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Oligonucleótidos modificados para controlar los genes

Entre las futuras terapias con más potencial se encuentran las basadas en ARN interferente, donde la expresión de un determinado gen es inhibido completamente. En Instituto Madrileño de Estudios Avanzados en Nanociencia (IMDEA-Nanociencia) estamos trabajando en distintas estrategias con el fin de mejorar esta tecnología y que pueda utilizarse en el tratamiento de diversas enfermedades. En este sentido, hemos publicado recientemente en la prestigiosa revista británica Chemical Communications una serie de modificaciones químicas que mejoran la efectividad del proceso. [1]


FUENTE | Instituto IMDEA Nanociencia - mi+d
31/05/2010
 
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El ARN interferente es un proceso biológico relativamente nuevo, de 1998, cuando Andrew Fire y Craig Mello publicaron un trabajo en la prestigiosa revista Nature donde se describía cómo el ARN de doble cadena podía controlar la expresión génica de una manera muy eficiente. Este proceso se conoce como ARN interferente y la publicación de ese artículo supuso un gran hito científico que fue reconocido en el año 2006 con el premio Nobel de fisiología o medicina. Tras el inicio de la "era del ARN interferente" marcada por esa publicación se han invertido muchos esfuerzos en conocer su mecanismo y en desarrollar terapias basadas en esta tecnología. El proceso de ARN interferente se inicia cuando una doble cadena de ARN de una longitud pequeña (21 nucleótidos), alcanza el citoplasma, donde es reconocido por un complejo proteico denominado RISC. De este dúplex de ARN, conocido como pequeño ARN interferente (pARNi), una de las cadenas es cortada por la mitad mediante la actividad de ARNasa del complejo RISC y sus fragmentos liberados al citoplasma. Dado el pequeño papel que juega esta cadena en el proceso se la denomina cadena acompañante o pasajera. Por el contrario, la cadena complementaría es incorporada al complejo RISC y utilizada para localizar el ARN mensajero (ARNm) diana presente en el citoplasma, por este motivo se la conoce como cadena guía. En el momento en que se han liberado los fragmentos de la cadena pasajera al citoplasma se da por activado el complejo RISC, el cual es capaz de localizar la secuencia del ARNm diana mediante interacciones favorables entre bases complementarias de la cadena guía y el ARNm. Una vez el complejo RISC se ha asociado al ARNm diana, lo corta en dos fragmentos que son liberados al citoplasma. De esta manera se regenera el complejo RISC, el cual puede volver a actuar sobre otra copia del ARNm diana (Figura 1).


Figura 1. Mecanismo del ARN interferente.
Figura obtenida con permiso de Anales de la Real Sociedad Española de Química

Dado este mecanismo, es fácil entender que una pequeña cantidad de pARNis sea capaz de degradar muchas copias de ARNm, llegando a bloquear completamente su traducción a la correspondiente proteína, y por tanto que la expresión de un gen se vea completamente inhibida.

Debido a su alta eficiencia, esta tecnología se usa ampliamente en laboratorios de biomedicina en el estudio de la función de los genes, ya que permite bloquear selectivamente la expresión de un determinado gen. De esta manera, se puede analizar su efecto en el organismo deseado y determinar su función. Esta aplicación es extremadamente útil e interesante, pero lo que es aún más importante es su potencial uso terapéutico, ya que mediante este proceso podría reducirse la expresión de genes involucrados en enfermedades. Por ejemplo en el cáncer, donde se conocen varios genes expresados en exceso, como el Bcl-2, que evita que las células cancerígenas se mueran (entren en apoptosis). En este caso, la adición de pARNis diseñados con las secuencia del ARNm del Bcl-2, permitiría reducir su expresión a niveles normales y favorecer la muerte de las células tumorales o ,al menos, que se comporten como las células normales y terminen muriendo.

Desafortunadamente esta tecnología tiene algunas limitaciones que impiden su aplicación inmediata como terapia, y dado su gran potencial una gran variedad de grupos de investigación y empresas biotecnologías están trabajado para superarlas. El mayor problema se debe a la baja estabilidad de los pARNi en un ser vivo, ya que son degradados rápidamente por nucleasas. Para evitarlo se está trabajando en la introducción de modificaciones químicas en el ARN que confieran a los pARNi una estabilidad extra, permitiendo así que puedan llegar a las células dianas y llevar a cabo su función antes de que sean degradados. La introducción de modificaciones químicas en el ARN no es trivial ya que pueden disminuir la actividad de los pARNi o dar lugar a procesos adversos.

En nuestro trabajo, llevado a cabo en colaboración con el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona, hemos desarrollado unas modificaciones que confieren a los pARNi una mayor estabilidad en suero humano, sin que se vea afectada la capacidad

de inhibición génica. A pesar de la sencillez de las modificaciones utilizadas y de haber sido colocadas únicamente en un extremo de la cadena guía, han dado lugar a unos resultados prometedores, lo que las hace muy interesantes en aplicaciones donde se requiera de pARNs estables en suero. En este trabajo, además, se ha estudiado la interacción de estas modificaciones con el dominio PAZ del complejo proteico RISC, permitiendo recabar información útil para el futuro diseño de modificaciones químicas.

de inhibición génica. A pesar de la sencillez de las modificaciones utilizadas y de haber sido colocadas únicamente en un extremo de la cadena guía, han dado lugar a unos resultados prometedores, lo que las hace muy interesantes en aplicaciones donde se requiera de pARNs estables en suero. En este trabajo, además, se ha estudiado la interacción de estas modificaciones con el dominio PAZ del complejo proteico RISC, permitiendo recabar información útil para el futuro diseño de modificaciones químicas.

El uso de modificaciones químicas está siendo fundamental para conferir a los pARNis las características necesarias de un producto terapéutico. No sólo la estabilidad, también la selectividad y la biodistribución se han visto mejoradas con el uso de modificaciones químicas, por lo que es de esperar que los avances proporcionados por nuevas modificaciones químicas faciliten el desarrollo del ARN interferente como terapia.


Figura 2. Representación del complejo RISC asociado a la cadena guía (izquierda)
y algunas modificaciones empleadas en este estudio (derecha)



[1] Álvaro Somoza, Montserrrat Terrazas, Ramón Eritja, "Modified siRNAs for the study of the PAZ domain" Chem. Commun., 2010, DOI: 10.1039/c003221b



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