Eduardo Díaz-Rubio. Vicepresidente de la Real Academia Nacional de Medicina de España. Oncólogo Emérito del Sistema Madrileño de Salud. Prof. Emérito de la Universidad Complutense. / CNIO

Eduardo Díaz-Rubio. Vicepresidente de la Real Academia Nacional de Medicina de España. Oncólogo Emérito del Sistema Madrileño de Salud. Prof. Emérito de la Universidad Complutense. / CNIO


El Premio Nobel de Medicina 2018 y la nueva inmunoterapia contra el cáncer

AUTOR  | Eduardo Díaz-Rubio. Vicepresidente de la Real Academia Nacional de Medicina de España. Oncólogo Emérito del Sistema Madrileño de Salud. Prof. Emérito de la Universidad Complutense

El día 1 de Octubre de 2018 se le concedió el Premio Nobel de Medicina a los inmunólogos James Allison y Tasuku Honjo por sus trabajos sobre proteínas claves que controlan el sistema inmunológico.

James Allison, americano, trabaja actualmente en el MD Anderson Cancer Center de Texas, y fue el descubridor en 1990 de la molécula CTLA-4, que inhibe la activación de los linfocitos T tras la interacción con la célula presentadora de antígeno. A esta fase del ciclo inmunidad-cáncer se le conoce como fase inicial, ya que permite identificar antígenos tumorales y por tanto iniciar la activación y proliferación de los linfocitos que finalmente podrán destruir a las células tumorales.


Todos los expertos coinciden que se trata de un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer y uno de los grandes descubrimientos de la medicina de los últimos 50 años

Tasuku Honjo, japonés, de la Universidad de Kioto, identificó en 1992, otra molécula esencial de la reacción inmune frente al cáncer. La molécula PD-1, cuya función es evitar que los linfocitos ataquen a la célula tumoral. Esta proteína interviene decisivamente en la fase final, en lo que conocemos como el "beso de la muerte".

Hasta el momento actual, en el tratamiento del cáncer,  además de la cirugía y la radioterapia, disponemos de la quimioterapia, la hormonoterapia y las dianas moleculares. A ellas hay que sumar la inmunoterapia, mejor dicho, la nueva inmunoterapia, que ya es una realidad gracias a los trabajos de Allison y Honjo.

Un hecho evidente es que nuestro sistema inmune está capacitado para controlar y destruir a las células tumorales a través de una compleja maquinaria que incluye células activadoras, células supresoras, moléculas estimuladoras, e inhibitorias. Este juego ha de permitir reconocer los antígenos de las propias células tumorales y generar una cascada en reacción que elimine la enfermedad. Pero a su vez tiene que ser lo suficiente permisivo con las propias células del organismo para no generar desastrosas enfermedades autoinmunes. Lamentablemente en muchas ocasiones el sistema inmune es incapaz de eliminar las células tumorales, produciéndose un fenómeno de escape que da lugar a una enfermedad diseminada, o incluso a un equilibrio que pueda provocar que un cáncer aparentemente curado pueda reaparecer varios años más tarde.

La inmunoterapia frente al cáncer no es nueva (en 1890 Willian Cooley intentó la primera vacuna antitumoral) y ya en el pasado se han producido alguno logros como la BCG, la terapia con células T, el interferón o la interleuquina-2. Sin embargo sus éxitos en pacientes han sido poco consistentes, parciales y ocasionales. Hasta aquí, ya que la historia ha cambiado, tras el descubrimiento de las moléculas CTLA-4 y PD-1. Estas moléculas, que actúan como "checkpoints" en el encuentro del sistema inmune con las células tumorales, actúan como inhibidores, lo que evita que se destruyan las células tumorales (es el freno para el "beso de la muerte"). Para levantar ese freno el propio Allison en 1996 desarrolló anticuerpos monoclonales frente al CTLA-4, y aunque al principio no levantó grandes pasiones en la industria farmacéutica, finalmente dio lugar al desarrollo clínico del ipilimumab. En 2011 la FDA aprobó su utilización en el melanoma metastásico. Sus resultados fueron sorprendentes. Hoy varios años después muchos pacientes con melanoma están vivos y libres de la enfermedad, quizás curados. Pero no es un fenómeno universal, otros no han respondido.

