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19/02/2013  
Tras los pasos físicos de la evolución del almacenamiento de información genética

La molécula de ácido desoxirribonucleico (ADN) constituye el paradigma de soporte para el almacenamiento de información a nivel biológico. Sin embargo, existe otra molécula en la naturaleza con idéntica capacidad para llevar a cabo esa función: el ácido ribonucleico o ARN. Ambas están basadas en un alfabeto de cuatro elementos y poseen la capacidad de organizarse en forma de doble hélice, pero el ARN de doble hebra ha sido relegado al genoma de algunos virus y ciertos sistemas de regulación intracelular. ¿Cuáles son las características físicas que han dotado de un lugar preferente a una molécula frente a la otra en la evolución? El reciente desarrollo de técnicas de manipulación de moléculas individuales permite ahondar en esta y otras cuestiones relacionadas con la identidad mecánica de ambas especies químicas.


Elías Herrero
Instituto IMDEA Nanociencia. Centro Nacional de Biotecnología, CNB-CSIC
Ricardo Arias
Instituto IMDEA Nanociencia. Centro Nacional de Biotecnología, CNB-CSIC



El descubrimiento de la doble hélice de ácido desoxirribonucleico (ADN) hace ya seis décadas supuso el punto de partida para la comprensión definitiva de la forma en que la vida codifica la información necesaria para perpetuarse. La elucidación de su estructura sentó las bases para el establecimiento del código genético, o lo que es lo mismo, de las reglas que rigen la traducción de una secuencia de nucleótidos a otra de aminoácidos para dar lugar a una proteína. El ADN se erigió entonces en pilar fundamental para el desarrollo de la moderna biología molecular, de la que posteriormente habrían de derivarse o nutrirse otras disciplinas como la biomedicina. En tiempos más recientes, su influencia ha alcanzado incluso el novedoso ámbito de la nanotecnología, donde podemos encontrar al ADN formando parte de sofisticadas estructuras no siempre diseñadas con fines meramente biológicos.

El acceso a las propiedades mecánicas de moléculas biológicas ha empezado a ser posible gracias al desarrollo de las técnicas de manipulación de moléculas individuales, que en la mayoría de los casos se basan en la posibilidad de maniobrar sobre tamaños y distancias minúsculos y de detectar señales muy pequeñas


Sin embargo, el ADN no es el único ácido nucleico presente en la naturaleza. También existe el ácido ribonucleico o ARN, generalmente conocido por su función de mensajero en su forma de hebra simple, actuando como molécula intermediaria entre la información genética original y la maquinaria encargada de la biosíntesis de proteínas. Pero el ARN puede aparecer asimismo en estructura bicatenaria, y así lo encontramos principalmente como forma de almacenamiento del material genético de algunos virus y en el sistema de ARN de interferencia, que regula la expresión de genes actuando sobre el mensajero. Existe incluso la hipótesis, bastante fundamentada, de que el ARN preexistió al ADN en el caldo biológico primigenio y de que en él se basó la evolución prebiótica inicial, para lo cual resulta el candidato perfecto debido a su capacidad para albergar actividades catalíticas. ¿Por qué entonces el ADN se impuso al ARN como molécula portadora de la información genética? Entre las respuestas posibles a esta pregunta se encuentran las derivadas de la mayor reactividad química que al ARN confiere su grupo hidroxilo adicional (Figura 1) y su mayor tendencia a plegarse sobre sí mismo formando estructuras secundarias intracatenarias, que competirían con una adecuada hibridación de la doble hebra. No obstante, como ya se ha comentado, existen genomas de virus filogenéticamente muy antiguos almacenados en forma de ARN de doble cadena, lo que hace pensar que pueda haber razones adicionales, quizás derivadas de las características físicas de la propia molécula.

El acceso a las propiedades mecánicas de moléculas biológicas ha empezado a ser posible en los últimos años gracias al desarrollo de las técnicas de manipulación de moléculas individuales, que en la mayoría de los casos se basan en la posibilidad de maniobrar sobre tamaños y distancias minúsculos y de detectar señales muy pequeñas. Una de estas técnicas es la conocida como pinzas ópticas, que permite atrapar y manipular partículas de tamaño subnanométrico por medio de un haz láser y medir fuerzas en el orden de los piconewtons, precisamente el rango en el que tienen lugar la mayoría de procesos mecánicos a nivel molecular [1].

