Terapia con fagos ¿a la centésima va la vencida?

 
 

Si le gusta la microbiología seguramente habrá oído hablar de la película “El doctor Arrowsmith“. Dirigida en 1931 por John Ford, adapta la novela homónima escrita en 1925 por el premio Nobel Sinclair Lewis. Entre las distintas vicisitudes que le ocurren al microbiólogo protagonista está el descubrimiento de un bacteriófago que elimina las bacterias de forma rápida y eficaz, por lo que podría ser usado como una nueva terapia contra las infecciones bacterianas. Sin embargo su alegría se ve empañada cuando su mentor le informa que en Francia, el investigador Felix d’Herelle se le ha adelantado y ya ha publicado el mismo descubrimiento.


Repasemos un momento las fechas. La novela de Arrowsmith está escrita en 1925, cuatro años antes de que Fleming descubriera la penicilina. Eso quiere decir que Sinclair se había inspirado en un avance científico previo para desarrollar su argumento. Y efectivamente así es. En 1896 el bacteriólogo Ernest Hankin intentó comprobar que había de cierto en la creencia de que el agua del Ganges tenía propiedades curativas y que incluso prevenía del cólera. Para su sorpresa encontró que si el agua de dicho río era filtrada con filtros de porcelana, todavía mantenía una actividad bactericida en cultivos de Vibrio cholerae. Aunque hubo otros investigadores que se encontraron con dicho fenómeno en otras aguas con propiedades “curativas”, la explicación del mismo tuvo que esperar hasta 1915 cuando Frederick Twort, un bacteriólogo que trataba de investigar porqué las vacunas de viruela solían contaminarse con bacterias, volvió a encontrarse con el mismo fenómeno. Al aislar en placas de agar los contaminantes, se encontró con que algunas colonias parecían tener zonas en las que no había crecimiento porque habían lisado. Aisló lo que contenía esas zonas y comprobó que tras pasar por un filtro de porcelana se podía reproducir esa actividad lítica. Twort hipotetizó con que fuera un virus y publicó sus descubrimientos en la revista Lancet, pero pasaron inadvertidos y no consiguió fondos para continuar su investigación. En 1917, el médico franco-canadiense Felix d’Herelle estaba tratando un brote de disentería por Shigella entre las tropas francesas que combatían en la Gran Guerra. Encontró que si aplicaba filtrados fecales provenientes de individuos enfermos a los cultivos de Shigella, estos cultivos eran diezmados. d’Herelle proclamó que eso era debido a un tipo de virus a los que denominó bacteriófagos, y que ahora solemos llamar fagos para abreviar. Pero d’Herelle fue mucho más allá. Conservó aquellos filtrados fecales que contenían los virus y en 1919 los utilizó para tratar con éxito a unos niños que sufrían disentería por Shigella. La terapia de fagos había nacido.

 

Frederick Twort, descubridor de los virus bacteriófagos y Felix dHerelle, inventor de la terapia de fagos. Fuente de las imágenes: Wikipedia

 

Aunque la terapia de fagos naciera diez años antes de que se descubriera la penicilina lo cierto es que la quimioterapia con antibacterianos había nacido nueve años antes, cuando en 1910 Paul Ehrlich comenzó a usar el Salvarsan para tratar la sífilis. Pero está claro que a principios del siglo XX ambos abordajes parecían caminos válidos e independientes para conseguir terapias efectivas contra las enfermedades infecciosas. De hecho hubo varias compañías farmacéuticas que llegaron a vender a gran escala soluciones de fagos como agentes terapeuticos, entre ellas el gigante Eli Lilly. Sin embargo, lo cierto es que el camino que más se ha desarrollado es el de las sustancias antimicrobianas, mientras que el de la terapia de fagos es más bien una especie de “gran esperanza blanca” que nunca llega a materializarse. Y no ha sido por falta de intentos. En 1934 se publicó la primera revisión de los diversos ensayos terapéuticos realizados, pero se concluyó que no parecía ser muy efectiva y, sobre todo, reproducible. En el lado de los antimicrobianos las sulfamidas acababan de ser descubiertas y mostraban una gran efectividad contra diversas infecciones y sobre todo, los resultados eran reproducibles. Tras el descubrimiento de la penicilina y el desarrollo de las técnicas de producción y purificación de dicho antibiótico a gran escala la mayor parte del esfuerzo científico y tecnológico se concentró en la búsqueda de nuevos antibióticos.

 

Durante la segunda década del siglo XX la investigación en la terapia de fagos quedo prácticamente limitada a la que se desarrollaba en el Instituto Eliava de Bacteriofagos, Microbiología y Virología en la república de Georgia. Son muchos los que dicen los soviéticos se inclinaron por los fagos mientras que en Occidente nos dedicamos exclusivamente a los antibióticos. Eso es un mito. Los soviéticos priorizaron el desarrollo de antibióticos igual que lo hacían los capitalistas por el simple hecho de que eran mucho más fáciles de producir y porque eran eficaces. En 1943 la bacterióloga rusa Zinaida Yermolyeva describió una cepa de Penicillium crustosum hiperproductora de penicilina y para finales de la Segunda Guerra Mundial los rusos ya tenían factorías produciéndola a gran escala. Y en 1942 el matrimonio formado por los doctores Georgii Frantsevich Gause y Maria Brazhnikova descubrieron la gramicidina S que se produciría a gran escala a partir de 1946.

