{"id":21,"date":"2020-07-15T12:18:07","date_gmt":"2020-07-15T11:18:07","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/avances-en-biotecnologia\/?p=21"},"modified":"2020-07-15T12:37:37","modified_gmt":"2020-07-15T11:37:37","slug":"adn-contra-enfermedades-podria-el-adn-acabar-con-el-covid-19","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/avances-en-biotecnologia\/2020\/07\/15\/21\/","title":{"rendered":"ADN contra enfermedades, \u00bfpodr\u00eda el ADN acabar con el COVID-19?"},"content":{"rendered":"

Daniel\u00a0<\/em>Pe\u00f1as Utrilla y <\/em>Ra\u00fal V<\/em>alero Carabias,\u00a0<\/em><\/p>\n

Biotecnolog\u00eda Cl\u00ednica y Farmac\u00e9utica<\/em><\/p>\n

La b\u00fasqueda de tratamientos que erradiquen determinadas enfermedades; una vez esta sea adquirida por el paciente, es uno de los objetivos principales que nos ocupa actualmente, puesto que todav\u00eda no se ha desarrollado completamente una vacuna preventiva frente al COVID-19. La purificaci\u00f3n de anticuerpos de pacientes inmunizados frente al coronavirus es uno de los posibles tratamientos que se est\u00e1 aplicando actualmente (1), pero hay otra posible alternativa que presenta una serie de ventajas que posteriormente ser\u00e1n expuestas. Dicha alternativa son los apt\u00e1meros.<\/p>\n

Los apt\u00e1meros se definen como una secuencia sencilla de oligonucle\u00f3tidos de ADN o ARN, de corta longitud que reconoce mol\u00e9culas diana. Gracias a ello puede adquirir una estructura que le permite unirse con facilidad a la mol\u00e9cula diana (Figura 1) (2).<\/p>\n

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Figura 1<\/strong>. Representaci\u00f3n esquem\u00e1tica de la estructura y funci\u00f3n de los apt\u00e1meros. Imagen obtenida de Sun and Zu, 2015 (4).<\/em><\/p>\n

Se obtienen por un m\u00e9todo conocido como SELEX (Systematic evolution of ligands by expontential enrichment), proceso que naci\u00f3 de la mano de Larry Gold alrededor del a\u00f1o 1990 con el objetivo de obtener oligonucle\u00f3tidos de una sola cadena que se unan a mol\u00e9culas diana con elevada especificidad y afinidad. Curiosamente, al mismo tiempo y de forma independiente, otros dos investigadores, Andy Ellington y Jack Szostak, consiguieron seleccionar ligandos basados en ARN frente a una serie de colorantes org\u00e1nicos. Precisamente, fue el laboratorio de Szostak el que acu\u00f1\u00f3 el t\u00e9rmino de apt\u00e1mero (del lat\u00edn aptus, que significa \u201cunir\u201d o \u201cfijar\u201d y del griego meros, que significa \u201cpart\u00edcula\u201d) (3).<\/p>\n

Unos a\u00f1os m\u00e1s tarde, se descubri\u00f3 la presencia de apt\u00e1meros existentes de forma natural en organismos vivos. Estas mol\u00e9culas fueron bautizadas como riboswitches (ribointerruptor) y se tratan de un elemento presente en el extremo 5\u2019 del ARN mensajero que es capaz de interaccionar con algunos metabolitos in vivo (5). Visto el origen y la definici\u00f3n de esta mol\u00e9cula, \u00bfqu\u00e9 ventajas supone frente a los anticuerpos? \u00bfQu\u00e9 potencial posee para acabar sustituyendo a los mismos? Frente a su producci\u00f3n, no es dependiente de animales ni de c\u00e9lulas, sino que se realiza mediante s\u00edntesis qu\u00edmica, por lo que el tiempo de producci\u00f3n se ve reducido. Adem\u00e1s, el fen\u00f3meno de variabilidad de mol\u00e9culas dentro del mismo lote, que ocurre en la producci\u00f3n animal o mediante cultivos celulares, disminuye significativamente.<\/p>\n

Por otro lado, como no necesitan ambientes ligados a car\u00e1cter fisiol\u00f3gico, se puede deducir que los apt\u00e1meros son mol\u00e9culas con mayor estabilidad. Todo ello reduce los costes del proceso, ya sea frente a la purificaci\u00f3n del lote resultante o el control de las condiciones del reactor, por lo que el precio del producto en el mercado se ver\u00e1 reducido, debido a que ser\u00e1 m\u00e1s f\u00e1cil encontrar su rentabilidad.<\/p>\n

