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El trabajo, publicado en The Journal of Experimental Medicine y realizado en el Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" del CSIC y de la UAM por el grupo dirigido por la Dra. María Luisa Toribio, reporta la identificación del mecanismo específico de control del crecimiento de las células que van a dar lugar a los linfocitos T.
Los autores demuestran que el mecanismo identificado se preserva en algunas leucemias (leucemias linfoblásticas agudas T ó T-ALL), participando en su proliferación y propagación. Los linfocitos T, como todas las células de la sangre, provienen de células madre que se localizan en la médula ósea de los individuos adultos y son frecuentes en la sangre del cordón umbilical de los recién nacidos. La médula ósea es el lugar donde se producen todas las células de la sangre a excepción de los linfocitos T, que se generan en un órgano específico: el timo. Los descendientes de las células madre de la médula ósea que llegan al timo reciben señales específicas (a través de los receptores Notch) que inducen su maduración y la formación de linfocitos T, bloqueando simultáneamente su capacidad de generar otros tipos celulares. Además, el desarrollo de los linfocitos T en el timo depende de señales de supervivencia y proliferación inducidas a través del receptor para un factor de crecimiento específico, la interleuquina 7 (IL-7), cuya expresión se regula por mecanismos todavía desconocidos.
El trabajo que ahora se publica demuestra que ambos procesos, el inicio del programa de maduración de los futuros linfocitos T y su crecimiento en el timo, están directamente ligados y dependen en último lugar de las señales que induce Notch. En efecto, el estudio proporciona evidencias funcionales y moleculares de que Notch regula directamente la expresión del receptor de la IL-7 durante el desarrollo.
El trabajo, de gran relevancia para el entendimiento de los procesos que determinan la generación de los linfocitos T a partir de sus células madre, tiene además importantes implicaciones patológicas, ya que demuestra que el mecanismo descrito se conserva en ciertas leucemias T-ALL con mutaciones en el gen Notch, por lo que las moléculas identificadas constituyen dianas específicas para el desarrollo de futuros tratamientos terapéuticos.
Diseño experimental para analizar el efecto de la activación del gen Notch1 en la generación de linfocitos T a partir de células madre hematopoyéticas humanas. Las células madre hematopoyéticas humanas se modifican genéticamente para expresar Notch1 activo, que se asocia a la proteína verde fluorescente (GFP) para su monitorización. Las células se cultivan en timos de embriones de ratón (FTOC), donde producen linfocitos T humanos verdes en los que Notch1 ha inducido la producción del receptor de IL-7, como se detecta por citometría de flujo.
Figura de Mª Luisa Toribio |
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González-García S, García-Peydró M, Martín-Gayo E, Ballestar E, Esteller M, Bornstein R, de la Pompa JL, Ferrando AA, Toribio ML. CSL-MAML-dependent Notch1 signaling controls T lineage-specific IL-7R{alpha} gene expression in early human thymopoiesis and leukemia. J Exp Med. 2009 Apr 13;206(4):779-91. Epub 2009 Apr 6. PMID: 19349467.
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