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El proyecto viroma global

Tras un paréntesis temporal, el blog de los virus emergentes vuelve a la carga. Creo que el tema elegido es muy apropiado, porque trata sobre el “Global Virome Project” (proyecto viroma global), una iniciativa que pretende cambiar nuestra forma de luchar contra las enfermedades infecciosas emergentes causantes de graves alertas sanitarias, desde la actual estrategia reactiva a una más proactiva.

La revista Science en su ultimo número (22 de  febrero de 2018), publica en su “policy forum” un artículo titulado The Global virome Project (GVP) en el que se describe un proyecto de gran envergadura dedicado a conocer la diversidad global de virus presentes en la fauna silvestre de nuestro planeta, lo que en un post de este blog hemos llamado “virosfera” y ellos llaman “viroma global” [1]. Este proyecto, promovido por la USAID (Agencia de los EE.UU. para el Desarrollo Internacional) y financiado por diversas agencias y Gobiernos, será lanzado en 2018, con un presupuesto superior  a los 1.000 millones de dólares y una duración de 10 años.

Foto Global Virome Project Science 22 feb 2018

Portada del artículo “Global Virome Project” publicado en Science (swcción Policy forum) el 22 de febrero de 2018.

Los autores, todos ellos reconocidos investigadores trabajando activamente en el mundo de la virología “prospectiva”, esto es, en el descubrimiento de nuevos virus, con potencial para afectar a la especie humana, razonan que para poder enfrentarse a las próximas amenazas víricas es necesario expandir el conocimiento sobre los virus, en especial identificar, estudiar y catalogar aquellos virus que quedan por descubrir (que todo indica que son muchísimos). Basan su razonamiento en las siguientes premisas:

Objetivo, virus zoonóticos: casi todas las pandemias recientes han sido causadas por virus de origen animal.

Solo conocemos unos pocos virus: Solo tenemos catalogados 263 virus que pueden infectar a humanos. Pero el ritmo de descubrimiento de nuevos virus, cada vez más acusado (por las nuevas tecnologías de secuenciación masiva), nos dice que hay muchos más.

El viroma global es enorme: calculan que existen 1,67 millones de virus (especies) distintos. De ellos, entre 631.000 y 827.000 virus podrían ser zoonóticos.

- Nuestra exposición a esos agentes aumenta: El ritmo de exposición a virus zoonóticos también es cada vez mayor (por el cambio global [2]).

Mejor proactivo que reactivo: Las alertas sanitarias mundiales recientes (recuérdese la crisis del Ebola en 2014-15) muestran que la adaptación a una situación de riesgo pandémico (estrategia reactiva)  es lenta e ineficiente. Mejor sería contar con medidas de lucha contra estos riesgos de antemano (estrategia proactiva).

Como precedente, el proyecto PREDICT, conducido por el mismo núcleo de científicos que lideran el GVP, con un presupuesto de 170 M$ y una duración de 8 años, puesto en marcha en 2009, desarrolló una búsqueda de nuevos virus potencialmente dañinos para el hombre en la fauna salvaje, con resultados notables. Por un lado, ha permitido identificar más de 1000 nuevos virus con potencial para afectar la salud de nuestra especie (téngase en cuenta que en la actualidad hay en total unos 4500 virus bien conocidos y clasificados, de los que solo un 5% afectan al hombre). Por otro lado, ha mejorado las infraestructuras y tecnologías a nivel global para poder detectar de forma eficaz estos nuevos virus. También ha contribuido a incrementar el conocimiento sobre los hábitats, ciclos y epidemiología básica de estos nuevos virus, desarrollando modelos que permiten potencialmente inferir el riesgo zoonótico y pandémico que pueden conllevar.

La cuestión es que el proyecto PREDICT, si bien es un magnífico punto de partida, sin embargo no ha podido abarcar más que una mínima fracción de toda la complejidad estimada que representa el conjunto de virus zoonóticos presentes sobre la tierra. Para abarcarla, los autores abogan por un cambio de escala que permitiera identificar los virus no por cientos, sino por cientos de miles. Este cambio de escala es un reto a todos los niveles, empezando por el científico-tecnológico, pero sobre todo por el económico, pues se antoja un esfuerzo descomunal. Los autores han calculado que identificar y estudiar con cierta profundidad una fracción sustancial de la diversidad de virus en la fauna silvestre de nuestro planeta costaría alrededor de 1.200 millones de dólares en un período de 10 años. Lo que no se descubriera en este empeño, razonan, sería menos importante en términos de amenaza  pues serían los más raros y de hábitats menos accesibles, y por tanto con menos probabilidad de afectar al ser humano.

El GVP es una iniciativa plenamente global que empieza a gestarse en 2016 a partir de encuentros de agencias intergubernamentales, estatales, instituciones académicas, ONGs y sector privado de Asia, África, América y Europa. Los resultados, incluyendo muestras, virus, bases de datos, metodologías, productos, información, etc,  se plantean en un contexto abierto, transparente e igualitario, dirigidos al bien público global. Entre los resultados a compartir y difundir se incluyen posibles medidas de lucha frente a los agentes descubiertos y las enfermedades producidas por éstos.

Un posible efecto no deseado es que este ambicioso –y costoso- programa “vampirice” recursos dedicados a salud pública, especialmente en algunos países donde los recursos para estos fines son escasos. Dicen sus promotores que la diversidad de tareas que implica el GVP puede amortiguar este efecto ya que fondos destinados a, por ejemplo, bioinformática, o muestreo de fauna, podrían fácilmente servir para sostener actividades del GVP. A favor del proyecto señalan, hay países  como China, con un entorno más favorable, que ya tienen programas nacionales de virómica alineados dentro del GVP.

El reto tecnológico es clave, y los autores, conscientes de ello, subrayan la colaboración internacional para superar las dificultades técnicas y logísticas de primer orden que pueden surgir a la hora de, por ejemplo, plantear la toma de muestras en fauna silvestre de lugares remotos en condiciones seguras. Redes de laboratorios trabajando ya en esta línea “Una salud” [3] y con implantación internacional (Instituto Pasteur, OMS, FAO, OIE, ONGs…) ya colaboran en la planificación de estas actividades a 10 años vista. La plataforma tecnológica para el descubrimiento de virus nuevos utilizada en PREDICT, basada en técnicas de PCR* genéricas para familias víricas relevantes no parece buena opción para facilitar el cambio de escala requerido en este nuevo proyecto. Los autores proponen explorar técnicas de secuenciación de nueva generación, o secuenciación masiva, cada vez más asequibles para analizar un gran número de muestras como plantea este programa. Sin embargo, no dan más detalles sobre esta cuestión clave, lo cual resulta sumamente relevante en relación con la viabilidad de los objetivos planteados.

Más importante aún es cómo determinar el potencial zoonótico y pandémico de cada nuevo virus descubierto. Aquí el proyecto GVP se la juega. Es previsible que se detecten miles de virus nuevos, pero eso, ¿en qué se traduce en términos de riesgo para la salud de nuestra especie? En PREDICT ya se elaboraron algoritmos que, basados en rasgos de los virus y de los hospedadores, así como en las características ecológicas de los lugares de muestreo. Estos algoritmos se usarán en el GVP para cribar aquellos virus más susceptibles de representar un riesgo. Sin embargo, aún no está bien establecido si esos algoritmos funcionan. Hay pruebas de laboratorio (estudios de receptores celulares) capaces de determinar qué virus podrían progresar en nuestra especie. Pero estos estudios, ademas de muy laboriosos y con requerimientos complejos como para abordarlo en escalas de miles de virus, no están disponibles mas que para una pequeña fracción de los virus existentes, concretamente los pertenecientes a la familia de los coronavirus (SARS, MERS…). El resto de virus permanecen huérfanos en cuanto a esta aproximación, es decir, su potencial zoonótico es, a día de hoy, impredecible. Esta es una de las principales debilidades del GVP. No obstante, a una década vista, esta situación podría evolucionar favorablemente. De nuevo, la implicación de especialidades diversas, en un espíritu “Una salud” puede jugar un papel fundamental en construir capacidades para evaluar  el potencial zoonótico/pandémico de los nuevos virus descubiertos.

Por encima de las cuestiones técnicas, la cuestión de la rentabilidad de la inversión resulta relevante. A nadie se le escapa que el coste del proyecto GVP es muy alto. Los autores del artículo razonan que el coste derivado de una epidemia es tan sumamente elevado que esfuerzos como el de este proyecto GVP claramente compensan si tan siquiera permiten mejorar la respuesta frente a una sola epidemia de cierta envergadura, cuanto más de varias. No son difíciles de alcanzar retornos del 10:1 de la inversión en estas condiciones. Pandemias de gripe representan pérdidas de cientos de miles de millones de dólares, mientras que crisis de patógenos emergentes como la del SARS produjo pérdidas que rondan entre 10 y 30 mil millones de dólares.  Cabe plantearse cuál es la mejora que representa el GVP sobre la vigilancia “tradicional” (sobre patógenos conocidos, como los virus Ébola, fiebre del valle del Rift o Crimea-Congo). Éstos representan, según los autores, un 0.1% de las amenazas víricas zoonóticas previsiblemente presentes en la fauna. Sin embargo, en la actualidad el impacto real de estas enfermedades, ya conocidas, es muy importante, probablemente más que el que puedan tener enfermedades de etiología desconocida, posiblemente causadas por patógenos por descubrir, un hecho que los autores han pasado por alto en sus cálculos.

Por supuesto, toda clase de “optimizaciones” que reduzcan costes caben en un proyecto como el GVP, desde el muestreo más o menos dirigido a determinadas especies o grupos taxonómicos con capacidad para sostener virus zoonóticos, hasta la selección geográfica de “sitios calientes” en los que históricamente se ha comprobado una especial tendencia a generar alertas sanitarias con potencial zoonótico y pandémico, o “proxys” como utilizar casos clínicos en humanos o animales domésticos para señalar regiones especialmente proclives a padecer síndromes emergentes, susceptibles a una más estrecha vigilancia, o incluso restringir la búsqueda a virus ARN [4], los cuales son la fuente causante del 94% de las alertas zoonóticas graves documentadas desde 1990 a 2010. Una reducción de costes también se espera que ocurra durante el desarrollo del proyecto al disminuir los precios de determinadas actividades como los análisis de laboratorio, la bioinformática, la logística de la recolección de muestras, etc.

