Resuelto el misterio de la infección del virus de la hepatitis A

Conocer el receptor de un virus no solo ayuda a los investigadores a comprender cómo entra el virus en las células, sino que también crea oportunidades para diseñar antivirales que bloqueen la interacción para prevenir o tratar la enfermedad

La forma en que el virus de la hepatitis A (VHA) logra entrar en las células del hígado llamadas hepatocitos e iniciar la infección había sido un misterio durante cincuenta años, hasta ahora.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte diseñaron experimentos utilizando herramientas de edición genética para descubrir cómo unas moléculas llamadas gangliósidos sirven como guardianes de facto para permitir que el virus entre en las células del hígado.

La investigación, publicada en la revista Nature Microbiology, ha revelado que los gangliósidos son un elemento clave en el VHA y ha dado lugar a varias otras preguntas, como por ejemplo, cómo exactamente el ARN viral transita entre los diferentes compartimentos de las células del hígado humano para replicarse y causar la enfermedad.

"Descubrir que los gangliósidos son receptores esenciales para la infección por VHA añade un interesante giro argumental a la historia de la hepatitis A", dijo el autor principal Stanley Lemon, profesor de medicina y microbiología en la Escuela de Medicina de la UNC y miembro del Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la UNC. "Los gangliósidos son estructuralmente similares en todas las especies de mamíferos, a diferencia de las proteínas, lo que ayuda a explicar la transmisión entre especies de antiguos hepatovirus. Comprender qué ayuda a un virus a saltar de una especie animal a otra es increíblemente importante, como lo demuestra tan claramente la actual pandemia de Covid-19".

El VHA fue descubierto hace casi 50 años, y aunque existe una vacuna, no hay tratamiento. El virus sigue infectando a más de 1,4 millones de personas en todo el mundo cada año, y en los últimos años ha estado causando un número cada vez mayor de casos de hepatitis, algunos de ellos mortales. Muchas personas experimentan síntomas muy leves o ningún síntoma, especialmente los niños. Los pacientes con síntomas, que pueden durar ocho semanas y a veces más, suelen experimentar náuseas, vómitos, diarrea, ictericia, fiebre y dolor abdominal. Después de la infección inicial, entre el 10 y el 15 por ciento de los individuos infectados experimentan una recurrencia de los síntomas durante los primeros seis meses. La insuficiencia hepática aguda es poco frecuente, pero es más común en las personas de edad avanzada.

El VHA infecta a las personas a través de mecanismos similares a los de otros virus; interactúa con moléculas receptoras en la superficie de las células humanas para conseguir entrar. Conocer el receptor de un virus no solo ayuda a los investigadores a comprender cómo entra el virus en las células, sino que también crea oportunidades para diseñar antivirales que bloqueen la interacción para prevenir o tratar la enfermedad.

Entre los cinco virus de la hepatitis conocidos que causan enfermedades hepáticas agudas o crónicas en los humanos, se han identificado receptores para el virus de la hepatitis C y el virus de la hepatitis B. En el caso de la hepatitis A, la identidad del receptor sigue siendo difícil de determinar. Siendo oveja negra de la familia de los picornavirus, existe únicamente en dos modos: como virus no envueltos (desnudos) (nVHA), compuesto de una capa de proteína llamada cápside que rodea el genoma del ARN; o como virus "cuasi envueltos" (eVHA), en los que las cápsides que contienen el genoma viral están cubiertas dentro de las membranas de la célula anfitriona.

Una vez dentro del hígado, el eVHA se libera de los hepatocitos infectados para circular por la sangre, mientras que las partículas de nVHA desnudas van a parar a las heces. Ambos tipos de virus son infecciosos. El hecho de estar cubierto con membranas derivadas del anfitrión le da al eVHA una ventaja para evadir las respuestas de los anticuerpos, mientras que el virión desnudo es extraordinariamente estable y se propaga fácilmente en el ambiente. ¿Pero cómo llegó cada virus a las células del hígado y a la sangre?

Hace años, se informó que la proteína humana TIM1 era un receptor del VHA. El gen que codifica esta proteína lleva incluso el nombre oficial de receptor celular del VHA 1 (HAVCR1). Pero estudios recientes en el laboratorio de Lemon mostraron que las células que carecen de TIM1 todavía permiten la infección por VHA.

Para encontrar un culpable más probable para el receptor, el Dr. Anshuman Das, un postdoctorado del laboratorio de Lemon en el momento de esta investigación y ahora en la Universidad de Duke, utilizó la edición de genes CRISPR-Cas9 para eliminar aproximadamente 20.000 genes en células cultivadas para encontrar qué genes humanos son esenciales para que el virus invada. Identificaron cinco genes en particular, todos los cuales eran requeridos por el virus. Resulta que estos genes codifican enzimas o transportadores que hacen posible la síntesis de gangliósidos. (Los transportadores son moléculas que trasladan sustancias químicas a través de canales dentro de las células).

Los gangliósidos son moléculas de ácidos grasos azucarados. La enzima ceramida glucosiltransferasa crea gangliósidos. Y el gen UGCG codifica para esa enzima.

"UGCG fue el principal culpable de los cinco genes que iluminaron nuestra pantalla usando CRISPR-Cas9", dijo Lemon.

Los investigadores entonces eliminaron el UGCG, lo que previno la infección por VHA. También trataron las células derivadas del hígado con un inhibidor químico de la ceramida glucosiltransferasa para prevenir tanto la infección por eVHA como por nVHA.

Los investigadores luego inyectaron ARN sintético del VHA directamente en las células para descubrir que el ARN viral se replicaba bien, sugiriendo que los gangliósidos eran necesarios para la entrada del virus en las células, pero no para que hiciera copias de su genoma, o nuevas partículas de virus, una vez que entrara en las células.

Experimentos posteriores revelaron que, en ausencia de gangliósidos, tanto las partículas de VHA desnudas como las casi envolventes se introducen en la célula, pero terminan atascándose en un compartimento llamado lisosoma. La replicación viral no ocurre. Cuando los investigadores volvieron a añadir gangliósidos, los virus acumulados utilizaron los gangliósidos para salir del lisosoma y continuar su invasión de la célula, terminando por liberar sus genomas en el citoplasma de la célula donde el virus comenzó entonces a replicarse.

"Esto significa que los gangliósidos son esenciales para una entrada tardía del VHA en las células", dijo el Dr. Anshuman Das, un postdoctorado en el laboratorio de Lemon en el momento de esta investigación y ahora en la Universidad de Duke. "Funcionan como verdaderos receptores".

Aunque aún quedan preguntas por responder, los investigadores dicen que entender el papel de los gangliósidos puede abrir nuevas vías para la prevención y posiblemente incluso el tratamiento de la hepatitis A.

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