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¿Qué sabemos del origen del SARS-CoV-2?

El origen del SARS-CoV2, causante de la actual pandemia de COVID-19 es una cuestión que suscita un enorme interés. Hace unos días se publicó un excelente podcast en The Naked Scientist, un popular programa británico de radio, podcast y web de divulgación que se emite desde 1999, en el que los presentadores Chris Smith y Phil Sansom entrevistan durante 1 hora a los mejores especialistas científicos del momento y que destacan por sus estudios en relación con este tema, cuyas publicaciones se citan en el podcast. Pueden escucharlo en el enlace siguiente: https://www.thenakedscientists.com/podcasts/naked-scientists-podcast/where-did-covid-come

 

Para los que no tengan tiempo o tengan dificultades con el inglés, he preparado un resumen que acabo de publicar como hilo de Twitter (https://twitter.com/Virusemergentes/status/1302607754784313344?s=20). Aquí tienen la adaptación de este hilo como post del blog:

 

Este post se centrará en los 4 grandes puntos que se abordan en el podcast, que son:

-          Murciélagos y coronavirus

-          SARS-1: antecedente de SARS-2

-          Wuhan y el SARS-2

-          ¿Qué nos dicen las secuencias?

 

1.      Murciélagos y coronavirus

Se conocen unos 5000 coronavirus (CoVs) distintos, de los que 2000 se hospedan en murciélagos. Deben existir muchos más, pero aún no los conocemos. Los murciélagos son buenos hospedadores de virus en general, y de CoVs en particular. No sufren daño al infectarse y los excretan en gran cantidad. Estos CoVs de murciélagos están perfectamente adaptados a sus hospedadores fruto de una co-evolución producida durante milenios. Entre ellos hay un grupo o “linaje” conocido como “SARS-like” que engloba al SARS-1 y al SARS-2 entre otros. Es decir: tanto SARS-1 como SARS-2 pertenecen a un linaje genético de CoVs cuyos reservorios naturales son murciélagos, concretamente Rhinolophinae (murciélagos de herradura). Es lógico pues señalar a éstos como el origen de ambos SARS.

Ahora bien, SARS-1 y SARS-2 se han detectado sobre todo en humanos. Del primero se ha podido trazar su origen hasta el murciélago que actúa de reservorio natural y se conoce bastante bien qué pudo ocurrir para que saltara a los humanos. Del segundo, aún no.

 

2. SARS-1: antecedente de SARS-2

¿Qué sabemos del SARS-1? Pues 1) que es un “primo hermano” genéticamente hablando del SARS-2 y 2) que eclosionó en 2001 en Guandong, al sur de China, en un mercado “mojado” enorme que hay en esa ciudad. En estos mercados se juntan una gran diversidad de animales vivos y se sacrifican allí mismo. Dicen que en China comen “cualquier cosa que tenga cuatro patas y no sea una mesa y cualquier cosa que tenga alas y no sea un avión”. Detrás de estos mercados está el tráfico de animales salvajes. Al mercado llegan animales traídos a veces de zonas lejanas. Y allí se reúnen, se sacrifican, se venden y se consumen. ¡Una fiesta para los virus emergentes! Se ha visto que la incidencia de ciertos CoV en roedores silvestres aumenta a medida que se suceden etapas en el camino desde la captura en su hábitat hasta el mercado. El estrés que sufren en ese tránsito puede provocar más infecciones.

En concreto, los murciélagos reservorio del SARS-1 viven en Hunan, al norte de Guandong. Se ha trazado todo el proceso que dio lugar a SARS-1 desde el origen en las cuevas de Hunan hasta el mercado de Guandong (pero no vayan a pensar que esto es normal: es muy extraordinario saber cuándo y dónde se originó un virus,; de la inmensa mayoría de los virus no conocemos su origen ni por asomo). Lo que es muy relevante es que conocemos el origen del “primo hermano” del SARS-2. Y la lógica nos lleva a pensar que si eso pasó una vez con SARS-1, pudo perfectamente volver a pasar 20 años después con SARS-2. Vamos pues a examinar esta hipótesis, que propone un origen natural para el virus SARS-2. Para ello hay que tener presente la geografía de China: Wuhan está en el centro de China, provincia de Hubei. La prov. de Hunan linda al sur con Hubei.

Los murciélagos reservorios de los CoV “SARS-like” no viven en Wuhan. Ni siquiera en Hubei. Viven más al sur (en Hunan y provincias más al sur de China, pero también en Vietnam, Laos, Myammar…).

