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Papel beneficioso de los agregados en la enfermedad de Huntington

Investigadores del Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CSIC-UAM) y del Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas confirman que los agregados proteicos de huntingtina mutada no producen un mal funcionamiento del sistema encargado de deshacerse de ellos.


FUENTE | UAM - mi+d
31/05/2010
 
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La enfermedad de Huntington (EH) es una patología neurodegenerativa hereditaria y devastadora que afecta a 1 de cada 10000 personas. La sintomatología se inicia normalmente en torno a los 40 años cursando con movimientos anómalos y rigidez y conduce a la muerte tras un periodo de 10 a 20 años. En España se calcula que hay unas 5.000 personas afectadas y hasta 20.000 viven con la incertidumbre de haber podido heredar la mutación causante.

Una de las principales características de esta enfermedad, al igual que de la mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, es la presencia de agregados proteicos intraneuronales. En el caso de la EH, éstos están formados por la acumulación de proteína huntingtina mutada. Estos agregados se encuentran marcados con ubiquitina, una pequeña molécula que se une a aquellas proteínas que, bien debido a que se encuentran al final de su vida útil o a que son defectuosas y podrían interferir en otros procesos celulares, tienen que ser eliminadas de la célula. Su eliminación la lleva a cabo el sistema ubiquitina proteasoma (SUP). La presencia en las neuronas de estos agregados intraneuronales que al estar marcados con ubiquitina deberían haber sido eliminados, sugiere que el mal funcionamiento del SUP podría ser el responsable de dichas enfermedades. Sin embargo, en lo concerniente a la EH, esta teoría es muy controvertida. Mientras estudios en células en cultivo defienden un mal funcionamiento del SUP en presencia de la huntingtina mutada, estudios similares realizados en ratones modelo de la EH no han confirman estos datos.

En este sentido, al combinar ratones transgénicos que expresan huntingtina mutada, y que desarrollan la enfermedad de forma similar a los humanos, con ratones transgénicos que expresan una proteína fluorescente que sólo se detecta si hay un mal funcionamiento del SUP, estos investigadores han visto que, en el cerebro de estos ratones, el aumento en el número de moléculas marcadas con cadenas de poliubiquitina, que anteriormente se había interpretado como evidencia del mal funcionamiento del SUP, no es tal, ya que tiene lugar en condiciones de un correcto funcionamiento del SUP.

Esto se refleja en el artículo en colaboración con el grupo de Nico Dantuma del Karolinska Institutet recientemente publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.


Ejemplo de dos neuronas con expresión de huntingtina, una con inclusiones (los puntos más brillantes) y otra sin ellas

Para poder reconciliar estos datos con los previamente obtenidos en células, Zaira Ortega, del grupo de investigación de José Javier Lucas perteneciente al CBMSO (CSIC-UAM) y al CiberNed, se propuso estudiar en más detalle la capacidad de la huntingtina mutada de provocar un mal funcionamiento del SUP in vivo, así como averiguar cuál es el mecanismo por el cual las neuronas son capaces de adaptarse tras una exposición prolongada a dicha proteína mutada.

Combinando los mismos ratones transgénicos que expresan una proteína fluorescente que sólo se acumula si el SUP no funciona correctamente con ratones modelo de la EH, estos investigadores han sido capaces de detectar por primera vez deficiencias en el funcionamiento del SUP debidas a la presencia de huntingtina mutada soluble in vivo. Sin embargo, este efecto desaparece con el tiempo, y su recuperación se corresponde con la aparición de los agregados proteicos intraneuronales característicos de la EH. Además, esta recuperación no se produce cuando se administra a estos ratones drogas que impiden la formación de estos agregados. Finalmente, el estudio de estos ratones a edades muy avanzadas demuestra que una vez recuperado su funcionamiento normal y formados los agregados, el SUP no se vuelve a ver afectado por la huntingtina mutada incluso a pesar de la disminución en su actividad cerebral asociada a la edad.

Queda así demostrado que los agregados proteicos presentes en el cerebro de los pacientes de EH no son dañinos, sino que ayudan a las neuronas a recuperarse de los afectos perjudiciales que produce la huntingtina mutada soluble. Estos resultados se reflejan en un segundo artículo publicado en la revista The Journal of Neuroscience.



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