{"id":131740,"date":"2011-01-22T05:57:56","date_gmt":"2011-01-22T04:57:56","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/biocienciatecnologia\/?p=131740"},"modified":"2011-02-06T04:07:20","modified_gmt":"2011-02-06T03:07:20","slug":"grapando-el-dna-roto-de-mycobacterium-tuberculosis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/biocienciatecnologia\/2011\/01\/22\/131740","title":{"rendered":"Grapando el DNA roto de Mycobacterium tuberculosis"},"content":{"rendered":"

Uno de los problemas m\u00e1s graves a los que se puede enfrentar una c\u00e9lula, ya sea procariota<\/a><\/span> <\/strong>o eucariota<\/a><\/span>, es el da\u00f1o a su material gen\u00e9tico o DNA<\/a><\/span>, tanto causado por factores externos (agentes qu\u00edmicos t\u00f3xicos, rayos UVA, radiactividad\u2026) como por factores internos (actividad metab\u00f3lica, agentes oxidativos\u2026). De las muchas agresiones que sufre el DNA, que pueden llegar hasta un mill\u00f3n por c\u00e9lula y d\u00eda, la m\u00e1s peligrosa es la rotura simult\u00e1nea de las dos hebras de la doble h\u00e9lice de DNA, ya que es el \u00fanico caso en que un solo evento de da\u00f1o, de no ser reparado, puede provocar fragmentaci\u00f3n de los cromosomas, inestabilidad del genoma e incluso la muerte de la c\u00e9lula.<\/p>\n

\"Mecanismo<\/a>
Mecanismo NHEJ<\/figcaption><\/figure>\n

Las c\u00e9lulas poseen varios mecanismos de reparaci\u00f3n del DNA, siendo dos los espec\u00edficos para solucionar las roturas de doble cadena: recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga<\/a><\/span> y reuni\u00f3n de extremos no hom\u00f3logos<\/a><\/span> (non-homologous end-joining; NHEJ<\/em>). La recombinaci\u00f3n hom\u00f3loga es el proceso de reparaci\u00f3n con menor tasa de error para este tipo de da\u00f1o, pero s\u00f3lo puede ocurrir entre dos cromosomas<\/a><\/span> hermanos, es decir, una vez que el material gen\u00e9tico se ha duplicado durante un ciclo de divisi\u00f3n celular<\/a><\/span>. Sin embargo, la mayor\u00eda de las c\u00e9lulas del organismo, que no se est\u00e1n dividiendo, no llegan a tener nunca dos copias disponibles de cada cromosoma, por lo que el mecanismo mayoritario para la reparaci\u00f3n de roturas de doble cadena en c\u00e9lulas eucariotas es el de NHEJ, que realiza un empalme directo de los dos extremos de la rotura, normalmente a costa de generar una cierta tasa de mutaci\u00f3n, p\u00e9rdida o ganancia de informaci\u00f3n gen\u00e9tica, especialmente cuando entre las secuencias de los dos extremos de DNA no existe ninguna complementariedad. Este mecanismo de reparaci\u00f3n se encuentra conservado evolutivamente desde las bacterias hasta los mam\u00edferos. En el laboratorio del Profesor Luis Blanco, en el CBMSO<\/a><\/span>,<\/span> se descubrieron en el a\u00f1o 2000 dos de las prote\u00ednas humanas implicadas en el mecanismo de NHEJ: las DNA polimerasas<\/a><\/span> de la familia X Pol\u03bb y Pol\u03bc. Recientemente, algunos miembros del laboratorio se han embarcado en la tarea de estudiar la bioqu\u00edmica de sus hom\u00f3logos en Mycobacterium tuberculosis<\/a><\/span><\/em> (Mt<\/em>-PolDom), junto con el laboratorio de cristalograf\u00eda del Profesor Aidan Doherty, en la Universidad de Sussex<\/a><\/span>, y a consecuencia de esta colaboraci\u00f3n se public\u00f3 un art\u00edculo en Science<\/a> describiendo la sinapsis improductiva de dos extremos de DNA mediada por dos unidades de Mt<\/em>-PolDom.<\/p>\n

Los\u00a0 jugadores que intervienen en el proceso de NHEJ bacteriano son las prote\u00ednas Ku<\/a><\/span>, que mantienen cerca los dos extremos de la rotura, y la Ligasa D, una prote\u00edna con aspiraciones de navaja suiza, ya que contiene tres dominios que facilitan todas las herramientas necesarias para recortar (nucleasa<\/a><\/span>), rellenar (polimerasa) y pegar (ligasa<\/a><\/span>) los extremos de la rotura. El dominio polimerasa (Mt<\/em>-PolDom) es muy especial, ya que es el encargado de leer la secuencia gen\u00e9tica de los extremos y decidir c\u00f3mo unirlos, a\u00f1adiendo como ladrillos los ribonucle\u00f3tidos<\/a> <\/strong>(rNTPs: A, C, G o U) necesarios para que no queden huecos en el DNA y se pierda la menor cantidad de informaci\u00f3n posible. Los rNTPs son mucho m\u00e1s abundantes que los nucle\u00f3tidos<\/a> y, por tanto, m\u00e1s accesibles para poder realizar una reparaci\u00f3n r\u00e1pida del DNA.<\/p>\n