Entre los beneficios que puede rendir el GVP está sin duda enriquecer drásticamente las bases de datos genéticas surtiéndolas de miles de nuevas secuencias de virus y sus datos asociados (fuente del aislamiento, especie animal, lugar geográfico, etc). Ello redundará en una mayor precisión en los análisis filogeográficos para definir el origen y evolución de los brotes epidémicos del futuro, pero también, según los autores del artículo, contribuirá a una mejor definición de estrategias de lucha antiviral (vacunas o fármacos), que abarquen más espectro de patógenos relacionados entre sí. Aunque teóricamente plausible, sin embargo esta perspectiva puede tropezar con muchos obstáculos en su desarrollo práctico, y se debe considerar como un objetivo a desarrollar a largo plazo. Más inmediato podría ser el beneficio del proyecto al señalar especies de vertebrados (mamíferos y aves son los objetivos del monitoreo) capaces de sostener virus dañinos para nuestra especie. Lo mismo puede decirse de los medios ecológicos donde se desarrollan los ciclos de transmisión naturales de estos agentes infecciosos. Todo este nuevo conocimiento puede mejorar nuestra capacidad para vigilar y predecir nuevos brotes por virus emergentes, y a evaluar las mejores medidas de bioseguridad para una producción animal  más eficiente y una mayor seguridad alimentaria.

Por lo demás, los autores señalan que este proyecto puede potenciar nuestro conocimiento sobre la biología de los virus, sus interacciones, co-evolución en los hospedadores, etc. Finalizan el artículo comparando el GVP con el proyecto genoma humano: éste catalizó una revolución tecnológica que desembocó en la era de la genómica, con aplicaciones en medicina personalizada y de precisión basada en el genoma individual. Del mismo modo, el GVP puede lanzar el conocimiento sobre enfermedades emergentes a una nueva era donde nuestra capacidad para vigilar, monitorizar y predecir brotes epidémicos y pandemias, sea tal que podamos prever las alertas sanitarias por virus emergentes y elaborar respuestas frente a ellas antes de que se produzcan.

El empeño es sin duda notable, sin embargo, algunos aspectos del mismo, tal y como están expresados en el artículo, resultan poco convincentes y generan ciertas dudas:

1. Cambio de escala: Aparte de un aumento drástico del presupuesto necesario y de que se emplearán herramientas de secuenciación de nueva generación, no se detalla cómo se va a alcanzar ese cambio de escala tan notable de tres órdenes de magnitud superior sobre el proyecto PREDICT.

2. Vampirización de fondos (escasos) para salud pública: este es un riesgo real para el que no se propone una solución clara sobre cómo evitarlo.

3. Cómo traducir la información genética obtenida (en eso consiste un viroma: en información genética de virus) en información útil para prevenir riesgos de zoonosis y pandemias. Es importante señalar que hoy dia se necesitan ensayos funcionales (laboriosos, costosos y lentos) para valorar aspectos relevantes de los virus con respecto a su capacidad zoonótica o pandémica. Los algoritmos pueden ayudar, pero claramente este aspecto clave debe desarrollarse más, en lo cual parecen confiar los autores del artículo en el plazo de 10 años que se dan para desarrollar el proyecto.

4.  Impacto real de los virus aun no conocidos: Es posiblemente cierto que solo conocemos el 0.1% de los virus zooonóticos existentes, pero no es cierto que el 99.9% del pool desconocido represente un riesgo proporcional al de los del pool “conocido”. Si esto fuera así, tendríamos 1000 veces más alertas sanitarias de etiología no resuelta que alertas causadas por virus como Ebola, Crimea-Congo, Valle del Rift, etc, y esto a todas luces no ocurre.

5. Nuevas estrategias de lucha: El arsenal de medios de lucha que poseemos en la actualidad es limitado, y sin duda el GVP promoverá el desarrollo de múltiples herramientas que mejorarán ese arsenal, como nuevos fármacos o vacunas, pero estos desarrollos siguen procesos hoy por hoy lentos y laboriosos que hacen que esta meta sea alcanzable a plazos más largos que los 10 años de duración del proyecto.

No obstante estas posibles limitaciones, el Global Virome Project representa un esfuerzo colosal que sin duda redundará en un mayor control de las enfermedades infecciosas del hombre y los animales.

 NOTAS:

[1] Viroma: conjunto de virus presentes en una muestra compleja, normalmente ambiental, por ejemplo aguas del océano o heces de vertebrados. A menudo se asocia a las tecnologías de secuencación masiva, que han permitido  identificar la presencia de múltiples virus en muestras complejas gracias a su carácter no dirigido, lo que ha dado lugar a una nueva disciplina, la virómica, equivalente en virus a otras derivadas del empleo de la secuenciación masiva, como la genómica, la proteómica o la transcriptómica.

[2] Cambio global: Impacto de la actividad humana sobre los mecanismos fundamentales de funcionamiento de la biosfera, incluidos los impactos sobre el clima, los ciclos del agua y los elementos fundamentales, la transformación del territorio, la pérdida de biodiversidad y la introducción de nuevas sustancias químicas en la naturaleza. Véase post 25-2-2012).

[3] Concepto “Una salud”: Es una estrategia para abordar temas de salud en los cuales hay que integrar diferentes disciplinas de las ciencias médicas y veterinarias, y medioambientales. Es de especial importancia en el mundo de las enfermedades infecciosas, en particular en aquellas que son compartidas entre el hombre y los animales, como son las zoonosis.

[4] PCR genérica: La PCR es una técnica muy utilizada para detectar e identificar agentes patógenos causantes de enfermedades infecciosas, entre ellos los virus. El término “PCR genérica” se refiere a PCR que se han desarrollado para detectar no ya un patógeno sino un grupo relacionado genéticamente, por ejemplo una familia de virus.

[5] Virus ARN: son aquellos virus cuyo material genético consiste en una o más hebras de ácido ribonucleico (ARN).

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Virus emergentes: dos años de blog

Hace dos años que publiqué la primera entrada de este blog sobre virus emergentes y cambio global, titulada “Un mundo pequeño para unos seres diminutos: los virus emergentes“, en la que expresé la “declaración de intenciones” del mismo: informar y divulgar el conocimiento acerca de los virus emergentes en el contexto de un mundo en constante cambio, sin alarmismo ni sensacionalismo, y con el máximo rigor científico.

Permitan que recuerde algunas frases de aquella primera entrada:

 …para los que no se pasan el día husmeando en el mundo de estos pequeños seres, el atractivo de los virus emergentes es aquel que explota su “lado salvaje”, su poder devastador, su capacidad de destrucción. Aviso que no será este el aspecto en el que se incidirá en este blog. El aspecto “catastrofista” de los virus emergentes ya está demasiado sobredimensionado, sobre todo por la mayoría de los medios de comunicación, ayudados por algunas superproducciones cinematográficas, lo que supone que desgraciadamente es este aspecto sensacionalista de los virus emergentes lo que más llega al público. La idea más generalizada sobre los virus emergentes es la que se asocia a los “bombardeos mediáticos” que acompañaron episodios como el de la gripe aviar, o el más reciente de la nueva gripe A H1N1. asociados a una iconografía básica proporcionada por películas como “Estallido” (Outbreak, 1995).

Hoy podríamos añadir más películas que explotan ese lado “catastrofista” de los virus, como Contagio (2011), quizá más realista que la anterior en algunos aspectos científicos (estuvo asesorada por un magnífico virólogo de la Universidad de Columbia: Ian Lipkin), pero igual de catastrofista. El género de catástrofes en el cine siempre ha tenido mucho tirón, y se puede decir que se ha consolidado un subgénero, el de las pandemias catastrofistas, que cumple perfectamente con la misión central de este tipo de cine, que es la de “amedrentar” al espectador.

Seguía diciendo en aquella entrada:

El miedo es natural y si se mantiene en unos niveles racionales puede servir para adoptar medidas de prevención adecuadas, pero cuando es irracional desencadena pánico, lo cual es completamente inútil y contraproducente. El miedo irracional surge de la ignorancia, así que una forma de combatirlo en este ámbito consiste en difundir el conocimiento científico disponible sobre los virus emergentes y las enfermedades que producen. Esta será la misión principal de este blog.  Estos pequeños organismos forman parte de nuestro medio natural y convivimos con ellos desde la noche de los tiempos, por lo que no está mal conocerlos mejor.

Así que la misión de este blog no es otra que combatir el miedo irracional hacia los virus mediante la divulgación del conocimiento sobre estos seres. No es eso lo que a menudo ocurre cuando los virus alcanzan notoriedad en los medios de comunicación general, ya que suele darse un “sesgo mediático” por el que…

 …la información más difundida en una crisis sanitaria no es la más veraz ni la más útil para solucionar el  problema, sino la que causa más alarma, porque es la que tiene más repercusión en el público, y por ende la que más periódicos vende y más audiencia consigue. Desde aquí intentaremos modestamente contrarrestar ese sesgo, con información basada en la evidencia científica sobre los virus emergentes y las consecuencias que tienen las crisis sanitarias tanto para las poblaciones humanas como para las especies animales, domésticas y silvestres que se ven afectadas.

Puse como ejemplo de ese sesgo el caso de la “gripe aviar“:

 En 2006 los medios difundieron “predicciones” de “expertos” que sostenían que la gripe aviar H5N1 (que por aquel entonces empezaba a generar alarma por causar algunas decenas de casos humanos), estaba destinada inexorablemente a producir una pandemia que causaría “millones de víctimas” de forma inminente. Desde luego, cuanto más “inminente” y más “millones de víctimas” fuera a causar, más atención recibía el “experto” que opinaba ante los medios, de forma que hubo una “selección natural” de “expertos” hacia aquellos que ofrecían cifras más alarmistas, en lo que, más que información científica, parecía una subasta.

