspecto “peligroso” de estos microorganismos, y en particular -es mi opinión- se ha sobredimensionado el riesgo de su utilización con fines terroristas, en ocasiones con finalidades políticas (sobre todo desde el 11 de septiembre de 2001), no es menos cierto que ese riesgo existe, como existe el riesgo de su utilización con fines bélicos, y como tal hemos de reconocerlo aqui.

 

 

 

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