Las DNA polimerasas t\u00edpicas, encargadas de generar copias del DNA, van creando las nuevas cadenas siempre en el mismo sentido, denominado 5\u2019\u00e83\u2019. Pero no pueden iniciar la copia desde cero, sino que normalmente necesitan que otras enzimas, las primasas<\/a><\/span>, sinteticen un peque\u00f1o trozo de RNA<\/a><\/span>, llamado \u201cprimer<\/a><\/span>\u201d, que sirve para que la polimerasa se coloque y empiece a trabajar. Estas primasas inician la s\u00edntesis de este primer<\/em> en sentido contrario al normal. Desde el punto de vista de su origen evolutivo, el PolDom de Mycobacterium tuberculosis <\/em>pertenece a la familia de las primasas eucariotas, y en el art\u00edculo recientemente publicado en Molecular Cell<\/a><\/em> por el Profesor Luis Blanco y sus colegas Mar\u00eda Jos\u00e9 Mart\u00edn y Raquel Ju\u00e1rez, en colaboraci\u00f3n con el grupo ingl\u00e9s, se muestra la primera prueba de que Mt<\/em>-PolDom ha conservado esta capacidad de generar trozos muy peque\u00f1os de material gen\u00e9tico de tipo RNA, en el sentido contrario al normal. Esta caracter\u00edstica \u00fanica le confiere ventaja a la hora de usar sustratos tan especiales como lo son los de NHEJ, en los cuales la pieza que indica cual de los cuatro posibles ladrillos se introducir\u00e1 (la base molde), est\u00e1 en un extremo de DNA distinto a aquel sobre el que debe colocarse el ladrillo (el extremo del primer<\/em>). Siempre se hab\u00eda considerado que lo primero que debe colocarse en posici\u00f3n correcta sobre la polimerasa son ambos extremos de DNA, como si se tratase de dos folios ligeramente superpuestos, y una vez que \u00e9stos estuvieran alineados, \u00e9sta seleccionar\u00eda el nucle\u00f3tido entrante, que actuar\u00eda como grapa. Sin embargo, en el nuevo complejo que se describe en el art\u00edculo, se observa que Mt<\/em>-PolDom se encuentra cargada con la grapa y solamente uno de los folios, el que hace de molde director, mientras que el otro folio, aquel sobre el que tiene que colocarse la grapa (primer<\/em>) no se encuentra en escena. En la estructura cristalogr\u00e1fica estudiada se muestra por primera vez un complejo enzim\u00e1tico de este tipo, denominado pre-ternario. As\u00ed, este trabajo pone sobre la mesa un nuevo fotograma que reordena completamente la pel\u00edcula del proceso de NHEJ en bacterias, ayud\u00e1ndonos a entender un poco m\u00e1s el complejo mecanismo por el cual estos microorganismos pat\u00f3genos se defienden de las agresiones externas.<\/p>\n

Fdo.: Maria Jose Mart\u00edn Pereira<\/a> (CBMSO)<\/p>\n

Referencia bibliogr\u00e1fica:<\/p>\n

Nigel C. Brissett, Maria Jose Martin, Robert S. Pitcher, Julie Bianchi, Raquel Juarez, Andrew J. Green, Gavin C. Fox, Luis Blanco, Aidan J. Doherty. Structure of a novel pre-ternary complex involving a prokaryotic NHEJ polymerase. Molecular Cell (2011), doi:10.1016\/j.molcel.2010.12.026.<\/p>\n

\u00a0<\/p>\n

\u00a0<\/strong>DIVULGACI\u00d3N CIENT\u00cdFICA A\u00a024 DE\u00a0ENERO DE\u00a02011<\/strong><\/p>\n

<\/embed><\/object><\/p>\n

\u00a0MADRI+D TV<\/a> (Divulgaci\u00f3n cient\u00edfica con cara, e im\u00e1genes, en 3 minutos)<\/p>\n

ENTRE PROBETAS<\/a> (P\u00edldoras cient\u00edficas en 2 minutos). Radio 5<\/p>\n

A HOMBROS DE GIGANTES<\/a> Radio 5<\/p>\n

\u00a0FACEBOOK<\/a>\u00a0(Jos\u00e9 Antonio L\u00f3pez-Guerrero)<\/p>\n

TWITTER<\/a> (JALGUERRERO)<\/p>\n

LINKED-IN <\/a>(Jal Guerrero)<\/p>\n

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