Descubierto un mecanismo molecular que podría ayudar a diseñar nuevos analgésicos no adictivos

Podría aplicarse en tratamientos del dolor para disminuir el elevado uso de opioides que se produce en algunos países

Un estudio internacional en el que ha participado el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto un mecanismo molecular que podría ayudar a diseñar nuevos analgésicos no adictivos que ayuden a disminuir el uso clínico de fármacos opioides (compuestos sintéticos que producen los mismos efectos que los opiáceos). Los resultados del trabajo han sido publicados en la revista Science.

“Nuestra investigación muestra que el sensor de estrés del retículo endoplasmático IRE1α [un orgánulo distribuido en el citoplasma de las células que interviene en la síntesis de proteínas y lípidos y en el trasporte de moléculas en el interior de las células] actúa como mediador central de la producción de prostaglandinas y de la respuesta al dolor”, explica el investigador del CSIC Mariano Sánchez, del Instituto de Biología y Genética Molecular, centro mixto del CSIC y la Universidad de Valladolid

Las prostaglandinas son mediadores de la reacción inflamatoria. Son producidas principalmente por los leucocitos y regulan el nivel de respuesta al dolor. El dolor se percibe cuando el sistema nervioso alcanza un umbral de estimulación. Las prostaglandinas reducen ese umbral, lo que explica que se perciba dolor en respuesta a estímulos que no debieran producirlo. Este fenómeno, denominado hiperalgesia, es fundamental en la percepción del dolor. Las prostaglandinas intervienen también en numerosos procesos biológicos como el parto (son necesarias para la contracción del músculo liso del útero), procesos febriles, reacciones alérgicas y la supresión de la función defensiva por parte de las células del sistema inmune que infiltran los tumores.

“El estudio demuestra que el sistema IRE1α-XBP1 regula dos pasos enzimáticos necesarios para la producción de prostaglandinas, la ciclooxigenasa 2 y la prostaglandina E sintasa 1 microsomal. La modulación farmacológica de la señalización bioquímica desempeñada por el sistema IRE1α-XBP1 representa un abordaje alternativo de control del dolor con la posibilidad de producir una mejor analgesia y un menor recurso al empleo de opioides”, comenta el investigador.

“Es necesario desarrollar tratamientos del dolor eficientes que puedan aplicarse en clínica para disminuir el elevado uso de opioides que se produce en algunos países. En Estados Unidos, por ejemplo, se cree que dos tercios de los fallecidos por sobredosis lo son por el uso inapropiado de opioides, que producen adicción y otros efectos indeseables, como es la depresión de la respiración”, añade Sánchez Crespo.

El estudio se ha realizado en leucocitos humanos y los resultados se confirmaron en ratones en cuyos leucocitos se había eliminado selectivamente la expresión del gen que codifica IRE1α (gen Ern1). El uso de pequeñas moléculas con capacidad para inhibir la rama IRE1α-XBP1, como son los compuestos KIRA6 y MKC8866, fue efectivo en leucocitos humanos y redujo el dolor y el tiempo de recuperación en ratones en modelos que reproducían el dolor visceral y el dolor postquirúrgico.


Referencia científica: 
Sahil Chopra, Paolo Giovanelli, Perla Abigail Alvarado-Vazquez, Sara Alonso, Minkyung Song, Tito A. Sandoval, Chang-Suk Chae, Chen Tan, Miriam M. Fonseca, Silvia Gutierrez, Leandro Jimenez, Kotha Subbamaraiah, Takao Iwawaki, Philip J. Kingsley, Lawrence J. Marnett, Andrew V. Kossenkov, Mariano Sanchez Crespo, Andrew J. Dannenberg, Laurie H. Glimcher, E. Alfonso Romero-Sandoval and Juan R. Cubillos-Ruiz. IRE1a-XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain. Science.

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