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Medicina personalizada en enfermedades raras

Un equipo en el que participan investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO) evaluó el potencial terapéutico de fármacos supresores de mutaciones de parada como ejemplo de medicina personalizada en enfermedades raras. El trabajo fue publicado en la revista Human Mutation.


FUENTE | UAM - mi+d
29/10/2012
 
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Un grupo de especialistas ensayó el efecto terapéutico de antibióticos aminoglucósidos y del compuesto PTC124 o Ataluren, utilizando células de pacientes con mutaciones de parada que causan la terminación prematura de la síntesis de la proteína correspondiente.

Este estudio, centrado en una enfermedad metabólica considerada rara por su baja frecuencia —la acidemia propiónica—, constituye la prueba de concepto del potencial terapéutico de estos fármacos dentro de lo que se conoce como medicina personalizada, en la que los pacientes serían tratados dependiendo de sus mutaciones y características genéticas.

Se consideran como enfermedades raras aquellas con una frecuencia menor a 5 casos por cada 10.000 habitantes. La mayoría tienen una causa genética y muchas no tienen un tratamiento efectivo. Este es el caso de la acidemia propiónica, una enfermedad metabólica hereditaria con alta mortalidad y que cursa con retraso psicomotor variable. Un simple test genético permite conocer cuáles son las mutaciones causantes del defecto en las dos proteínas implicadas: PCCA y PCCB.

Los autores del trabajo caracterizaron las mutaciones de un total de 190 pacientes con acidemia propiónica, de los cuales un 10% portaba una mutación de parada de la síntesis proteica (mutaciones sin sentido). Estas mutaciones se analizaron en un sistema in vitro comprobando que resultaban en la producción de una proteína más corta carente de función.

Sin embargo, en presencia de los antibióticos aminoglucósidos gentamicina y geneticina, se recuperaba parte de la proteína completa gracias al efecto supresor de la terminación de estos compuestos. Este efecto depende de la mutación en concreto y de la secuencia de bases que la rodea, así como de la dosis y el compuesto utilizado.

Estos resultados concuerdan con los obtenidos en otras enfermedades como fibrosis cística o distrofia muscular de Duchenne, para las que se han realizado varios ensayos clínicos con los aminoglucósidos. Estos fármacos introducen un aminoácido en el lugar de la mutación de parada, usualmente glutamina o triptófano.

En el trabajo sobre acidemia propiónica, los investigadores analizaron si las proteínas con estos cambios seguían siendo funcionales, lo cual se cumplía en la mayoría de los casos. Finalmente, utilizando células (fibroblastos) obtenidas de biopsias de piel de pacientes con las mutaciones de parada, estudiaron el efecto de los fármacos supresores.

Utilizaron antibióticos aminoglucósidos y el compuesto PTC124 o Ataluren, recientemente identificado tras un rastreo masivo en librerías de compuestos químicos. El Ataluren tiene una potente acción supresora y además carece de los efectos tóxicos en oído y riñón asociados a los tratamientos prolongados con aminoglucósidos.

Los resultados mostraron que, con los tratamientos, la actividad enzimática de la proteína se incrementaba entre 4-50 veces, lo cual suponía alcanzar hasta un 15% de la actividad de células control obtenidas de individuos sanos y tratadas en paralelo. Estos datos permiten afirmar que un tratamiento con este tipo de fármacos podría beneficiar al grupo de pacientes con mutaciones de parada en acidemia propiónica, siendo necesario estudios posteriores en modelos animales. Asimismo, la investigación continuará ensayando otros compuestos con propiedades mejoradas que están siendo identificados/desarrollados por técnicas de alto rendimiento y química médica.

El trabajo, publicado en la revista Human Mutation, fue realizado bajo la dirección de la Dra. Lourdes Ruiz Desviat por investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Centro de Biología Molecular Serero Ochoa (CBMSO), el Centro de Diagnóstico de Enfermedades Moleculares (CEDEM) y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER).

enfermedades raras
Esquema de los pasos en la expresión de mutaciones de parada y de la terapia con fármacos supresores. El gen con la mutación se transcribe produciendo un ARNm que usualmente es reconocido como aberrante y es degradado por un mecanismo celular específico denominado NMD (nonsense mediated decay). El ARNm residual es traducido resultando en proteínas truncadas carentes de actividad. En presencia de fármacos supresores de la parada de la síntesis (aminoglucósidos, Ataluren y otros), se incorpora un aminoácido en el lugar del codón de parada recuperándose la síntesis de la proteína completa. Esta puede ser activa o inactiva, dependiendo del aminoácido insertado.





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