Comparación de las estructuras de ADN y ARN
Figura 1. Comparación de las estructuras de ADN y ARN. Nótese la presencia en el segundo de un grupo hidroxilo (OH) en la posición 2’ del anillo, contigua al lugar de unión a la base nitrogenada

Haciendo uso del dispositivo de pinzas ópticas de construcción casera, pionero en España, del Laboratorio de Nanomanipulación Óptica, hoy en el Instituto IMDEA Nanociencia, investigadores de esta institución y del Centro Nacional de Biotecnología se propusieron llevar a cabo por primera vez la comparación exhaustiva de las propiedades elásticas de las dobles hebras de ADN y ARN. Para ello, diseñaron y fabricaron moléculas de ambos tipos de ácidos nucleicos con la misma longitud y exactamente la misma secuencia, de forma que las posibles diferencias detectadas entre ellas se debieran únicamente a la naturaleza de las moléculas en sí y no a su composición particular. Cada molécula fue a su vez modificada en sus extremos para añadirle etiquetas que fueran posteriormente reconocidas por la superficie de bolas de poliestireno de diferentes tamaños, fáciles de atrapar por parte del láser o por la punta de una micropipeta. De este modo, teniendo una molécula entre dos bolas atrapadas de las dos formas anteriormente descritas, es posible estirarla aumentando la separación entre las mismas y registrar así su respuesta mecánica (Figura 2).

Esquema de un experimento de estiramiento de un ácido nucleico en las pinzas ópticas
Figura 2. Esquema de un experimento de estiramiento de un ácido nucleico en las pinzas ópticas. La molécula atrapada entre dos bolas de poliestireno, una de ellas en la trampa óptica, la otra en la punta de una micropipeta (izquierda), puede ser estirada por alejamiento relativo de las mismas (derecha), lo que permite registrar su respuesta mecánica.

Aplicando el procedimiento descrito, se obtuvieron curvas para ADN y ARN como las que se reflejan en la Figura 3, que muestran cómo el correspondiente ácido nucleico responde a la aplicación de una fuerza creciente. Partiendo de una molécula aleatoriamente doblada sobre sí misma, a valores de fuerza muy bajos se logra ya alinearla a su longitud total, denominada longitud de contorno (extensión relativa = 1, primera línea de puntos). Sin embargo, es necesario incrementar mucho la fuerza para lograr estiramientos mayores, hasta que se alcanza un valor por encima del cual la molécula se sobreestira hasta 1’7 veces dicha longitud de contorno. Este comportamiento viene descrito por una serie de parámetros que se obtienen por ajuste a modelos matemáticos y que describen las propiedades mecánicas de la molécula en cuestión.

Extensión relativa
Figura 3. Curvas de estiramiento tipo obtenidas para moléculas de ADN y ARN de doble hebra de la misma longitud y secuencia.

Las conclusiones de este estudio, recientemente publicado en el Journal Of The American Chemical Society [2], demuestran que el ADN es una molécula más difícil de estirar pero a la vez más sencilla de doblar que el ARN. Este resultado aporta nuevas evidencias desde el punto de vista físico de las diferencias que podrían haber sido importantes a la hora de favorecer el uso más extendido del ADN en las células como portador de información. El hecho de que el ADN se pueda doblar más fácilmente supone una gran ventaja a la hora de empaquetarse de manera ordenada y eficaz, como sucede en la condensación en los cromosomas y en torno a las histonas. A su vez, las proteínas implicadas en el procesamiento de dicha información para su replicación, reparación y transcripción estarían menos restringidas en su funcionamiento al tener que trabajar sobre un polímero más flexible que sobre uno más rígido. El estudio también prueba que la respuesta del ADN a los diferentes regímenes de estiramiento es más cooperativa, esto es, más uniforme, lo que también se relaciona con un comportamiento más controlable y eficiente al someterse a mecanismos de procesamiento. La mayor resistencia al estiramiento del ADN, por otra parte, indica asimismo una mayor estabilidad de la geometría de doble hélice que en el caso del ARN, lo que habría favorecido el desarrollo de mecanismos de reconocimiento homogéneos por parte de proteínas que en muchos casos deben trabajar sobre un sustrato de ácido nucleico sometido a estrés mecánico.

Pero, más allá de su comparación con el ADN, la descripción del comportamiento elástico del ARN de doble hebra permite sentar las bases para la comprensión de los condicionantes mecánicos que deben afrontar las proteínas que interactúan con él, como es el caso de las enzimas implicadas en el procesamiento de genomas de virus de ARN de doble cadena o de las proteínas involucradas en el sistema de ARN de interferencia. Tampoco hay que perder de vista la posibilidad de que las diferentes propiedades físicas del ARN puedan resultar de interés para su aplicación a determinados fines nanotecnológicos que precisen de un andamiaje más rígido. Una vez más, al igual que sucedió en su día con el ADN, los esfuerzos conjuntos de la física, la química y la biología pueden aportar un interesante banco de pruebas para la tecnología, que cada vez mira más a la naturaleza en busca de inspiración y cada vez lo hace a escalas más pequeñas.

Referencias:

[1] Exploring mechanochemical processes in the cell with optical tweezers, S. Hormeño y J.R. Arias-González, Biology of the cell 98, 679-695, 2006.


[2] Mechanical identities of RNA and DNA double helices unveiled at the single molecule level, E. Herrero-Galán, M.E. Fuentes-Pérez, C. Carrasco, J.M. Valpuesta, J.L. Carrascosa, F. Moreno-Herrero y J.R. Arias-González, Journal of the American Chemical Society 135, 122-131, 2013.



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