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Nuevos mecanismos de resistencia a fármacos anti-vih

Un estudio reciente del Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa", (CSIC-UAM) desvela la existencia de mecanismos compensadores de la deficiencia en retrotranscriptasa y sugieren nuevos mecanismos de resistencia a fármacos en fase pre-clínica de desarrollo.


FUENTE | UAM - mi+d
03/12/2007
 
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Un estudio recientemente publicado en Journal of Molecular Biology y dirigido por el Dr. Luis Menéndez-Arias del Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa", (CSIC-UAM) desvela la existencia de mecanismos compensadores de la deficiencia en retrotranscriptasa y sugieren nuevos mecanismos de resistencia a fármacos en fase pre-clínica de desarrollo.

La enzima del VIH (virus del SIDA) denominada retrotranscriptasa (enzima que convierte el ARN a ADN) constituye, hoy día, una de las principales dianas en los tratamientos antirretrovirales. Algunas mutaciones en la retrotranscriptasa pueden inestabilizarla al hacerla susceptible de ser degradada por la proteasa (enzima que degrada proteínas y también en estudio constante como diana de diferentes fármacos) del VIH, lo que produce la inactivación del virus.

Los fármacos antirretrovirales constituyen hoy por hoy la única fuente de esperanza para las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Entre ellos, los inhibidores de la retrotranscriptasa del virus constituyen el grupo más importante de medicamentos anti-VIH. La retrotranscriptasa es la proteína responsable de la replicación del material genético del virus. El papel de esta enzima en la multiplicación de retrovirus se puso de manifiesto en 1970, cuando Temin y Baltimore descubrieron su función en el virus del sarcoma de Rous (un retrovirus que afecta a las aves). A pesar del tiempo transcurrido y del desarrollo de potentes fármacos inhibidores de su función en el VIH, todavía hoy se desconocen importantes detalles del proceso que conduce a la formación de retrotranscriptasa en el interior del virus.


Por ejemplo, se sabe que la proteasa vírica interviene en la biosíntesis de la retrotranscriptasa. La proteasa actúa produciendo cortes en unas proteínas virales de gran tamaño que son precursoras de la retrotranscriptasa y otras proteínas del VIH. La actuación de la proteasa tiene que estar bien regulada, ya que un exceso de corte conduciría a un procesamiento exagerado y a la pérdida de viabilidad del virus. Sin embargo, no está claro cómo se regula este proceso, ni en qué momento actúa dicha proteasa. Desentrañar estos mecanismos puede ayudarnos a diseñar fármacos antirretrovirales con mecanismos de acción distintos a los de los fármacos disponibles actualmente.

En el trabajo dirigido por el Dr. Luis Menéndez-Arias (Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa", CSIC-UAM), y realizado en colaboración con investigadores del Centro Nacional de Microbiología (Instituto Carlos III, Majadahonda) y de las Universidades de Alabama (EE.UU.) y de Debrecen (Hungría) se demuestra que algunas mutaciones de la retrotranscriptasa la hacen mucho más sensible a su degradación por parte de la proteasa, lo que conlleva la pérdida de infectividad del virus. Sin embargo, los investigadores obtuvieron un resultado sorprendente, ya que cuando ese virus "atenuado" se cultivaba durante un tiempo, se producía un aumento de infectividad, debido a que aparecían mutaciones en la proteasa que disminuían su actividad proteolítica. De esta forma, la estabilidad de la retrotranscriptasa en el virus aumentaría y lo haría más infeccioso. Estos resultados sugieren un posible mecanismo de resistencia a ciertos inhibidores de la retrotranscriptasa, que se encuentran en fase preclínica de desarrollo, y que actuarían desestabilizando la estructura de esa importante enzima.




Ref.: Olivares, I. et al. (2007) HIV-1 protease dimer interface mutations that compensate for viral reverse transcriptase instability in infectious virions. J. Mol. Biol. 372, 369-381.



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