Como bien sabemos, la tan anunciada (y temida) pandemia de gripe aviar H5N1 no se ha producido, al menos aún, lo que demuestra que no era tan “inminente” como se llegó a pronosticar. Entretanto, se ha producido otra pandemia, si, pero de gripe de origen porcino H1N1, que nadie pronosticó. Todo ello confirma el principio, ya enunciado en aquel primer post de este blog, de “imprevisibilidad de las enfermedades emergentes“. Desde luego, no hay que restar importancia a las alertas sanitarias que van surgiendo, y que siempre representan un riesgo que hay que vigilar y tratar de reducir en lo posible. Pero eso no justifica el catastrofismo mediático que rodea a muchas de ellas, en medio de las dudas que naturalmente surgen ante un nuevo riesgo sanitario. En este contexto los gestores, periodistas y público en general buscan respuestas, predicciones, seguridad, y la ciencia a veces no puede responder tan rápido. Como dice el virólogo alemán Christian Drosten, los virólogos “no somos Nostradamus“. Muchas veces se nos pide que hagamos predicciones como si tuviéramos una bola de cristal que nos deja ver el futuro, pero estamos hablando de fenómenos en gran medida imprevisibles, inesperados, sujetos al azar, que requieren abordajes complejos, y sobre todo tiempo para estudiarlos y comprenderlos. Y la escala de tiempo a la que tiene lugar la presión mediática ante cualquier alerta sanitaria (días o semanas) no es la de los proyectos de investigación (años). Es harto frecuente que surja una alerta sanitaria, y mientras se destinan fondos para investigar sobre ella y se adjudican a equipos competentes, la “urgencia mediática” de la alerta (que no la alerta en sí, que sigue su curso) ya ha pasado, antes incluso que los investigadores puedan ponerse manos a la obra, y cuando el proyecto de investigación ha terminado, varios años después, ya nadie se acuerde de aquella alerta, pues entre tanto han surgido otras que han reemplazado a la anterior en urgencia. El conocimiento así adquirido, sin embargo, es útil para luchar contra ese tipo de patógeno (que no desaparece así como así, y sigue siendo un problema sanitario a veces durante muchos años), pues se desarrollan nuevos enfoques para prevenir y combatir la enfermedad, vacunas y tratamientos, etc.  Los estudios científicos de cierta entidad son lentos, y esto es algo que no siempre comprenden los gestores, que exigen responder ante los interrogantes planteados por la nueva amenaza sanitaria con una celeridad que a veces es imposible alcanzar.

Desde su inicio, en este blog han ido “emergiendo” sucesivamente 47 posts (48 con éste). aproximadamente dos al mes, un promedio que he procurado mantener también este último año. En 2013 ha predominado la información sobre dos de los virus emergentes que mayor atención han concitado: el nuevo coronavirus MERS en Oriente Medio y los virus gripales, en particular la nueva cepa de gripe aviar H7N9 altamente patógena para el ser humano. No he olvidado comentar acerca de otros virus como el del síndrome de la fiebre grave con trombocitopenia en China y Japón, y el virus Schmallenberg en Europa.  He completado el año con diversos post de temática variada, desde curiosidades e historias relacionadas con los virus emergentes hasta novedades bibliográficas en español de interés en virología. En un año como este, en el que la inversión pública en I+D ha disminuido drásticamente en España, no han faltado los posts haciéndose eco de esa grave situación que afecta no solo a los científicos españoles, sino sobre todo a la sociedad española ya  su futuro como país.

A continuación se ofrece un resumen de lo publicado en 2013, con enlaces a cada uno de los posts mencionados:

  • Posts sobre el nuevo coronavirus MERS:
  1. Nuevo coronavirus de Oriente Medio: actualización.
  2. Preguntas y respuestas sobre el nuevo MERS-coronavirus.
  3. Reservorio animal del MERS-coronavirus: el círculo se estrecha.
  4. Primer caso de infección por nuevo coronavirus MERS en España.
  5. Primer diagnóstico de infección por coronavirus MERS en un camello (dromedario) enfermo en Jeddah (Arabia Saudí).
  • Posts sobre virus de la gripe:
  1. Gripe aviar A H7N9, China, 2013.
  2. Gripe aviar H7N9, China, 2013: actualización.
  3. La gripe y sus virus (I).
  4. La gripe y sus virus (y II).
  5. Gripe aviar H7N9, China, 2013: caso de probable transmisión de persona a persona.
  6. Vacuna contra la cepa gripal H7N9 emergente en China en 2013.
  • Posts sobre otros virus recientemente descritos:
  1. Virus del síndrome de la fiebre grave con trombocitopenia: un nuevo virus emergente en China y Japón.
  2. ¿Qué pasó con…el virus Schmallenberg?
  • Posts sobre historia y curiosidades acerca de los virus:
  1. Alejandro Magno y el virus West Nile.
  2. “¡Los virus SON VIDA!” (V Congreso Europeo de Virología, Lyon, 11-14 de septiembre de 2013).
  3. Murciélagos y virus.
  • Posts sobre la situación de la ciencia en España:
  1. La ciencia es el futuro.
  2. Luto por la Ciencia: 17 de octubre.
  • Post acerca de novedades bibliográficas en español sobre virología:
  1. Nuevo número de la revista Virología y monográfico sobre la polio en la Revista Española de Salud Pública.

En 2014 seguiré ofreciendo información  sobre los virus emergentes desde este blog y espero seguir manteniendo el interés sobre estos singulares bichos.

 

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Gripe aviar H7N9, China, 2013: caso de probable transmisión de persona a persona

Como ya saben los lectores de este blog, en marzo de este año fueron detectados en China los primeros casos de enfermedad respiratoria grave en humanos producida por un nuevo virus de la gripe aviar A (H7N9). Hemos publicado dos posts sobre ello, el primero el 9 de abril y el segundo el 21 de abril, seguidos por otros dos posts (éste y este otro) dedicados a explicar lo básico sobre los virus de la gripe y en particular los procesos implicados en el surgimiento de nuevos virus gripales. Desde entonces se han producido pocas novedades en cuanto a este nuevo virus de la gripe aviar. Se han seguido produciendo casos esporádicamente, con 133 casos declarados a la OMS hasta la fecha, de los que 43 han resultado mortales. Todos ellos han ocurrido en China excepto un único caso en Taiwan. Sin embargo, hoy se ha conocido una información que podría ser relevante: investigadores chinos han publicado en el British Medical Journal un artículo en el que se describe un detallado estudio epidemiológico sobre un cluster familiar de dos pacientes con gripe aviar A (H7N9), cuya conclusión es que en este cluster probablemente ocurrió una transmisión del virus de persona a persona.

El estudio se centra en 2 pacientes, padre e hija, con infección por la nueva variante H7N9 del virus de la gripe aviar, en Jiansu (China) en marzo de 2013. El caso índice (primer caso) corresponde a un varón de 60 años que visitaba regularmente mercados de aves vivas (muy populares en esa ciudad, y a menudo señalados como posible fuente de infección primaria). Los síntomas aparecieron a los 5-6 días después de su última visita al mercado. Fue ingresado en un hospital el 11 de marzo, donde recibió cuidados intensivos. Murió de fallo multiorgánico el 4 de mayo. Su hija, de 32 años, que lo cuidó durante su enfermedad en el hospital, y sin exposición conocida a aves vivas, contrajo la enfermedad, desarrollando síntomas 6 días después de su último contacto con su padre, siendo ingresada en el hospital el 24 de marzo, y muriendo de fallo multiorgánico el 24 de abril.

El estudio examina los virus aislados de cada uno de los dos pacientes, y encuentra una similitud próxima al 100% a nivel genético, lo que apoyaría la transmisión directa de persona a persona. Igualmente se investigó a 43 personas que tuvieron contacto cercano con ambos casos. entre ellos el personal sanitario implicado en su tratamiento. Los análisis realizados no detectaron la infección en ninguno de ellos. Se examinaron muestras ambientales, jaulas de aves y aguas de dos mercados de aves locales, y cisnes de un jardin cercano. Se aisló un virus, que resultó ser diferente de los virus hallados en los pacientes.

Los autores del estudio concluyen que lo más probable es que el virus A(H7N9) fuera contagiado directamente de padre a hija, y por lo tanto este es un caso de “probable” transmisión del virus de persona a persona. Ahora bien, ¿quiere decir esto que el virus ha dado un paso más en su adaptación a humanos? Probablemente no. El caso estudiado corresponde al mes de marzo, que es cuando ocurrieron los primeros casos, y la evolución posterior no parece indicar que el virus haya cambiado su capacidad de transmisión entre humanos, a juzgar por el -aún- limitado número de casos declarados y su carácter esporádico. Además, no es nada sorprendente que exista una cierta transmisibilidad limitada entre humanos, algo que por otro lado ocurre con otras variantes de virus de gripe aviar como el H5N1. Pero la frecuencia de estos casos de transmisión directa entre humanos es muy baja, lo que indica que es poco eficaz y desde luego no parece suficiente como para mantener una transmisión sostenida.

Todo ello indica que el nuevo virus de la gripe aviar A(H7N9) sigue estando igual de lejos que hace unos meses de evolucionar hacia un virus pandémico.  No obstante, es necesario mantener la vigilancia sobre este virus para detectar cualquier cambio relevante al respecto.

 

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La gripe y sus virus (y II)

Tal y como anuncié la semana pasada, aquí les dejo la segunda parte del post “La gripe y sus virus”.

(Para leer la primera parte, pinche aqui). 

La barrera de especie

Imaginemos por un momento que somos virus de la gripe. Hemos salido (junto con unos miles de “hermanos” parecidos, pero no iguales a nosotros) de la célula del epitelio pulmonar del “individuo A” y buscamos desesperadamente nuevas células a las que infectar. Estamos en la luz del tracto respiratorio, y somos “estornudados” al exterior. Más nos vale encontrar rápido un hospedador. Por suerte, hemos topado con el “individuo B” accediendo a sus vías respiratorias. Si el individuo B es de la misma especie que el individuo A, entonces la mayoría encontraremos fácilmente la forma de infectar eficazmente a sus células del tracto respiratorio (hemos sido “seleccionados” para ello). Pero si el individuo B es de una especie animal distinta a la del que hemos salido, entonces nos encontraremos en un medio diferente, con unas células distintas en el epitelio pulmonar, con distintos receptores, etc. Estas diferencias representan la “barrera de especie” y es más infranqueable en general cuanto más alejadas entre sí están las especies de origen y destino. Es posible que ninguno de nosotros sea capaz de sortearla, o lo haga de forma ineficaz. También es posible que alguno llegue a infectar eficazmente al individuo B, pero que éste sea incapaz de transmitir los virus a otro individuo de la misma especie, con lo cual la infección no progresa en la población (esto es lo que ha ocurrido hasta ahora con las infecciones de virus de gripe aviar H5N1 en humanos). Finalmente es posible que tras varias intentonas, algunos de los virus que fuimos estornudados por el individuo B consigamos infectar de forma eficaz a otros individuos de esa misma especie, distinta de la del individuo A, con lo que se completa el “salto entre especies” y tenemos una emergencia de un nuevo virus de gripe. Cuanto más eficaz sea la trasmisión entre individuos de esa especie, más fácil es que este proceso nos conduzca a una pandemia (por ejemplo, la pandemia de virus de la gripe A/H1N1 de 2009).

Los “trayectos ecológicos” de los virus influenza tipo A

Figura 3. Las aves silvestres, representadas por la silueta de un pato salvaje en el centro de la figura, son el reservorio de todos los tipos de virus influenza A. De vez en cuando algunos de estos virus infectan a otras especies, y terminan por adaptarse a éstas, dando lugar a los diferentes tipos de virus gripales humanos, porcinos, equinos, etc. En la figura también se recoge el hecho de que existen virus gripales adaptados a mamíferos marinos, cuyo origen igualmente se remonta a los virus aviares (Fuente: elaboración propia).