Con relaci\u00f3n a la aplicaci\u00f3n cl\u00ednica, no poseen inmunogenicidad, evit\u00e1ndose as\u00ed los posibles efectos secundarios relacionados con reacciones al\u00e9rgicas. Al ser de menor tama\u00f1o, el acceso a cualquier tejido se encuentra facilitado. As\u00ed mismo, presentan propiedades de reconocimiento equiparables a las de los anticuerpos monoclonales o incluso mayores, siendo capaces de diferenciar cambios m\u00ednimos estructurales como ocurre en el caso de la teofilina y la cafe\u00edna, dos compuestos que se distinguen \u00fanicamente en un grupo metilo en su estructura (Figura 2) (4).<\/p>\n

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Figura 2<\/strong>. Ventajas de los apt\u00e1meros frente a los anticuerpos en el \u00e1mbito industrial y farmac\u00e9utico. Imagen obtenida de Sun and Zu, 2015 (4).<\/em><\/p>\n

En la actualidad, los campos en los que se emplean los apt\u00e1meros incluyen diagn\u00f3stico cl\u00ednico y an\u00e1lisis de alimentos; es decir, el uso de apt\u00e1meros como biosensores y terapia, investigaci\u00f3n y biotecnolog\u00eda, en todos los casos debido a la especificidad de la interacci\u00f3n apt\u00e1mero-diana. El diagn\u00f3stico cl\u00ednico es un campo en el que se est\u00e1n realizando grandes progresos gracias al uso de la tecnolog\u00eda de los apt\u00e1meros, ya que, como se puede observar en los estudios llevados a cabo por Gold (6), se ha desarrollado un sensor prote\u00f3mico basado en apt\u00e1meros capaz de medir simult\u00e1neamente m\u00e1s de 800 prote\u00ednas diferentes en una peque\u00f1a muestra de sangre (2).<\/p>\n

En relaci\u00f3n con la pandemia que est\u00e1 afectando a la mayor parte del mundo en estos momento, encontrar una forma de detectar la presencia del coronavirus y as\u00ed poder identificar a las personas contagiadas, incluso siendo asintom\u00e1ticas, es clave para poder hacerle frente. Este tipo de diagn\u00f3stico podr\u00eda ser realizado mediante la tecnolog\u00eda de los apt\u00e1meros ya que, en 2011 fue identificada una mol\u00e9cula de apt\u00e1mero de ADN de cadena sencilla (ssDNA) que pod\u00eda unirse de forma espec\u00edfica a la prote\u00edna N de la nucleoc\u00e1pside del CoV SARS, virus responsable del SARS en 2002 (7). Este descubrimiento podr\u00eda abrir una puerta hacia el uso de mol\u00e9culas de apt\u00e1meros para dirigir tratamientos de forma espec\u00edfica hacia el COVID-19.<\/p>\n

En la actualidad, el primer medicamento basado en la tecnolog\u00eda de los apt\u00e1meros, fue comercializado y aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) en 2004, se trata del Pegaptanib, tambi\u00e9n conocido como Macugen. La diana de este apt\u00e1mero es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), permitiendo el tratamiento de la degeneraci\u00f3n macular asociada a la edad, al inhibir la neovascularizaci\u00f3n en el coroide, capa de vasos sangu\u00edneos y tejido conectivo entre la parte blanca del ojo y la retina (8,9).<\/p>\n

En la base de datos ClinicalTrials.gov asociada al U. S. National Library of Medicine se recopilan actualmente 43 estudios sobre la aplicaci\u00f3n de apt\u00e1meros al tratamiento, encontr\u00e1ndose la mayor\u00eda en las primeras fases del desarrollo del medicamento. La mayor parte de estos estudios se encuentran enfocados a enfermedades oculares, tales como la anteriormente mencionada o la retinopat\u00eda diab\u00e9tica, aunque tambi\u00e9n se est\u00e1 aplicando en terapia contra el c\u00e1ncer de mama, colorrectal y en enfermedades parasitarias, como la enfermedad de Chagas (10,11). Estos \u00faltimos estudios se encuentran en fase II.<\/p>\n

Una de las empresas que dedica toda su investigaci\u00f3n al desarrollo de esta tecnolog\u00eda es la compa\u00f1\u00eda biofarmac\u00e9utica espa\u00f1ola AptaTargets. Fue fundada en Madrid en el a\u00f1o 2014 y ha conseguido patentar un apt\u00e1mero con la capacidad de unirse espec\u00edficamente a TLR-4, una prote\u00edna transmembrana que inicia una serie de cascadas de se\u00f1alizaci\u00f3n que acaban activando al sistema inmunol\u00f3gico innato. Las aplicaciones de este apt\u00e1mero van desde la detecci\u00f3n del receptor TLR-4, pasando por su inhibici\u00f3n y llegando hasta dirigir un determinado f\u00e1rmaco a c\u00e9lulas que sobreexpresan este receptor, pudiendo ser empleado como inmunosupresor para todo tipo de trasplantes (12).<\/p>\n