 

3. Wuhan y el SARS-2

¿Cómo llegó el virus SARS-2 hasta Wuhan? ¿En un murciélago? ¿En un ser humano infectado? ¿En otro animal? ¿Y qué papel tuvo el famoso mercado de Wuhan? ¿Es cierto que fue la “zona cero” de la pandemia? Vamos por partes:

I) El mercado de Wuhan: No es cierto que este mercado fuera el origen de la pandemia, ni siquiera fue el lugar donde se detectaron los primeros casos. El primer caso detectado (diciembre de 2019) no pisó el mercado en su vida. Como tampoco tuvieron vinculación con el mercado más de 1000 casos detectados en las primeras fases de la epidemia. En el mercado hubo casos, si, pero ni fueron los primeros ni los únicos. El origen no estaba allí. Estudios de evolución molecular sugieren que las variantes genéticas “ancestrales” del SARS-2 no estaban en Wuhan, sino en lugares más al sur de China (estos estudios, publicados en un artículo en PNAS, han recibido críticas). Varios estudios filogenéticos y de evolución del virus mediante calibrado de un “reloj molecular” sugieren que el ancestro común de SARS-2 pudo surgir entre septiembre y diciembre de 2019. El primer paciente fue detectado el 1 de diciembre. Es decir, mucho antes de los casos detectados en el mercado de Wuhan. Hay evidencia más que suficiente para descartar al mercado como origen. Entonces… ¿de donde salió en SARS-2? Sigamos con la hipótesis del origen natural…

II) Sur de China: ¿Está el origen en otras provincias al sur de Wuhan (ej: Hunan) donde viven murciélagos de herradura? Si fuera así ¿por qué no se detectaron casos allí primero? Puede que no sea tan fácil reconocer los primeros casos… Hay estudios que sugieren que los “saltos” (“spillover”) de CoV de murciélagos a humanos no son tan infrecuentes. En Hunan un 3% de la gente tiene anticuerpos frente a un CoV (no relacionado con SARS-2) presente en murciélagos locales. Esto significa que un % relevante de la población ha estado expuesta y se ha infectado con ese CoV. Esto podría indicar que estos saltos de animal a humano se dan con frecuencia, si bien ese CoV no parece haber generado brotes de enfermedad…O quizá sí: a veces es difícil reconocer un brote: ¿Cuántas neumonías, por ejemplo, quedan en los hospitales sin diagnosticar el agente etiológico? Para cuando se detecta un primer caso, el virus ha podido estar circulando ya un tiempo.

 

4. ¿Qué nos dicen las secuencias?

Está claro que la naturaleza se basta y se sobra para producir virus de este tipo. Pero el SARS-2 tiene dos características que lo diferencian y lo han convertido en pandémico: 1) su alta capacidad de transmitirse entre humanos (HxH) y 2) su habilidad para pasar desapercibido por su alta capacidad de contagiarse por a- y pre-sintomáticos. Todo ello nos indica una alta adaptación humanos ¿Qué nos dicen los estudios de secuenciación genética acerca de estas características? Se ha comparado la divergencia genética existente entre los diferentes virus SARS (1 y 2) detectados en los primeros 3 meses de sus respectivas epidemias. Las secuencias de SARS-1 fueron mucho más divergentes que las de SARS-2. ¿Esto qué supone? Pues supone que el SARS-1 fue detectado en momentos muy tempranos de su adaptación a humanos, lo que explicaría esa mayor divergencia. Ello permitió ver “toda la película” de esa adaptación. Pero del SARS-2 nos hemos perdido esa película. Ya hemos visto que el SARS-2 pudo haber estado circulando tiempo antes de la detección del primer caso, y ello podría explicar esta ausencia de datos sobre la adaptación a humanos. Simplemente, se tardó más en identificar. Otra forma de explicarlo sería que el SARS-2 se “pre-adaptó” en algún reservorio animal antes de “saltar” a humanos. Se han propuesto algunos hospedadores intermediarios, como el pangolín, pero no hay evidencia sólida al respecto. La tercera posibilidad es que esa adaptación no sea natural sino “forzada” en un laboratorio, es decir, que el origen del SARS-2 no sea natural, sino artificial.