El reservorio “ancestral” de todos los virus influenza tipo A son las aves acuáticas, en particular las de los órdenes Anseriformes (gansos, patos, etc) y Charadriiformes(gaviotas, charranes, fumareles, etc). Esto significa que todos los virus de la gripe tipo A que existen en la actualidad, y que incluyen virus aviares, humanos, porcinos, equinos, etc, han derivado en último término de los que comúnmente infectan a estas aves (Figura 3). Ello es consecuencia de un proceso de adaptaciones sucesivas como el descrito en el ejemplo anterior, y que a menudo involucra especies intermedias entre el hospedador ancestral y la adaptación final. Este proceso a veces se denomina “trayecto ecológico” de los virus de la gripe (o influenza) tipo A, y puede necesitar años, incluso décadas, hasta completarse. 

 

No todos los subtipos de virus gripales tienen la misma capacidad de “atravesar la barrera de especie” sino que más bien algunos subtipos atraviesan mejor determinadas barreras de especie que otros. Por ejemplo, de los 16 subtipos “H”, sólo 6 se encuentran en la especie humana, de los que 3 (H1-3) han conseguido adaptarse completamente a ésta, y otros 3 (H5, H7 y H9) producen casos esporádicos sin transmisión entre humanos. Igualmente, de los 9 subtipos “N” que se conocen en aves, solamente 2 (N1 y N2) se encuentran en los virus gripales que afectan comúnmente al hombre, y otros dos lo hacen en virus causantes de brotes esporádicos, como son el N7 (por ejemplo, brote de H7N7 en Holanda en 2003) y, muy recientemente el N9 (virus H7N9 de 2013 en China). En la figura 4 se resume este concepto.

Figura 4. Subtipos antigénicos de virus de la gripe tipo A encontrados hasta ahora en las diferentes especies de vertebrados que actúan como hospedadores (aves, humanos, cerdos y caballos) representados por su silueta en la parte superior de las columnas correspondientes. A la izquierda, los subtipos de hemaglutinina (HA) y a la derecha, los de neuraminidasa (NA). S: hospedador susceptible; T: hospedador competente para la transmisión (Fuente: elaboración propia).

¿Qué es lo que determina la adaptación de un virus de gripe tipo A a una especie de hospedador determinada?

Se conocen mutaciones en determinadas posiciones de las cadenas polipeptídicas de algunas de las proteínas de los virus de la gripe que están relacionadas con una mejor adaptación a determinadas especies de hospedadores. Por ejemplo, en los virus aviares la hemaglutinina (HA) se une mejor al receptor propio de aves (α2,3 sialil glicano), y esta unión HA-receptor parece tener bastante importancia la posición nº 223 de la cadena polipeptídica de la HA, que está ocupada por el aminoácido glutamina en estos virus. Pero se sabe que si esa posición muta de modo que el aminoácido glutamina es sustituido por leucina (mutación Q223L en el gen de la HA) la HA cambia su afinidad y se une mejor al receptor presente en el tracto respiratorio de los mamíferos (α2,6 sialil glicano). Se han descrito varias posiciones clave en el genoma de los virus influenza tipo A que determinan la adaptación a mamíferos. De igual modo, existen posiciones clave que determinan una mejor transmisibilidad entre mamíferos –lo cual se asume que se correlaciona con el potencial pandémico-, y a su identificación se han aplicado diferentes grupos de investigación, en estudios que en su día (hace más o menos un año) fueron sometidos a una moratoria antes de su publicación con el fin de evaluar mejor el “doble uso” que podría tener esta información (ver post anterior). 

¿Qué es lo que hace que una cepa de virus de la gripe tipo A sea más virulenta?

De igual modo que la secuencia genética de los virus influenza tipo A determina características como la capacidad de adaptación a una nueva especie, también determina su patogenicidad, es decir, la capacidad de causar enfermedad en el hospedador. Estos determinantes genéticos de la patogenicidad de las cepas de virus gripales pueden variar de una especie a otra. Un ejemplo bien estudiado de determinantes de patogenicidad en virus gripales es el siguiente: en términos de sanidad animal (avicultura) existen cepas de baja patogenicidad (IABP) y cepas de alta patogenicidad (IAAP). Todas ellas son capaces de infectar y por tanto multiplicarse en aves, pero mientras que las de baja patogenicidad apenas las afectan clínicamente, las de alta patogenicidad producen una enfermedad letal en un porcentaje muy alto de las aves infectadas. No todos los subtipos de virus influenza tipo A son capaces de dar lugar a cepas altamente patógenas. Cuando se han aislado y estudiado las cepas altamente patógenas para aves, se ha encontrado que hasta el momento todas pertenecen a los subtipos H5 ó H7 (algunos de estos subtipos han resultado ser extremadamente patogénicos para el hombre y otros mamíferos). En la actualidad todos los aislados de subtipo H5 y H7 hallados en aves deben ser notificados a las autoridades veterinarias competentes y se debe obtener información acerca de su patogenicidad. Por ejemplo, las autoridades veterinarias españolas notificaron ayer mismo un brote de virus de la gripe aviar H7N1, que tras las correspondientes pruebas en el laboratorio nacional de referencia (LCV-Algete, MAGRAMA) ha resultado ser de baja patogenicidad (IABP) y como tal se ha comunicado. De modo similar, la semana pasada Alemania notificó otro brote de influenza aviar similar, también de baja patogenicidad, causado por otro subtipo antigénico del virus, el H7N7. La notificación obligatoria de estas cepas está motivada por la facilidad de las mismas para devenir en cepas altamente patógenas, lo cual supone un riesgo sanitario que es necesario vigilar.

Entre las especies de aves, se consideran más susceptibles las aves de granja, en particular pavos y gallinas. De hecho, las cepas de IAAP derivan de cepas de baja patogenicidad (IABP), comúnmente presentes en las aves silvestres  que actúan como reservorio. Las cepas IABP, al infectar aves de corral van ganando patogenicidad a medida que se van adaptando a estos nuevos hospedadores aviares. Se han documentado casos en los que, tras una simple mutación puntual, uno de estos virus ha dado lugar a una cepa de alta patogenicidad. Este proceso, que puede ocurrir muy rápidamente (unas semanas, desde que el virus entra en contacto con las aves susceptibles), tiene lugar porque los virus de los subtipos H5 ó H7 presentan cierta tendencia a mutar en una región del gen HA en la que es codificado el sitio de procesamiento proteolítico de la hemaglutinina, denominado HA0. Este sitio es fundamental en el ciclo biológico del virus ya que determina el lugar donde la HA es reconocida y procesada por una proteasa específica que se expresa a nivel de las mucosas respiratoria y digestiva del huésped, paso necesario en el ciclo de la infección. Esta característica permite explicar el comportamiento menos invasivo de las cepas de baja patogenicidad. En principio, en el hospedador “silvestre” que actúa como reservorio, el virus permanece estable y no necesita cambiar, puesto que está perfectamente adaptado. Cuando el virus, en particular de los subtipos H5 ó H7, infecta a pollos o pavos, sufre un proceso de adaptación al nuevo huésped a consecuencia del cual muta en el sitio de procesamiento proteolítico HA0, añadiendo nuevos sitios de procesamiento más inespecíficos, mediante sustituciones o adiciones que incrementan el número de aminoácidos básicos en esa región de la proteína. Ello se traduce en que el virus puede ser procesado por un rango más amplio de proteasas menos específicas y más ubicuas, lo que incrementa el acceso del virus a distintos tejidos del huésped, potenciando su patogenicidad. Además de estas mutaciones en el sitio HA0 de los virus gripales, se han identificado otras mutaciones que confieren patogenicidad elevada a los virus que las exhiben.

Los brotes de gripe aviar de alta patogenicidad son un grave problema para la avicultura en todo el mundo, produciendo enormes pérdidas económicas. De ahí que sea necesario realizar vigilancia de las cepas de baja patogenicidad de los subtipos H5 y H7, con mayor tendencia a ganar patogenicidad, ya que una vez que alcanzan esa alta patogenicidad es muy difícil erradicarlas. 

Reordenamientos genéticos y generación rápida de variantes de virus de la gripe tipo A

Como ya hemos señalado, además de la mutación, existe un proceso de generación extra de variación genética en los virus gripales, que es la “redistribución de genes”, o “reordenamientos genéticos” (en inglés: “genetic reassortments”). En virtud de este proceso, dos variantes que se encuentran infectando el mismo hospedador pueden intercambiar segmentos genéticos y generar nuevas combinaciones de éstos, algunas de las cuales pueden ser viables y conferir nuevas características a los virus que emergen de las mismas (Figura 5).

Para que ocurra la redistribución de genes entre virus influenza tipo A, esos virus han de estar circulando en la misma población en el mismo momento y deben infectar a la vez al mismo individuo. Esto solo puede ocurrir cuando dos cepas de virus gripales son muy prevalentes en una población, y aun así probablemente ocurre con una baja frecuencia. Es más, deben co-infectar la misma célula de ese indivíduo (Figura 5). Además, no todas las combinaciones de genes posibles entre los dos virus darán lugar a virus “híbridos” viables y eficaces. Es presumible que la mayoría de esas combinaciones generen virus no viables, y solo una minoría muy escasa origine virus capaces de infectar y transmitirse eficientemente en la población. No obstante, la prueba de que el fenómeno ocurre se ha encontrado al estudiar las secuencias nucleotídicas completas de todos los segmentos de ARN de diferentes cepas de virus de gripe, como veremos en seguida. Y no solo ocurre, sino que es un mecanismo muy importante para generar nuevas variantes de virus de la gripe tipo A.

Figura 5: La redistribución de genes entre virus distintos de la influenza tipo A, que tiene lugar cuando estos dos virus coinciden en infectar a una misma célula, da lugar a nuevas combinaciones de segmentos genéticos que originan ocasionalmente nuevos virus gripales con características diferenciadas (Fuente: elaboración propia).

Además, como poco a poco se van conociendo los determinantes genéticos de la adaptación a diferentes especies, mediante este tipo de análisis de genoma vírico completo se pueden distinguir aquellos segmentos que forman parte de virus de origen aviar,  porcino o humano. Incluso se pueden trazar relaciones geográficas y temporales. Por este tipo de análisis se ha podido determinar, por ejemplo, que el virus pandémico H1N1 de 2009 resultó de un “triple reordenamiento” que involucró a virus aviares, humanos, porcinos “clásicos” H1N1 y porcinos euroasiáticos. Los eventos que dieron origen a esta cepa pandémica tuvieron lugar en un periodo de tiempo prolongado, probablemente entre 1990 y 2009 (Figura 6).