Toda esta informaci\u00f3n hace plantearnos una pregunta. Si los apt\u00e1meros son una tecnolog\u00eda tan eficaz frente a distintos aspectos del \u00e1mbito cient\u00edfico, \u00bfpor qu\u00e9 no se est\u00e1 consiguiendo implantar en detrimento del uso de los anticuerpos monoclonales? \u00bfEs posible que no sea tan maravilloso como parece? Empezando en los primeros pasos del desarrollo de un determinado apt\u00e1mero frente a una diana espec\u00edfica, se ha podido observar falta de rigor en relaci\u00f3n con la reproducibilidad de los ensayos. Este problema tambi\u00e9n se da en la producci\u00f3n de anticuerpos monoclonales, pero es m\u00e1s notorio en esta mol\u00e9cula, debido al menor desarrollo de su tecnolog\u00eda (13).<\/p>\n

El siguiente contratiempo se encuentra a nivel de producci\u00f3n industrial, ya que el m\u00e9todo SELEX requiere pago de propiedad intelectual al encontrarse bajo patente, lo que impide el libre acceso a esta tecnolog\u00eda. Por \u00faltimo, la gran competitividad del mercado frente a su rival directo, los anticuerpos monoclonales, relevan la utilizaci\u00f3n de apt\u00e1meros a un segundo plano. Esto se puede ejemplificar con respecto al \u00fanico producto de esta \u00edndole que se encuentra actualmente en el mercado, el Pegaptanib, siendo superado por su hom\u00f3logo proteico, el Ranibizumab el cual ha demostrado tener mayor eficacia en el tratamiento de la degeneraci\u00f3n macular asociada a la edad (9).<\/p>\n

La estandarizaci\u00f3n del dise\u00f1o de experimentos para la comprobaci\u00f3n de la efectividad de los apt\u00e1meros en su salto de in vitro a in vivo determinar\u00e1 el futuro de esta mol\u00e9cula de gran potencial terap\u00e9utico y diagn\u00f3stico, gracias a la considerable especificidad respecto a su diana cl\u00ednica.<\/p>\n

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Bibliograf\u00eda<\/strong>
\n(1) Yu, Fei; Du, Lanying; Ojcius, David M.; Pan, Chungen and Jiang, Shibo. 2020. Measures for diagnosing and treating infections by a novel coronavirus responsible for a pneumonia outbreak originating in Wuhan, China. Microbes and Infection. 22 (2). 74-79. (2) Hern\u00e1ndez, Frank J. and Botero Hincapi\u00e9, Juliana Andrea. (2012). Apt\u00e1meros: agentes diagn\u00f3sticos y terap\u00e9uticos. Iatreia. 25 (2). 159-168. (3) Ellington, A. and Szostak, J. (1990). In vitro selection of RNA molecules that bind specific ligands. Nature 346, 818\u2013822.
\n(4) Sun, Hongguang and Zu, Youli. (2015). A Highlight of Recent Advances in Aptamer Technology and Its Application. Molecules. 20. 11959-11980. (5) Lee, Chang Ho; Han, Seung Ryul and Lee, Seong-Wook. (2016). Therapeutic Applications of Aptamer-Based Riboswitches. Nucleic Acid Therapeutics. 26 (1). (6) Gold, L.; Ayers, D.; Bertino, J.; Bock, C.; Bock, A.; Brody, E. N. et al. (2010). Aptamer-based multiplexed proteomic technology for biomarker discovery. PloS one. 5(12): e15004. (7) Cho, S.-J.; Woo, H.-M.; Kim, K.-S.; Oh, J.-W. and Jeong, Y.-J. (2011). Novel system for detecting SARS coronavirus nucleocapsid protein using an ssDNA aptamer. Journal of Bioscience and Bioengineering, 112(6), 535\u2013540.
\n(8) U.S. National Library of Medicine. (1998). MedicinePlus\u00ae. Recuperado de https:\/\/medlineplus.gov\/
\n(9) Stein, Cy A. and Castanotto, Daniela. (2017). FDA-Approved Oligonucleotide Therapies in 2017. Molecular Therapy. 25 (5). 1069-1075.
\n(10) U.S. National Library of Medicine. (2008). ClinicalTrials.gov. Recuperado de https:\/\/clinicaltrials.gov\/ct2\/home
\n(11) Ospina Vila, Juan David. (2020). Apt\u00e1meros como novedosa herramienta diagn\u00f3stica y terap\u00e9utica y su uso en parasitolog\u00eda. Biom\u00e9dica. 40 (2). 1-46. (12) AptaTargets. (2014). Patents. Recuperado de http:\/\/aptatargets.com\/about-us\/patents
\n(13) Yan, Amy C. and Lewy Matthew. 2018. Aptamer-Mediated Delivery and Cell-Targeting Aptamers: Room for Improvement. Nucleic Acid Therapeutics. 28 (3). 194-199.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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