Examinemos más en detalle esta hipótesis. En el podcast también mencionan un estudio empleando modelos tridimensionales simulados en un ordenador, de la interacción de la proteína “S” de la espícula del virus SARS-2 con el receptor celular (ACE) de diferentes especies animales. Esta simulación concluye que, de todas las especies analizadas, la mejor interacción ocurre con el receptor humano, lo cual sugiere de nuevo una gran adaptación del virus al ser humano. ¿Es esta gran adaptación “natural” o es fruto de la mano del hombre? Una cuestión relevante más: en la proteína “S” del virus se ha encontrado un “motivo” (una serie de residuos aminoácidos con características peculiares) que solo ha sido encontrado en la región homóloga de unos virus “SARS-like” en pangolines. Ese “motivo” contiene un “sitio de clivaje (rotura) por furina”. La furina es una proteasa presente en las células de muchos organismos. Este sitio parece facilitar bastante la interacción con el ACE y la infección de las células humanas. Entre los CoV es conocida su capacidad de recombinar, o sea, de adquirir/intercambiar segmentos de sus genomas. Algún virus del linaje “SARS-like” (el “abuelo” del SARS-2 y de los CoV de pangolín) en su evolución podría haber adquirido esa región.

La cuestión es si estos cambios son naturales o los ha introducido el hombre mediante manipulaciones en un laboratorio. El podcast señala que no se puede excluir ninguna de las 2 posibilidades hoy por hoy con la ciencia en la mano. Sin embargo, los expertos también señalan que “es muy improbable” que este virus haya sido fabricado directamente por la mano del hombre. De hecho, hay mucha evidencia en contra de esta hipótesis: Por un lado, está el hecho de que en el genoma del SARS-2 no hay huella alguna que permita sospechar que no tiene un origen natural. Las manipulaciones genéticas de virus son posibles, desde luego, pero dejan huella. En el genoma del SARS-2 no hay señal alguna de manipulación. Por otro lado, si alguien pensó alguna vez crear un virus de estas características para soltarlo deliberadamente, lo hubiera hecho tomando un virus de partida conocido, por ejemplo, el SARS-1. No tiene sentido empezar con un virus desconocido. Hay una tercera posibilidad, y es que el virus no sea resultado de una manipulación deliberada, pero haya podido resultar a partir de un accidente en un laboratorio, un escape, por ejemplo. Si bien esta última posibilidad es algo más plausible que el origen deliberado, ninguna de las dos hipótesis “no naturales” del origen del SARS-2 cuenta con evidencia alguna en su favor, aunque tampoco se pueden descartar formalmente.

 

A lo largo del podcast (y tal y como se refleja en este resumen) se expone la forma en la que el SARS-2 pudo surgir por procesos naturales, sin necesidad de la intervención humana. Está demostrado que el SARS-1 surgió así, y ello es un precedente muy relevante a tener en cuenta para el caso del SARS-2 ¿De la misma forma que ha habido un SARS-1 y un SARS-2 podría haber un SARS-3? Desde luego. Los procesos que conducen al surgimiento de estos virus se relacionan con el cambio global: los efectos de la actividad humana sobre la naturaleza. Como dice P. Daszak, la deforestación por ejemplo, implica desarrollo económico pero tiene un coste ambiental que pagamos no solo en calentamiento global: el precio también incluye pandemias.

Finalmente, hay que señalar que alrededor del origen del SARS-2 hay más incertidumbres que certezas, como queda patente en el podcast y en este resumen he intentado reflejar. Hay que estudiar mejor el pool de CoV “SARS-like” presente en la naturaleza, por ejemplo. Cuanto mejor seamos capaces de explicar el origen de este virus más capaces seremos de prevenir el SARS-3.

 

 

 

 

 

 

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Nuevo coronavirus de Oriente Medio: actualización

Ya informamos desde este blog del descubrimiento el año pasado, en Arabia Saudí y otros países de Oriente Medio, de un nuevo coronavirus  que causaba una grave enfermedad respiratoria en humanos. Lo hicimos en dos posts (este en septiembre, y este otro en noviembre).  Desde entonces se han producido algunas novedades con respecto a este nuevo virus, que vamos a resumir a continuación:

Situación actual

Desde que se detectó el primer caso en verano pasado hasta hoy se han declarado a la OMS 13 casos, de ellos 7  mortales. Los países que los han declarado son Qatar (2 casos), Arabia Saudí (6 casos, 4 mortales), Jordania (2 casos, 2 mortales), y Reino Unido (3 casos, 1 mortal). En Jordania, Arabia Saudí y Reino Unido han ocurrido “clusters” de varios casos, en cada uno de los cuales se trataba de miembros de la misma familia, y en todos ellos ha ocurrido al menos una muerte. En el  “cluster” del Reino Unido el caso índice era importado, es decir,  una persona que adquirió la infección durante un viaje reciente a Arabia Saudí. Esta persona fue el origen de los dos casos subsiguientes, probablemente transmitidos de persona a persona, entre miembros de la misma familia. El primero de ellos, con una patología subyacente que pudo agravar su estado, finalmente murió, y el segundo, que desarrolló una infección respiratoria leve, similar a una gripe, se recuperó de la misma sin complicaciones.