Figura 6: Posible origen de la cepa pandémica de la gripe A H1N1 de 2009, según estudios de secuenciación genética completa del virus y su comparación con otras cepas. En la flecha de abajo se indica una línea de tiempo hipotética basada en los datos de aislamiento de las diferentes cepas estudiadas (Fuente: modificado de Trifonov, V., et al. (2009). N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMp0904572

 

La especie porcina constituye una especie de “coctelera” que facilita el fenómeno de “redistribución de genes” entre distintos tipos de virus gripales. Concretamente, posee una característica única que consiste en que sus células del epitelio pulmonar reúnen en su superficie dos tipos de receptores: el α2,3 sialil glicano, propio del tracto respiratorio de las aves, y por lo tanto, la “llave” de la infección por virus de la gripe aviar, y el α2,6 sialil glicano, presente en epitelio respiratorio de los mamíferos, y que es la molécula que abre la puerta de la infección a los virus de las gripes humana y porcina. De esta forma, el cerdo puede ser infectado por un amplio rango de virus de la gripe A tanto aviares como humanos y porcinos, incrementando las posibilidades de coinfección y con ello la frecuencia, de por sí escasa, del fenómeno del reordenamiento genético entre virus de la gripe.

Pandemias de gripe

Una pandemia no es más (ni menos) que una expansión de una enfermedad infecciosa a lo largo de un área geográfica muy extensa, pudiendo llegar a extenderse por todo el mundo. La pandemias de gripe en los seres humanos son temidas y con razón, pues pueden llegar a causar enormes mortalidades. No obstante, estrictamente hablando una pandemia no necesariamente acarrea esa alta virulencia. El ejemplo más claro lo ofrece la última pandemia de gripe A H1N1 que debutó en marzo de 2009 y que se estima que causó una mortalidad comparable, o incluso inferior, a la que causa la gripe estacional (la que periódicamente nos visita todos los inviernos), es decir, entre 200.000 y 500.000 personas al año en todo el mundo, según la OMS. Esto puede parecer una barbaridad, pero comparados con las decenas de millones de personas que se llevó por delante la pandemia de 1918, conocida como “gripe española”, pues no es para tanto. A lo largo del siglo XX hubo dos pandemias más, la “Asiática” de 1957 y la de “Hong Kong” de 1968, ambas con mortalidades muy inferiores a la de la 1918. Las razones por las que aquella pandemia de 1918 alcanzó semejante virulencia no se conocen con exactitud. Se sabe que el virus de la gripe de 1918 (H1N1), que es de origen aviar, es extremadamente patogénico para los seres humanos, pero además debieron jugar otros factores que contribuyeron a expandir la enfermedad y a exacerbar sus estragos, principalmente el hecho de que debutó en medio de la Primera Guerra Mundial (1914-18), afectando a una población ya de por sí depauperada, lo cual, junto con tropas moviéndose de acá para allá, pudo multiplicar sus devastadores efectos.

Se han estudiado los virus causantes de las pandemias de gripe citadas y sus genomas completos han sido secuenciados. Para ello, en el caso del virus de la pandemia de 1918 hubo que “resucitar” el virus a partir de tejidos de cadáveres de personas fallecidas por aquella gripe, algunas enterradas en el permafrost de Alaska. Se han identificado episodios de reordenamiento genético involucrados en el origen de la mayoría de estos virus.  La figura 7 resume esquemáticamente estos episodios. Se aprecia cómo el reordenamiento genético juega un papel importante en la generación de virus capaces de atravesar la barrera de especie y, eventualmente, llegar a producir virus pandémicos. No obstante, conviene recordar que aunque el  reordenamiento es un paso necesario para la generación de nuevos virus gripales, otros tipos de mutaciones genéticas contribuyen igualmente a adaptar los nuevos virus a sus nuevos hospedadores.

Figura 7: Esquema de los episodios de “reordenamiento genético” que pudieron originar las diferentes pandemias de gripe desde la gripe española de 1918 hasta la gripe A/H1N1 de 2009 (Fuente: Basado en Tang JW, et al. Infect Dis Clin North Am 2010;24:603-617, modificado).

Nota final

Enhorabuena. Si han llegado hasta aquí y no tienen muchas dudas ya pueden interpretar mejor las noticias sobre gripe situándolas en el contexto adecuado. ¡Y si tienen dudas, envíen sus preguntas a través de los comentarios abiertos para este post!

 

Glosario

Cadena polipeptídica: sinónimo de “polipéptido”, estructura molecular constituida por una serie de aminoácidos unidos entre sí en cadena mediante enlace peptídico. Las cadenas polipeptídicas son los constituyentes básicos de las proteínas.

Proteasa: enzima capaz de romper enlaces polipeptídicos, es decir, que escinde las cadenas de proteínas en unidades más pequeñas (péptidos).

Receptores celulares: sustancias presentes en la superficie de las células, que se unen de forma específica a otras sustancias, conocidas genéricamente como ligandos, para ejercer funciones específicas. Por ejemplo, en las sinapsis nerviosas el receptor de acetilcolina transmite la señal nerviosa al unirse específicamente a su ligando, el neurotransmisor acetilcolina. En el caso de los virus, éstos se unen a moléculas receptoras específicas de la superficie de las células a las que infectan, lo que constituye el paso inicial necesario para la infección de una célula por un virus.

Reservorio: Especie (o especies) en la(s) cual(es) el agente infeccioso completa su ciclo natural y le posibilita su persistencia en la naturaleza.

 

 

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La gripe y sus virus (I)

Dado que la alerta sanitaria sobre la gripe aviar H7N9 desencadenada en China recientemente (ver post anterior) va a atraer la atención del público y los medios durante un tiempo, en este post vamos a intentar resumir lo que hay que saber sobre los virus de la gripe, para proporcionar a los lectores la información básica que permita “digerir” correctamente la presumible avalancha de noticias sobre el tema en los próximos meses.

Como el tema es algo extenso, lo dividiremos en dos partes. La primera, que es la que va a continuación, describe los tipos de virus de la gripe, su diversidad genética y antigénica, y su evolución. En la segunda parte se hablará de cómo seleccionan los virus de la gripe las especies animales a las que infectan, qué hacen para atravesar la “barrera de especies”, y cómo es que algunos virus de la gripe adquieren una mayor virulencia. Al final se incluye un glosario con una definición de términos técnicos empleados a lo largo de estas explicaciones, para los lectores que no estén familiarizados con la jerga. 

Tipos de virus de la gripe.

Los virus de la gripe, o influenza, que tanto da (1), pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, que son un grupo de virus con envoltura lipídica y genoma dividido constituido por ocho segmentos de ARN monocatenario (ver Figura 1). Existen tres géneros dentro de esta familia, los influenzavirus A, B y C, siendo el “A” el más importante desde el punto de vista sanitario (2). Los influenzavirus A son los únicos responsables de la gripe aviar, además de ser los agentes causales de la gripe común en humanos, y de las gripes porcina y equina. El tipo B se considera restringido a humanos y el C se ha aislado en el hombre y en el cerdo. En este post nos ceñiremos al género más relevante, el de los influenzavirus de tipo A.

Figura 1. Izquierda: fotomicrografía electrónica de virus de la gripe. Derecha: esquema de uno de estos virus, donde se destacan las glicoproteínas de superficie, hemaglutinina (color morado) y neuraminidasa (color naranja) unidas a una membrana lipídica que rodea la partícula vírica en cuyo interior se alojan ocho segmentos de ARN que constituyen el genoma del virus Fuente: Virology blog: http://www.virology.ws/2009/09/22/the-a-b-and-c-of-influenza-virus/

Subtipos antigénicos.

Los virus de la gripe exhiben en su superficie dos tipos de glicoproteínas mayoritarias insertadas en su envoltura lipídica, conocidas como hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA) (Figura 1) en las que residen tanto la unión a receptores celulares como los sitios principales de reconocimiento antigénico por parte del sistema inmunitario del hospedador. Los subtipos antigénicos de los virus influenza (o gripe) tipo A vienen determinados según la particular composición de HA y NA que exhiben en la superficie. Se conocen 16 subtipos diferentes de HA (H1-H16) y 9 de NA (N1-N9). Estas dos glicoproteínas víricas se pueden presentar en cualquier combinación, lo que da lugar a 144 combinaciones o subtipos antigénicos de virus influenza, distinguibles serológicamente. Cada subtipo tiene sólo una clase de antígeno HA y una clase de antígeno NA. Se denominan HxNy siendo x e y el subtipo de HA y NA, respectivamente, que poseen. Por ejemplo, H5N1 designa el virus influenza A que posee HA del subtipo H5 y NA del subtipo N1. Conviene recalcar que dentro de cada subtipo existe una considerable variabilidad genética, antigénica y fenotípica, como veremos a continuación.

Los “otros” segmentos de ARN de los virus gripales les confieren una extensa diversidad genética.

Como hemos dicho antes, el genoma de los virus influenza tipo A está dividido en ocho segmentos (moléculas) de ARN, cada uno de los cuales codifica una o dos proteínas distintas del virus. Así, tenemos que además de las glicoproteínas de superficie HA y NA que ya hemos mencionado, el virus posee otras 9 proteínas, conocidas como PB1, PB1-F2, PB2, PA, M1, M2, NS1, NS2 y NP, cada una de ellas necesaria para distintas funciones relacionadas con el ciclo biológico del virus (que no vamos a detallar), y codificadas en distintos segmentos del ARN vírico (Figura 2). Como estas proteínas también varían entre cepas del virus, resulta que al final la variabilidad genética de estos virus es enorme. Digamos que a los 144 posibles subtipos antigénicos mencionados en el apartado anterior habría que añadir la variabilidad aportada por cada una de las variantes genéticas conocidas de las 8 proteínas víricas. Para hacernos una idea, si quisiéramos tipificar completamente una cepa de virus de gripe, a la denominación “antigénica” “HxNy” habría que añadir la información correspondiente a la variante de cada proteína vírica: “HxNyPB1zPB1-F2aPB2bPAcM1dM2eNS1fNS2gNPh” donde x, y, z, a, b, c, d, e, f, g y h serían las variantes concretas de cada una de las proteínas presentes en la cepa, que aunque no sean tan variables como la HA y la NA, también varían. Realmente no existe una nomenclatura de este tipo, pero sí que se tipifican determinadas cepas por medio de la secuenciación completa de todos los ARN que componen su genoma. Ya veremos en el siguiente post para qué sirve todo esto.

