Hace unos meses aparec\u00eda en el Journal of Biological Chemistry<\/A> un interesante art\u00edculo de dos compa\u00f1eros, Jos\u00e9 Mar\u00eda Izquierdo<\/A> y Juan Valcarcel<\/A>. Al primero de ellos le ped\u00ed un resumen del trabajo para su divulgaci\u00f3n cient\u00edfica a trav\u00e9s de Madri+d. A continuaci\u00f3n transmito algunas interesantes ideas sobre la regulaci\u00f3n de las distintas isoformas de algunas prote\u00ednas a trav\u00e9s de la regulaci\u00f3n de la transcripci\u00f3n y selecci\u00f3n de los intrones\/exones del gen que las codifica…<\/SPAN><\/P> <\/SPAN> <\/P> Nuestra complejidad biol\u00f3gica como especie no viene determinada por el n\u00famero de genes presentes en nuestro genoma -conjunto de genes-, sino por c\u00f3mo se descifra la informaci\u00f3n contenida en ellos. Esta labor ardua es desarrollada por nanom\u00e1quinas celulares. En esta era post-gen\u00f3mica, los bi\u00f3logos moleculares se enfrentan al desaf\u00edo de conocer y entender c\u00f3mo se regulan estas complejas maquinarias celulares, quienes son sus reguladores y c\u00f3mo \u00e9stos se modulan. La formaci\u00f3n de cualquier ARN requiere, en primer lugar, la transcripci\u00f3n de la informaci\u00f3n gen\u00e9tica<\/A> contenida en el ADN para sintetizar un precursor inmaduro y afuncional (ARN primario o pre-ARN). La maduraci\u00f3n de este precursor origina un ARN funcional, a partir del cual se puede sintetizar una prote\u00edna. La mayor\u00eda de los genes humanos est\u00e1n interrumpidos por secuencias no codificantes (denominadas intrones<\/A>) que se encuentran presentes en el pre-ARN pero no en el ARN maduro. El proceso de escisi\u00f3n o separaci\u00f3n de los intrones de los pre-ARNs en humanos -y en otros eucariotas- implica la participaci\u00f3n de una compleja nanomaquinaria formada por el ensamblaje de cinco ARNs peque\u00f1os y m\u00e1s de 150 prote\u00ednas denominada engarzosoma (en ingl\u00e9s spliceosome<\/A>). En la mayor\u00eda de los pre-ARNs la escisi\u00f3n de intrones se produce de forma constitutiva mediante reacciones de corte y empalme, provocando que los exones (los \u201ctrozos\u201d de los genes que s\u00ed se traducen) se ensamblen en el ARN mensajero maduro. Sin embargo, en numerosos casos este proceso se modula de forma selectiva combinando s\u00f3lo algunos de los exones disponibles. Este proceso se denomina exclusi\u00f3n\/inclusi\u00f3n selectiva de exones (en ingl\u00e9s alternative splicing<\/A>), un proceso esencial que utilizan las c\u00e9lulas eucari\u00f3ticas en el control de la expresi\u00f3n de los genes. En determinadas circunstancias fisiol\u00f3gicas, bien dependiendo del tipo espec\u00edfico de c\u00e9lula o tejido o del momento del desarrollo, se seleccionan de forma excluyente unos u otros exones del pre-ARN con la finalidad de generar prote\u00ednas distintas que no comparten los mismos exones. Esta exclusi\u00f3n\/inclusi\u00f3n de exones es un proceso regulado de forma exquisita, cuya finalidad es amplificar la capacidad codificante de los ARNs maduros, permitiendo generar versiones de prote\u00ednas con diferentes caracter\u00edsticas y funciones (denominadas isoformas). La expresi\u00f3n de diferentes isoformas de una prote\u00edna tiene consecuencias importantes, incluso antag\u00f3nicas, para la biolog\u00eda de la c\u00e9lula y de los organismos completos, provocando desde la benignidad o la malignidad de un tumor, el crecimiento o la retracci\u00f3n de un ax\u00f3n neuronal, la