Cuadro clínico

La información sobre el cuadro clínico va siendo más completa a medida que aumenta el número de casos: Se corresponde con una infección respiratoria aguda y grave (IRAG, o SARI en inglés) que se presenta en general como una neumonía aguda. Puede presentarse también con fracaso renal agudo. Menos frecuentemente  se observan pericarditis y coagulación intravascular diseminada. Uno de los casos confirmados en el Reino Unido muestra que la enfermedad también puede tener un curso leve, indicando que es probable que muchas infecciones leves por este virus podrían pasar desapercibidas, ya que únicamente se investigan los casos de enfermedad respiratoria grave.

Transmisión

En cuanto a la vía de transmisión, los primeros casos indicaban que podía tener lugar por contacto con animales que actuaran como reservorio (aunque no se conoce qué especies de animales podrían actuar como tales, sospechándose que el reservorio ancestral, como ocurre frecuentemente con los coronavirus, podría ser alguna especie de murciélago) pero casos más recientes parecen indicar que podría existir además tranmisión por contacto entre personas. Así, los clusters de casos familiares conviviendo en contacto, y en particular el cluster investigado en el Reino Unido indican que es posible la transmisión persona a persona, si bien parece que este tipo de transmisión es muy limitado y poco eficaz, a juzgar por el bajo número de casos observados hasta el momento. Se considera que las personas en contacto estrecho con una persona con infección aguda por este virus estarían en riesgo de adquirir la infección. El personal sanitario encargado de los cuidados a estos pacientes sería uno de los grupos de riesgo, según la OMS, que ha elaborado unas directrices para guiar la vigilancia y el control de la enfermedad, así como normas de bioseguridad y pruebas de laboratorio. Se pueden consultar en el siguiente enlace: http://www.who.int/csr/don/2013_02_13/en/index.html. El diagnóstico de laboratorio se ha desarrollado muy rápidamente, y ya existen pruebas diagnósticas fiables, monitorizadas por laboratorios de referencia, e implementadas en numerosos países.

Diferencias con el virus SARS

El nuevo coronavirus (nCoV) es de la misma familia que el virus SARS, pero los primeros análisis genéticos revelaron diferencias que indicaban que se trataba de virus distintos. Ambos pertenecen a la subfamilia de los betacoronavirus, pero dentro de esta subfamilia hay diversos linajes genéticos claramente distinguibles: el SARS se agrupa en un linaje conocido como 2b, mientras que el nCoV se agrupa en el linaje 2a. Las diferencias entre ambos virus no se limitan a pertenecer a distintos grupos genéticos, sino que también atañen a diversas características funcionales. Por ejemplo, se ha demostrado que el nCoV no utiliza los mismos receptores celulares que el virus SARS. Más aún, se ha podido comprobar que, a diferencia del virus SARS, que difícilmente infecta a células que no tengan origen humano, el nCoV infecta células de diversas especies de vertebrados, incluyendo células de murciélagos (algo que no hace el virus SARS), y en particular es muy eficaz infectando células humanas, lo que podría estar indicando una buena adaptación a la especie humana. A pesar de las diferencias notables entre ambos virus,  en la información relacionada con el nCoV se sigue citando al virus SARS como referente, posiblemente por ser éste un coronavirus patógeno grave para el hombre que se hizo muy conocido en 2003 al protagonizar una situación de emergencia mundial al causar una enfermedad que se expandió muy rápidamente causando 8000 casos de los que un 10% fueron mortales. Ello conlleva cierta dosis de alarmismo no bien justificado: de momento podemos decir que el nCoV ha tenido una transmisión muy limitada entre humanos, y que el riesgo de que ocurra una diseminación a mayor escala es bajo, como reconoce la OMS y la agencia de protección de la salud (HPA) del Reino Unido. No obstante, conviene  tener en cuenta el antecedente del virus SARS para estar prevenido y poner los medios para detectar tempranamente una posible emergencia a gran escala y actuar para evitar sus consecuencias, algo que por el momento se está haciendo con eficacia.

Investigación sobre tratamiento

Un estudio reciente (ver enlace) muestra como los interferones (sustancias que producen las células para defenderse de forma natural de la infección por diversos tipos de virus) actúan protegiendo a las células de la infección por el nCoV. Este estudio puede considerarse como  preliminar, y puede constituir un punto de partida para desarrollar nuevos tratamientos eficaces frente a la infección por el nCoV.

 

Más enlaces sobre este tema:

http://www.hpa.org.uk/NewsCentre/NationalPressReleases/2013PressReleases/130213statementonlatestcoronaviruspatient/

http://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/en/index.html

http://mbio.asm.org/content/4/1/e00002-13.long

 

 

 

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