 

Figura 2. Esquema de la composición de los virus de la gripe tipo A. Se detallan a la derecha las diferentes proteínas víricas codificadas en el genoma de estos virus. A la izquierda se representa esquemáticamente un virión (partícula vírica) mostrando la localización de aquellas proteínas que están presentes en el mismo (NOTA: algunas proteínas víricas solamente se expresan durante una determinada fase de la infección, en la célula infectada, y no se encuentran en la partícula vírica) (Fuente: Wikimedia Commons).

Evolución de los virus de gripe.

¿De dónde surge toda esa variabilidad? Pues de la mutación y la selección que ocurre a nivel de cada segmento de ARN. Los virus con genoma de ARN poseen una alta tasa de mutación porque las enzimas que copian su genoma (ARN-polimerasas) carecen de actividad correctora de errores en la copia, de modo que se van introduciendo al azar errores en la secuencia de nucleótidos de la hebra de ARN. Las hebras resultantes de estas copias no del todo exactas forman parte de la nueva generación de virus que emerge de la célula infectada, y están sujetos a un proceso de selección natural (3). El medio actúa de filtro permitiendo que sobrevivan solo aquellos virus adaptados funcionalmente a unas condiciones ambientales concretas que prevalecen en el medio al que se enfrentan. A ello hay que añadir una propiedad singular de los virus que poseen genoma segmentado, como los virus gripales: dos variantes diferentes del virus pueden intercambiar segmentos de su genoma al azar si se encuentran co-infectando al mismo indivíduo. Este fenómeno es conocido como “redistribución genética” (“genetic reassortment”) y ofrece a los virus con genoma segmentado (como los virus de la gripe) un mecanismo muy eficaz de “barajar genes”, generando combinaciones distintas que pueden igualmente probar su eficacia frente a la selección natural ejercida por el medio. Volveremos sobre esto en la segunda parte.

 

Corolario 

En esta primera parte hemos visto que los virus gripales comprenden una enorme variedad de formas víricas, y hemos analizado la base de esa variedad a nivel molecular. Si después de leer esto aún les quedan ganas de seguir, en la segunda parte exploraremos sus características funcionales y cómo se las apañan para mantener en la naturaleza semejante diversidad, y como van surgiendo formas que a veces son capaces de saltar la barrera de especie y generar variantes más patógenas, dando lugar ocasionalmente a las pandemias de gripe.

Notas.

(1) El nombre de ” influenza”  se empleó ya en 1358 en Florencia, atribuyendo a la “influencia” de los astros, o posiblemente del frío, su aparición. El nombre de “grippe” (empleado por Sauvage en 1742), proviene del término francés “grippan”, y éste del alemán, “greiffen”, que quieren decir “agarrar”. Estas denominaciones han dado origen a las españolas de “gripe” e “influenza”, hoy en día consideradas sinónimas. Actualmente es el término gripe el más empleado en el lenguaje común. En términos científicos, gripe e influenza son sinónimos, y si bien la palabra gripe es más utilizada en el ámbito médico, influenza lo es en el veterinario.

(2) La denominación “gripe A”, popularizada en los medios de comunicación a raíz de la última pandemia de gripe de 2009, no es muy precisa que digamos, pues engloba a todos los influenzavirus tipo “A”, sean humanos, aviares, porcinos o equinos.

(3) Cualquier ser vivo está sujeto a evolución en un proceso que implica selección natural a partir de poblaciones sujetas a variabilidad genética. En eso, los virus se comportan como cualquier ser vivo. Sin embargo, al carecer de actividad metabólica propia, formalmente no se les considera “seres vivos” como tales, aunque sin duda forman parte de la materia viva.

 

Glosario

Antígeno: sustancia, normalmente parte de un microorganismo (virus, bacteria, parásito), que es reconocida y atacada por el sistema inmunológico del hospedador.

ARN monocatenario: ácido ribonucleico constituido por una sola cadena de nucleótidos. Los virus pueden tener genomas  mono o bicatenarios, de ARN o ADN.

Genoma: Dotación genética completa de una especie.

Glicoproteínas: proteínas que llevan en su estructura unas sustancias conocidas como glicanos, químicamente polisacáridos o azúcares complejos.

Hospedador o huésped: Organismo susceptible de forma natural a la infección por un determinado tipo de virus, bacteria o parásito.

Lipídica: perteneciente o relativa a los lípidos, que son las grasas naturales presentes en todos los organismos vivos. Todas las células y algunos virus como los de la gripe están rodeados por una membrana consistente en una doble capa de lípidos, que es una estructura conocida como bicapa lipídica.

Mutación: cambio genético que puede originar variaciones medibles en el organismo que la sufre.

Patogenicidad: capacidad de producir enfermedad en el hospedador. A veces se emplea como sinónimo de virulencia.

Serológico: relativo a la serología, que es un conjunto de técnicas de laboratorio que hacen uso de los anticuerpos (proteínas defensivas que genera el sistema inmunitario como respuesta a la presencia de una sustancia ajena al organismo, como p. ej. un agente infeccioso) para detectar, identificar y/o tipificar “antígenos”, como pueden ser agentes infecciosos o partes de éstos.

Secuencias de nucleótidos: En el material genético de los virus, como en el de cualquier ser vivo, la información se dispone en largas secuencias de nucleótidos. Los nucleótidos son las unidades o “bloques” básicos que constituyen los ácidos nucléicos (ADN y ARN) que integran el material genético. Cada nucleótido consta de un tipo de base nitrogenada unido a un azúcar  y a un fosfato. Hay cuatro tipos de bases nitrogenadas, designadas abreviadamente como A, C, G y T (U en el ARN). Las hebras de ADN o ARN consisten en largas hileras de nucleótidos formando hebras de miles de ellas (en los virus más pequeños) o millones en los cromosomas celulares. El orden en que están colocados esos diferentes tipos de nucleótidos en las largas moléculas de ADN o ARN es lo que conocemos como “secuencia de  nucleótidos” y es la forma que tienen los organismos de almacenar la información genética.

Tasa de mutación: frecuencia con la que ocurren errores  (mutaciones) al replicarse (copiarse) el material genético de un determinado organismo.

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Gripe aviar A H7N9, China, 2013

Vamos a un virus emergente nuevo por año: en 2011 fue el virus Schmallenberg, en 2012 el nuevo coronavirus, y en 2013 parece que le ha tocado ese papel a la nueva cepa H7N9 de virus de la influenza (gripe) aviar detectada en China hace unos pocos días. Bueno, eso no es exactamente así, como ya saben los perspicaces lectores. En posts anteriores ya vimos que la emergencia de nuevos virus es un proceso constante. De todos los nuevos virus que emergen, sin embargo, solo unos pocos llaman nuestra atención, en particular por su capacidad de dañar a nuestra salud y/o la de nuestros animales o plantas. Y de estos pocos, solo un pequeño y selecto grupo alcanzan la fama, es decir, llegan a las páginas de los medios de comunicación general. Son estos pocos los que causan alarma. Parece este el caso de la nueva gripe aviar H7N9 que ha causado infecciones letales en humanos en China estos últimos días.

Antecedentes

El 31 de marzo (hace solo 9 días) la agencia Reuters se hacía eco de una noticia de la agencia estatal china de noticias Xinhua que anunciaba que la infección por una nueva cepa de gripe aviar había causado la muerte a dos personas en Shanghai (enlace). Al parecer esas dos personas (dos varones de 27 y 87 años)  adquirieron la infección a finales de febrero y murieron a consecuencia de ella a principios de marzo. Esta noticia inmediatamente desencadenó la alarma, pues se trata de un subtipo de virus de la influenza aviar (H7N9) que nunca antes había sido descrito que infectara a humanos, lo cual significa que no hay vacuna frente a él y tampoco existe inmunidad previa relevante en la población que pudiera protegerla de forma natural. Estos hechos, que son ciertamente preocupantes,  por si solos no hubieran desencadenado tanta alarma sin contar con el precedente de la influenza aviar H5N1. Como saben nuestros lectores, el punto álgido de esta epidemia -y de la alarma correspondiente desencadenada en los medios- tuvo lugar en 2006, cuando no era infrecuente escuchar a “expertos” decir que el riesgo de pandemia era inminente, y que en tal caso la pandemia de gripe de 1918, que causó entre 20 y 40 millones de víctimas, se quedaría corta. Afortunadamente, no ha ocurrido tal cosa, y con el tiempo se ha visto que ese riesgo era muy bajo. Lo que ha ocurrido es que el virus se ha extendido geográficamente por 15 países, causando en ellos importantes pérdidas en el sector avícola, y una zoonosis grave que se transmite de las aves de corral al hombre -pero no entre humanos- y que desde que fuera detectada en 1997 hasta hoy ha producido 622 casos de enfermedad en humanos, de los que 371 han sido mortales. A cambio, y gracias a los sistemas de alerta temprana implementados, poco después, en 2009 se pudo detectar y seguir en tiempo real una pandemia de gripe A H1N1 inesperada (como inesperados suelen ser todos los episodios de emergencia de virus) y aunque se empleó contra ella todo un arsenal de antivirales y vacunas que en alguna medida pudieron paliar algo su impacto, no se pudo evitar. El balance final de esta nueva gripe pandémica entre abril de 2009 y agosto de 2010 fue de unos 20.000 casos mortales confirmados en laboratorio (según la Organización Mundial de la Salud, OMS), aunque estimas indirectas sugieren que el número de víctimas mortales de esta pandemia pudo ser diez veces superior a esa cifra [1]. La OMS calcula que anualmente mueren en el mundo entre 200.000 y 500.000 personas a causa de la gripe estacional (enlace), de modo que la pandemia de nueva gripe A H1N1 de 2009 no fue especialmente grave. 