En 1992, como queda dicho, Tasuku Honjo, descubre el PD-1, lo que dio lugar al desarrollo de anticuerpos monoclonales frente a esta molécula. Pocos años después, en 2012, pudo demostrarse su actividad frente a diferentes tumores. Hoy tenemos numerosos fármacos aprobados (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, etc) que levantan el freno del PD-1 o del PDL-1 (molécula similar pero expresada en la célula tumoral); y que son activos en cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, tumores digestivos, linfomas, etc. De su trascendencia puede decirse que estos "inhibidores de checkpoints" fueron portadas de las revistas Science en 2013 y en Nature en 2014, y declarados molécula del año en 2016 y 2017 por la Sociedad Americana de Cáncer (ASCO). En España todos estos fármacos están ya disponibles y son numerosos los pacientes que se están beneficiando de este impresionante descubrimiento. Todos los expertos coinciden que se trata de un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer y uno de los grandes descubrimientos de la medicina de los últimos 50 años.

Pero hay retos. Quizás el mayor sea saber predecir cuales son los pacientes que responden, ya que el beneficio se limita globalmente a un porcentaje de pacientes determinado: el 20%. Sabemos que cuando en los tumores hay mayor expresión de PDL1, mayor carga mutacional o una más intensa infiltración de linfocitos las posibilidades de respuesta son mas altas. También sabemos que aquellos pacientes que en sus tumores presentan alteraciones en los genes reparadores del DNA ("inestabilidad de microsatélites") responden mejor. Son factores predictivos, pero que lamentablemente no obedecen a la ley del todo o nada, de modo que incluso aquellos pacientes en que estos factores son negativos puede haber una respuesta. Quizás las firmas genómicas puedan ayudar, pero en cualquier caso es preciso implementar estas herramientas para ser más eficientes. No olvidemos que estos fármacos al margen de poder producir efectos secundarios (derivados de reacciones autoinmunes) presentan unos costes económicos elevados. Por lo tanto el reto del clínico es tratar al paciente idóneo.

Los tumores que mejor responden a este tipo de inmunoterapia son los denominados "inflamados", en los que alrededor del tumor hay una clara infiltración linfocitaria, y donde levantar el freno inducido por CTLA-4, PD-1 y PDL-1 puede permitir la eliminación del tumor. Otros tumores no responden porque no hay un reconocimiento antigénico suficiente, son los "inmuno-desérticos"; y otros presentan un componente angiogénico y estromal predominante, son los "inmunológicamente excluidos". Para estos dos últimos casos se están ensayando combinaciones de los inhibidores de los "checkpoints" con quimioterapia, radioterapia y moléculas anti-diana para conseguir la inflamación que los haga sensibles.

La inmunoterapia no ha hecho sino comenzar y el mundo de los inhibidores de los "checkpoints" iniciado por los recientes Premios Nobel, va a dar novedades importantes en los próximos años. Otras alternativas dentro de la inmunoterapia también comienzan a ser una realidad, como la utilización de los antígenos quiméricos capaces de modificar la conducta de los linfocitos T ("CAR-T-cells") que ya está generando interesantes resultados en algunas leucemias y linfomas; la utilización de células TIL seleccionadas (linfocitos que infiltran los tumores) que en el grupo de Steve Rosenberg en Bethesda ya ha producido la curación en un cáncer de mama diseminado (2018); o la tecnología de edición genómica, corta-pega, CRISPR-CAS9, que potenciará directa o indirectamente el sistema inmune. Seguro que en los próximos años estamos hablando de Premios Nobel relacionados con estos avances.

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