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Un microARN puede controlar el desarrollo de las leucemias causadas por el cromosoma Philadelphia

Los pacientes con este tipo de leucemias podrían beneficiarse del tratamiento con dos fármacos epigenéticos ya disponibles y, en el futuro, de una terapia génica basada en la inyección directa en sangre del microARN miR-203.


FUENTE | UAM - CNIO - mi+d
10/06/2008
 
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Cancer Cell publica en su último número un estudio realizado por los laboratorios de los doctores Marcos Malumbres (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO) y José Fernández-Piqueras (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa /Universidad Autónoma de Madrid, CBMSO/UAM), por el que se demuestra que el microARN miR-203 puede controlar el desarrollo de las leucemias causadas por la presencia del cromosoma Philadelphia, concretamente la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfoide aguda y algunas leucemias infantiles.

En el estudio han colaborado también los doctores Juan Cruz Cigudosa (CNIO), George A. Calin (M.D. Anderson Cancer Center, Houston) y Carlo M. Croce (Universidad de Chicago).


EL CROMOSOMA PHILADELPHIA Y miR-203

El desarrollo de los tumores está ligado a la activación de determinados genes de nuestro organismo denominados proto-oncogenes. Cualquier tipo de cáncer muestra un patrón específico de oncogenes activados, en algunos casos por roturas y reordenamientos en nuestros cromosomas. Un caso arquetípico es el del cromosoma Philadelphia, una modificación del cromosoma 22 en el que se ha sustituido su parte terminal (o telomérica) por un fragmento de otro cromosoma diferente, en este caso el cromosoma 9. Este reordenamiento hace que se fusionen dos genes diferentes, BCR y ABL, formando un nuevo gen conocido como BCR-ABL. Este reordenamiento tiene consecuencias graves en las células, ya que la proteína de fusión BCR-ABL presenta una actividad bioquímica muy elevada y, con el tiempo, provoca el desarrollo de leucemia en las personas que portan esta alteración.

IMPORTANTES IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS

El estudio realizado por los laboratorios de los Drs. Malumbres y Fernández Piqueras demuestra que el microARN miR-203 tiene una función destacada en las leucemias en las que está presente el cromosoma Philadelphia. En este tipo de leucemias el gen miR-203 está inactivado mediante mecanismos epigenéticos (modificaciones químicas en el ADN y/o en las proteínas histónicas que lo arropan, que hacen que un determinado gen se pueda expresar o no), permitiéndose así que se genere la cantidad suficiente de proteína BCR-ABL oncogénica para el desarrollo de las leucemias. Los tumores consiguen crecer adecuadamente al eliminar de las células el miR-203.

La relevancia de este mecanismo aumenta si se consideran las implicaciones terapéuticas. Dado que los tumores necesitan eliminar este microRNA, los investigadores María José Bueno, Ignacio Pérez de Castro y Marta Gómez de Cedrón examinaron las consecuencias de recuperar miR-203 en las células tumorales. Cuando se recupera este microRNA en los tumores, BCR-ABL desaparece debido a que miR-203 impide la producción de esta proteína oncogénica. Como consecuencia, las células tumorales dejan de proliferar. Estos resultados sugieren que miR-203 funciona como un gen supresor de tumores y que la recuperación de este microRNA puede tener efectos terapéuticos en determinadas leucemias agudas y crónicas.


El cromosoma Philadelphia se produce por roturas y reorganización de los cromosomas 9 y 22. El nuevo cromosoma 22, llamado Philadelphia, es fácilmente reconocible por su pequeño tamaño y contiene el gen de fusión BCR-ABL. Las células tumorales producen la proteína oncogénica BCR-ABL y silencian el microRNA miR-203 (localizado en el cromosoma 14) produciéndose la leucemia. Recuperando el miR-203, la proteína BCR-ABL no se puede generar adecuadamente y las células tumorales dejan de crecer

Actualmente estas leucemias se tratan principalmente con unos agentes quimioterapéuticos que inhiben la actividad bioquímica de BCR-ABL. Sin embargo, en el tumor se suelen producir mutaciones en el gen de fusión BCR-ABL que hacen que la proteína BCR-ABL se vuelva resistente a esos tratamientos. Por tanto, las nuevas estrategias terapéuticas que se pueden derivar de estos resultados pueden ser particularmente beneficiosas para los pacientes que son resistentes a los tratamientos actuales con los inhibidores, ya que incluso las formas resistentes de BCR-ABL pueden ser eliminadas por el microRNA.

Este estudio plantea dos nuevas opciones terapéuticas. La primera se basa en la utilización de dos fármacos epigenéticos ya disponibles: 5-alfa-citidina e inhibidores de las deacetilasas de histonas. La segunda opción será en el futuro la terapia génica, mediante la inyección directa en sangre de miR-203, lo que permitirá eliminar el gen de fusión BCR-ABL en todas las células tumorales.

Este trabajo ha sido posible gracias a la participación de varios miembros de los laboratorios del Dr. Marcos Malumbres (CNIO) y del Dr. José Fernández-Piqueras (CBMSO/UAM), siendo el principal resultado de la investigación de la tesis doctoral de María José Bueno (Departamento de Biología CBMSO/UAM). Los resultados de esta investigación se publican hoy en Cancer Cell, la revista con mayor impacto en investigación en Oncología, y se destacan de hecho en la portada del número que se publica hoy por la prestigiosa editorial Cell Press.



   Enlaces de interés
 
Círculo de Innovación de Biotecnología madri+d
Marketplace Tecnológico madri+d
Weblog madri+d: Bio (Ciencia+Tecnología)
Weblog madri+d: Salud Pública y algo más


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