Para terminar de poner en antecedentes a los lectores hay que mencionar que, si bien el subtipo particular H7N9 no ha sido descrito hasta ahora en humanos, hay toda una amplia casuística de virus de gripe (o influenza) aviar del subtipo H7 (“Nx”) que han producido casos en humanos, algunos de ellos graves e incluso mortales. Recordemos, por ejemplo, el caso ocurrido en Holanda en 2003 en el que a raíz de un brote virulento de gripe aviar H7N7 en aves de corral, 86 personas que trabajaban en contacto con esas aves o en su entorno fueron contagiadas. La mayoría presentó conjuntivitis o síntomas similares a la gripe, pero uno de ellos desarrolló una neumonía grave y murió a causa de la infección [2]. De los 16 tipos de hemaglutininas conocidos, que caracterizan a los 16 subtipos “H” (H1-H16), hay dos, H5 y H7, que son especialmente sensibles a sufrir mutaciones que pueden dotar de elevada virulencia a los virus gripales que las poseen. Por ello, los virus gripales aviares cuyas hemaglutininas son de los tipos H5 o H7 son vigilados con especial intensidad. Esta especial capacidad de adquirir virulencia de estos dos subtipos se observa tanto para las aves como para los mamíferos, entre ellos los humanos. Por ello no sorprende demasiado encontrar el subtipo H7 en esta nueva cepa de gripe aviar patógena para humanos detectada en China hace unos pocos días

Situación actual

La situación actual (9 de abril) respecto a la gripe aviar H7N9, según fuentes oficiales chinas, es de 24 personas infectadas confirmadas en laboratorio. No se han hallado vinculaciones epidemiológicas entre ellos. Por provincias, 11 casos ocurrieron en Shanghai, 8 en Jiangsu, 2 en Anhui, y 3 en Zhenjiang. Todas estas provincias están muy próximas entre sí, en la costa oriental, la zona más densamente poblada del país. De los 24 casos, 7 murieron (5 en Shanghai y 2 en Zhenjiang) a causa de enfermedad respiratoria grave debida a la infección. Las investigaciones efectuadas por el momento en los contactos próximos a los casos confirmados  (se han estudiado ya más de 500 contactos) han dado resultados negativos, lo que sugiere que el virus no parece transmitirse eficazmente entre humanos. Hay resultados preliminares que indican que esta cepa vírica es sensible a antivirales como oseltamivir y zanamavir. La OMS de momento no considera recomendar medidas especiales de vigilancia fronteriza ni restricciones al comercio o viajes a las zonas afectadas. Se cree que la fuente de contagio son las aves, en particular aves de corral destinadas a la alimentación. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la cepa H5N1 altamente patógena, que produce elevada mortalidad en aves, esta nueva cepa H7N9 no parece ser tan patógena en aves, por lo que está siendo difícil seguirle la pista (FAO). Si se ha detectado el virus en algunas aves. Muestras de palomas recogidas en un mercado de Shanghai resultaron positivas a la prueba de detección del virus. China ha declarado la infección por virus influenza H7N9 “de baja patogenicidad” (*) en granjas de palomas y otras aves (en China la avicultura abarca un rango de especies más amplio que en los países occidentales) a la Organización Internacional de la Sanidad Animal (OIE) y ha decidido sacrificar las aves de esas granjas infectadas como medida preventiva. Entre otras medidas, las autoridades chinas también han decretado el cierre temporal de mercados de venta de aves vivas en Shanghai y otras ciudades, y la restricción de movimientos comerciales de aves procedentes de ls provincias afectadas.

El virus ha sido completamente secuenciado y las secuencias han sido puestas inmediatamente a disposición de la comunidad científica. El análisis de éstas indica que esta cepa pudo emerger como resultado de una reasociación de segmentos genéticos (los virus de la influenza, o gripe, tienen un genoma de ARN dividido en 8 segmentos) procedentes de virus A H7N9 y A H9N2 (ECDC). Especialistas destacados como Richard Webby, tras un examen preliminar de las secuencias, han declarado que el virus posee ciertas mutaciones que caracterizan a cepas con alguna adaptación a infectar mamíferos (enlace).

En el CDC de Atlanta (EE.UU.) han comenzado a fabricar una posible vacuna (lo que se conoce como un “candidato vacunal”) a partir de las secuencias genéticas del virus (aún no se dispone de ninguna cepa aislada) mediante reconstrucción sintética de genes y genética inversa.

En resumen, se ha detectado la existencia de un virus de gripe aviar del subtipo H7N9 circulando en China y que produce una enfermedad respiratoria grave en humanos. Por el momento hay muy pocos casos y al parecer no se transmite bien entre humanos, por lo que el riesgo de que origine una pandemia es muy bajo, como ha reconocido la propia OMS. No obstante habrá que seguir la evolución de este virus para poder anticiparse ante cualquier posible riesgo.

 

Referencias

[1] Dawood, F.S. et al (2012) Estimated mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. Lancet Inf Dis 12:687-695.

[2] Fouchier, R. A. M. et al (2004) Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjuntivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 February 3; 101(5): 1356–1361.

 

(*) En sanidad animal el concepto “baja patogenicidad” para las cepas de virus de gripe aviar está muy regulado, y es solo aplicable a aves, no a humanos. Las cepas con hemaglutininas de los tipos H5 ó H7 pueden ser de baja o de alta patogenicidad en función de los resultados observados en 2 tipos de pruebas: 1) su efecto en pollitos de 6 semanas, 2) la aparición de ciertas mutaciones detectables en la secuencia de la hemaglutinina, que correlacionan perfectamente con la patogenicidad en pollitos.

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El debate sobre la investigación de doble uso: se levanta la “censura” sobre las publicaciones acerca de la transmisión de virus H5N1 entre mamíferos

Como ya sabrán muchos de ustedes, en las últimas semanas ha habido un árduo debate sobre si se deben o no publicar ciertos resultados de investigación sobre los cambios en la transmisibilidad entre mamíferos del virus influenza H5N1 altamente patógeno de origen asiático. El asunto es complejo y hacen falta algunos conocimientos previos. Este blog pretende ser divulgativo y dirigirse a un público amplio, no necesariamente formado en disciplinas científicas, por lo que creo conveniente explicar algunas cosas antes de entrar en materia. Quienes deseen ir “al grano” pueden saltarse los prolegómenos e ir directamente al epígrafe titulado “El debate sobre el doble uso de los resultados de la investigación sobre transmisión del virus H5N1″.

Virus influenza aviar H5N1

Como ya hemos mencionado en post anteriores (“Un mundo pequeño…” y “¿Que son los virus emergentes?“) el virus de la influenza (o gripe) aviar H5N1 que emergió en el sureste asiático a finales del siglo XX es un patógeno letal para las aves de corral, sector en el que ha causado graves estragos, afectando también a las aves silvestres, algunas de las cuales sucumben a esta enfermedad. Sin embargo, lo que motivó que este virus adquiriera hace unos años (especialmente a partir de 2006) una enorme repercusión que trascendió del ámbito científico-sanitario para cobrar una enorme relevancia a nivel mediático, fue que no solo afecta a las aves, sino también al hombre, en el cual causa una enfermedad muy grave.

Si bien esta infección es letal para el ser humano en un elevado porcentaje de los casos (un 60% de los casos hospitalizados),  afortunadamente no es fácil de adquirir. La enfermedad es transmitida desde las aves infectadas, y aunque la transmisión es muy eficaz entre éstas, no lo es tanto entre aves y humanos, y no es en absoluto eficaz entre humanos, lo cual es una circunstancia muy afortunada para nosotros, pues gracias a ello  el número de casos humanos se ha mantenido hasta el momento en unos niveles muy moderados (desde 2003 ha habido alrededor de 600 casos, la media anual se ha estabilidado en 50-90 casos, como muestra la última actualización de la OMS del 12 de marzo).

El riesgo pandémico y la transmisión entre humanos

Sin embargo esta circunstancia podría cambiar, y de ahi el mayor motivo de preocupación acerca de esta enfermedad. Ya vimos anteriormente que los virus tienen la fea costumbre de cambiar constantemente para adaptarse a nuevas circunstancias en el medio, que está igualmente en permanente cambio. ¿Que pasaría si surgiera una nueva variante de este virus influenza H5N1 que, sin perder su letalidad para los seres humanos, se transmitiera eficazmente entre éstos? No hace falta echarle mucha imaginación, pues algo así se sospecha que ocurrió en el caso de la “gripe española” de 1918-19, un virus de origen aviar que causó la pandemia de gripe más grave de que se tiene conocimiento, acabando con la vida de decenas de millones de personas en todo el mundo en tan solo dos temporadas de transmisión (por cierto, si alguna vez se han preguntado por qué se llamó así a aquella pandemia de gripe quizá les interese leer una nota que publiqué hace algun tiempo en Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(9):661–667).

Investigaciones sobre la transmisión

Dados los antecendentes, la posibilidad de que el virus influenza H5N1 se vuelva transmisible entre humanos es un tema preocupante. Por ello, poder conocer de antemano un futuro virus pandémico con una elevada virulencia potencial es algo que ha atraído el interés de muchos científicos, quienes se han puesto manos a la obra desde hace algún tiempo, e intentan identificar las mutaciones que hacen que un virus como este se transmita eficazmente entre mamíferos (igual que en el hombre, este virus es altamente letal en algunos mamíferos, principalmente felinos y mustélidos, y algunos de éstos, como los hurones, sirven de modelo experimental con el cual ensayar la transmisibilidad en mamíferos).  En este contexto es en el que hay que valorar los hallazgos obtenidos recientemente por dos grupos de investigación, liderados por Ron Fouchier (Holanda), y Yoshihiro Kawaoka (EE.UU.). Utilizando hurones como modelo experimental, y provocando determinados cambios genéticos (mutaciones en determinadas posiciones del genoma del virus, en parte dirigidas y en parte “forzadas” por pases sucesivos en hurones en el caso de Fouchier, e intercambios de segmentos genéticos completos con otros virus influenza de mayor transmisibilidad, en el caso de Kawaoka) , han logrado obtener virus capaces de transmitirse eficazmente en estos animales por vía aerógena. Como resultados tangibles de tales investigaciones se pueden destacar dos: 1) se han podido identificar determinados cambios genéticos que conducen al virus influenza H5N1 a transmitirse eficazmente entre mamíferos, y 2) se han obtenido virus H5N1 con esa capacidad en el laboratorio.

Si bien ambos tipos de cambios podrían ocurrir en la naturaleza, hay dos consideraciones en este asunto que deben tenerse en cuenta:

1) Las maneras en que el virus influenza H5N1 podría encontrar un  ”camino” hacia a una mayor transmisibilidad entre mamíferos podrían ser muy diversas (de hecho, los dos trabajos identifican dos mecanismos distintos),  pudiendo existir otras “soluciones” alternativas distintas a las descritas en estos trabajos. O dicho, de otra forma, las mutaciones/redistribuciones geneticas descritas en estos trabajos no tienen por qué ser las que el virus emplee en una eventual evolución para ganar transmisibilidad entre mamíferos. Esto es importante ya que si empleamos estos virus para desarrollar estrategias terapeuticas y preventivas que nos permitan enfrentarnos a una futura pandemia, podría ocurrir que el virus pandémico fuera tan distinto de lo previsto que hiciera inútiles tales estrategias.