supervivencia o la muerte de una c\u00e9lula, hasta la pigmentaci\u00f3n de algunos peces, el canto de los p\u00e1jaros o, incluso, el sexo de las moscas. En este contexto se enmarca el trabajo de mis compa\u00f1eros y amigos Juan Valc\u00e1rcel (Centre de Regulaci\u00f3 Gen\u00f2mica de Barcelona) y Jos\u00e9 Mar\u00eda Izquierdo (Universidad Aut\u00f3noma de Madrid-Centro de Biolog\u00eda Molecular \u201cSevero Ochoa\u201d<\/A>), autores de dos trabajos cient\u00edficos publicados en la prestigiosa revista Journal of Biological Chemistry (Enero y Mayo de este a\u00f1o). En dichos trabajos se aborda el estudio de la regulaci\u00f3n de la exclusi\u00f3n\/inclusi\u00f3n selectiva de exones de los pre-ARNs humanos a trav\u00e9s del papel que desempe\u00f1an genes reguladores en el control de la actividad de la nanom\u00e1quina engarzosomal. Estos investigadores utilizan como sistema modelo la regulaci\u00f3n del proceso de exclusi\u00f3n\/inclusi\u00f3n selectiva de exones del pre-ARN del receptor de muerte celular conocido como CD95<\/A> (Fas\/APO-1) por la prote\u00ednas TIA-1 y TIAR. Estas prote\u00ednas regulan, por ejemplo, la inclusi\u00f3n del ex\u00f3n 6 de Fas que determina la generaci\u00f3n de un ARN mensajero a partir del que se sintetiza una prote\u00edna (isoforma pro-muerte) que promueve muerte celular (en presencia de los est\u00edmulos de muerte adecuados), frente a la exclusi\u00f3n del ex\u00f3n 6 que genera otra prote\u00edna (isoforma anti-muerte) que inhibe el proceso de muerte celular. Los resultados demuestran que las prote\u00ednas TIA-1 y TIAR colaboran con otras y se autorregulan a s\u00ed mismas a la hora de modular la actividad biol\u00f3gica de la maquinaria engarzosomal. Ambas prote\u00ednas incrementan su actividad biol\u00f3gica <\/SPAN>por la acci\u00f3n de una prote\u00edna quinasa (conocida como FAST K) que las fosforila, aumentando su capacidad de interacci\u00f3n con la maquinaria engarzosomal e incrementando la inclusi\u00f3n del ex\u00f3n 6 de Fas. Sus descubrimientos demuestran la existencia de una cascada de se\u00f1alizaci\u00f3n que modula de forma espec\u00edfica la actividad de las prote\u00ednas TIA-1\/TIAR, afectando a decisiones que determinan la funcionalidad de la nanom\u00e1quina engarzosomal y, por lo tanto, a la regulaci\u00f3n de la expresi\u00f3n de un gen humano esencial para la viabilidad celular. Por otro lado, estos investigadores han descubierto que estas prote\u00ednas tienen la capacidad de cooperar entre s\u00ed, de tal forma que si la cantidad de TIAR disminuye, se favorece la aparici\u00f3n de una isoforma de TIA-1 (conocida como isoforma b de TIA-1) que tiene mayor actividad biol\u00f3gica para reclutar la maquinaria engarzosomal. Es decir, estas prote\u00ednas act\u00faan a modo de sensores moleculares interconectados entre s\u00ed y con capacidad de amortiguar peque\u00f1as variaciones funcionales que las afecten. En definitiva, lo que el conjunto de estos resultados demuestran es que los reguladores son tambi\u00e9n regulados y que, a su vez, tienen la capacidad de autorregularse por medio del proceso que regulan, lo que pone de manifiesto las complejas redes de interacciones que controlan el funcionamiento correcto de una nanom\u00e1quina celular como el engarzosoma, responsable, en \u00faltima instancia, de nuestra complejidad prote\u00f3mica -conjunto de prote\u00ednas- y biol\u00f3gica. \u00bfNo nos hace recordar aquello de… \u201cel regulador que lo regule buen regulador…\u201d?