2) Los virus H5N1 de alta transmisibilidad entre hurones, desarrollados en estos trabajos, son potencialmente muy peligrosos y su mera existencia ya constituye una amenaza real que hay que tomarse muy en serio. Es posible que la naturaleza, con el tiempo suficiente, acabe generando una variante de este virus letal y transmisible para el hombre, y para combatir con antelación este peligro potencial es para lo que se han llevado a cabo estas investigaciones. No deja de ser paradójico, sin embargo, que durante estas investigaciones se acaben generando virus tan peligrosos como aquellos que se pretenden combatir.

Control previo sobre aspectos éticos y de bioseguridad

Otra cosa que hay que explicar es que cuando un investigador pretende emprender un nuevo trabajo de investigación, suele elaborar un “proyecto” escrito que es evaluado por distintos comités que informan sobre el interés y la relevancia del trabajo propuesto, la capacidad técnica del investigador y/o su grupo para realizarlo, y, muy importante en este caso, sobre los aspectos éticos y de bioseguridad que implica el proyecto. Los trabajos mencionados anteriormente (que fueron financiados por los fondos para investigación sanitaria de los Institutos Nacionales de la Salud -NIH- de los EE.UU.) pasaron favorablemente estos controles, incluyendo aspectos éticos y de bioseguridad. Este aspecto es importante, como se verá luego.

Antes de seguir conviene explicar que los agentes patógenos se clasifican según su peligrosidad en 4 grupos, numerados del 1 al 4  en orden creciente al riesgo que representa su manejo. Los de máximo riesgo (grupo 4) son aquellos que causan enfermedad grave en el hombre y/o los animales, que pueden propagarse fácilmente a la población y para los que no existe tratamiento ni profilaxis eficaz. Estos agentes biológicos solo pueden manejarse en instalaciones especiales con un “alto nivel de contención” con medidas de seguridad muy elevadas, dirigidas a poder manejar estos patógenos con seguridad, y a impedir  escapes accidentales.

Obviamente, los virus H5N1 transmisibles entre mamíferos obtenidos de las investigaciones mencionadas anteriormente pertenecen a este grupo y se trabaja con ellos en entornos de alto nivel de contención con adecuada bioseguridad. Los investigadores que solicitaron estos proyectos debieron demostrar a la agencia que los financió (NIH) que tenían acceso a instalaciones adecuadas para realizar el trabajo propuesto e iban a aplicar las medidas necesarias para evitar escapes. En este punto la agencia (que es una entidad pública estadounidense) puede recabar asesoramiento en materia de bioseguridad, al igual que en los aspectos éticos derivados de la investigación propuesta. En EE.UU. existe un “Panel Científico Nacional de Asesoramiento sobre Bioseguridad” (NSABB, por sus iniciales en inglés) para estos fines, que ha jugado un papel muy importante en este debate sobre el uso dual de los resultados de investigación, como veremos a continuación.

El debate sobre el doble uso de los resultados de la investigación sobre transmisión del virus H5N1

Con todo lo anterior como equipaje, vamos a meternos de lleno en el tema del post, que es el debate sobre si se deben o no publicar resultados como los mencionados, que pueden tener un “doble uso“, es decir, además de su utilidad beneficiosa, pueden ser utilizados con fines malintencionados, como por ejemplo, para generar patógenos peligrosos y liberarlos deliberadamente con fines bélicos o terroristas (ver NOTA al final del post).

La historia es como sigue: en diciembre de 2011 Fouchier y Kawaoka envían los resultados de sus trabajos a  Nature y Science, respectivamente (dos revistas científicas del más alto nivel) para su publicación. Esto es el procedimiento normal de la actividad científica. Los resultados de las investigaciones son normalmente puestos a disposición de la comunidad científica a través de publicaciones especializadas, siguiendo un protocolo en el que los manuscritos son revisados por ”pares” (investigadores trabajando en temas afines). Aunque las revistas científicas pueden efectuar evaluaciones de bioseguridad internas, carecen de mecanismos para asegurar que no se ofrezca información “sensible” a un doble uso, como reconocieron en este caso los editores de Nature y Science. Sin embargo, los manuscritos llegaron al NASBB, a través de personal del NIH (fondo de los EE.UU. que financia estas investigaciones) que tuvo conocimiento de los mismos y que percibieron la trascendencia e implicaciones de los hallazgos que se iban a publicar. El NASBB es un panel consultivo, que puede emitir recomendaciones, no de obligado cumplimiento. Suele hacerlas ANTES de empezar los trabajos, y no se sintió muy cómodo al tener que enjuiciar dichos trabajos DESPUÉS de su realización, pero tras reunir a los autores de los trabajos, a los editores de las revistas y a un grupo de expertos, recomendó retirar los detalles sobre la identidad de las mutaciones y sobre algunos de los procedimientos de trabajo empleados con el fin de evitar la reproducción de los resultados por cualquiera con mala intención. Recordemos: los “resultados” son virus con un peligro potencial evidente. Esta “recomendación” no tiene precedentes en la actividad científica, y constituye de hecho un tipo de censura sobre los resultados de las investigaciones. El debate estaba servido.

¿Que hicieron los autores? De acuerdo con los editores de ambas revistas, y junto con otros investigadores que trabajan en el mismo tema, acordaron voluntariamente una moratoria de 2 meses en la que suspendían durante ese período la publicación de los resultados obtenidos en materia de transmisión de virus influenza entre mamíferos. La declaración de la moratoria fue publicada simultáneamente en Nature y en Science a finales de Enero de 2012 y la firmaron 39 investigadores de todo el mundo. La intención de esta moratoria fue ofrecer a la sociedad un tiempo para debatir sobre algo que nunca se había planteado: ¿cuales deben ser los límites en las investigaciones cuyos resultados ofrezcan un “doble uso”?¿se deben publicar todos los resultados? ¿quien ejerce el control sobre qué se publica y qué no? ¿cuando y de qué forma debe hacerse ese control?

En este tiempo se han organizado distintas reuniones para discutir sobre estos temas, auspiciadas por la OMS,  la Academia de Ciencias de Nueva York, etc. Se ha avanzado en algunos puntos. Por ejemplo, se ha discutido sobre la capacidad “real” de reproducir los experimentos descritos, algo que no está al alcance de cualquiera. Igualmente, se ha discutido sobre la relevancia de la información “censurada” ¿realmente es imprescindible esa información para obtener un virus gripal con potencial pandémico? Del mismo modo, se ha discutido sobre la virulencia real del virus H5N1: algunos autores discrepan de la forma que la OMS calcula la mortalidad para este virus. Según este organismo internacional, la mortalidad resulta de dividir el nº de fallecimientos debidos a la enfermedad entre el nº de casos hospitalizados. De esta forma se obtiene un alarmante dato de mortalidad (en torno al 60%), pero si se estima en función de las infecciones reales, incluyendo aquellas que no manifiestan enfermedad, o manifiestan síntomas muy benignos (que no requieren hospitalización), y que se pueden estimar mediante estudios sobre la presencia de anticuerpos específicos en la población (tener anticuerpos supone haber adquirido la infección), se obtienen datos de mortalidad mucho más bajos.  Es importante tener en cuenta también la posible perdida de virulencia al aumentar la trasmisibilidad: se sabe que los virus que aumentaron su transmisibilidad entre hurones no mantenían intacto su potencial patógeno, sino que al parecer se atenuó sensiblemente su virulencia. ¿No se habrá sobredimensionado el problema al asumir que los virus que se transmitieron entre hurones poseían una alta virulencia, cuando no era del todo así? Igualmente queda por saber si la transmisibilidad entre hurones puede transponerse a otros mamíferos, en particular al hombre. Por ultimo, está un tema que se debe tener muy en cuenta, que es el de la biocontención de los organismos generados en estas investigaciones. Los “escapes” son un tema espinoso, pero ocurren, y aunque las medidas de biocontención aplicadas en estos casos son muy altas, siempre hay que considerar que existe un riesgo de escape accidental, que puede ser por fallos técnicos o humanos. Este tema no guarda relación alguna con el principal que atañe al “doble uso”, pero debe tenerse en cuenta a la hora de sopesar “pros y contras” de las investigaciones que tengan como resultados posibles nuevos patógenos de elevado riesgo. Como vemos, el debate presenta diversas facetas, algunas plantean temas muy novedosos que habrá que ir resolviendo a partir de ahora.

El 30 de marzo cumplió el plazo de la moratoria y el NSABB, teniendo en cuenta las discusiones científicas y de expertos en bioseguridad tomó la decisión (opuesta a su recomendación de Diciembre) de recomendar la publicación completa de los resultados de Fouchier y Kawaoka. Al mismo tiempo el gobierno de los EE.UU. ha adoptado una nueva política de supervisión de las investigaciones biológicas financiadas con dinero federal, esencialmente basada en un control más estricto sobre las investigaciones sobre ciertos patógenos considerados”sensibles” por ser más susceptibles a un doble uso o por las consecuencias que acarrearía su liberación accidental o deliberada.

Hasta aquí el caso Fouchier-Kawaoka. Si duda ha significado un punto de partida en un asunto que hasta el momento no se había planteado, y que a partir de ahora va a tenerse en cuenta cuando un investigador emprenda un nuevo camino en su investigación. Tendrá que pensar en si es previsible que algunos de los resultados que obtenga de su trabajo puedan tener un “doble uso”, y si los beneficios de sus investigaciones superan los problemas generados por ese doble uso y los riesgos biológicos asociados a su biocontención.

 

NOTA: Aunque no es el objetivo de este blog dar opiniones, sino más bien ofrecer información para que los lectores puedan formarse su propia opinión, voy a hacer una excepción aquí: En el post inicial de este blog ya advertí sobre el riesgo de malinterpretar o manejar de forma inadecuada la información sobre enfermedades infecciosas, virus emergentes, pandemias etc, pues esto puede generar miedo injustificado en la población. En mi opinión se abusa muy a menudo de este aspecto “oscuro” de los patógenos emergentes, en particular en los medios de comunicación, buscando el lado sensacionalista, algo que a veces ha acabado generando pánico. Igualmente una inadecuada información acaba dando lugar a toda clase de especulaciones, teorías conspirativas, etc, que benefician muy poco a la normalización de la percepción de la sociedad sobre estos temas. Sin embargo, reconociendo que se ha abusado mucho del aspecto “peligroso” de estos microorganismos, y en particular -es mi opinión- se ha sobredimensionado el riesgo de su utilización con fines terroristas, en ocasiones con finalidades políticas (sobre todo desde el 11 de septiembre de 2001), no es menos cierto que ese riesgo existe, como existe el riesgo de su utilización con fines bélicos, y como tal hemos de reconocerlo aqui.

 

 

 

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