El último éxito de la terapia con fagos. De izquierda a derecha, la doctora Helen Spencer, el investigador Graham Hatfull, la niña Isabelle Carnell y su madre. Fuente de la imagen: Science.

 

Pero con el incremento de las resistencias a los antibióticos la terapia de fagos ha vuelto a resurgir. De hecho ya lo hizo a finales del siglo XX cuando durante las décadas de los 80 y de los 90 no se descubrió ni un nuevo antibiótico. Y de nuevo el problema vuelve a estar en el mismo aspecto que ocurría hace 100 años: la falta de efectividad y reproducibilidad. La diferencia es que ahora parece que se empieza a entender porqué sucede eso. No en vano, llevamos un siglo acumulando conocimientos sobre cómo funcionan los fagos, y sobre todo, de cómo evolucionan. Hace poco ha sido publicada una noticia sobre la curación de una adolescente que sufría una infección por parte de una cepa de Mycobacterium abcessus resistente a antibióticos. Isabelle Carmell es un chica de 15 años que padece de fibrosis quística complicada con una infección por M. abcessus por lo que se le habían tenido que trasplantar ambos pulmones. En el post-operatorio la bacteria comenzó a provocar una infección sistémica, probablemente debido al tratamiento inmunosupresor. Tras seis meses tratándola con antibióticos sin ningún éxito, la madre de Isabelle le dijo a la dra. Helen Spencer, pediatra de su hija, que había leído algo sobre el uso de fagos para el tratamiento de dichas infecciones resistentes. La doctora decidió ponerse en contacto con el investigador Graham Hatfull de la Universidad de Pittsburgh en Pennsylvania. El laboratorio de Hatfull tiene una colección de 15.000 fagos, así que pidió una muestra de esputo de Helen para probar si alguno de dichos fagos era capaz de aniquilar a M. abcessus. Encontró tres, pero dos de ellos resultaba que eran virus lisogénicos. Es decir, este tipo de virus no mata a la bacteria, sino que se integran en el genoma del hospedador y se reproducen con él, al mismo tiempo que lo vuelven invulnerable a las infecciones producidas por el mismo tipo de virus. Es decir, usar el virus tal y como viene de la Naturaleza era una mala idea. Así que lo que hicieron fue modificar genéticamente ambos virus lisogénicos para convertirlos en virus líticos (virus que destruyen sí o sí a la bacteria). Luego desarrollaron un “cóctel” con los tres virus que se le inyectaba a Helen dos veces al día todos los días, durante 6 semanas. La infección de Helen ahora ha desaparecido y hace una vida normal.

 

Terapia de antibióticos versus Terapia con fagos.
Cuando usamos un antibiótico no solo matamos a las bacterias patógenas, sino que también afectamos a las bacterias de nuestro microbioma lo que puede alterar nuestro estado de salud. Además, si aparecen bacterias resistentes al antibiótico éstas no tendrán que competir con las bacterias de nuestra microbiota. En el caso de los fagos esto no sucede ya que son muy específicos y solo atacan a la bacteria patógena. El problema es que su altísima especificidad es también su talón de Aquiles, pues pueden no reconocer a otras cepas del mismo patógeno. Fuente de las imágenes: The Scientist

 

Estas son las buenas noticias. Ahora veamos las que no son buenas, pero tampoco son malas. En primer lugar, el tratamiento es muy específico. Los fagos usados solo reconocían a la cepa de M. abcessus que infectaba a Helen, no eran capaces de afectar a otra cepa. Eso en principio es bueno, porque significa que los fagos no van a afectar a otras bacterias presentes en la microbiota, como sí hacen los antibióticos. Pero lo malo es que son tan específicos que no valen con otra cepa de la misma bacteria. La suerte que ha tenido Helen es que al parecer esa cepa no ha evolucionado con la suficiente rapidez como para desarrollar una resistencia a los fagos usados (sí, las bacterias también desarrollan resistencia a los fagos por procesos de Selección Natural). De hecho, si aparece una cepa resistente lo que hay que hacer es buscar un nuevo fago (esa es una ventaja de los fagos sobre los antibióticos, también evolucionan por Selección Natural). En segundo lugar, Helen es una historia con final feliz, pero hay muchas otras historias que no han tenido ese final y que desconocemos porque no han llegado a los medios. Y no me refiero a casos clínicos individuales, me refiero a ensayos clínicos en los que se ha intentado examinar si la terapia con fagos es más efectiva que una terapia similar con antibióticos. En el año 2015 la Unión Europea financió el ensayo clínico conocido como PhagoBurn. Se trataba de ver si los fagos podían servir para curar infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa en quemaduras. El grupo control serían pacientes tratados con el antibiótico sulfadiazina. Los resultados del ensayo fueron publicados el pasado enero y lo que se ha visto es que efectivamente los fagos eliminan a la bacteria, pero de manera mucho más lenta que el antibiótico. En tercer lugar, si queremos que una terapia de fagos funcione alguien tiene que hacer esos fagos: mantener la colección, identificar los clones, expandir los clones, asegurar que funcionan, etc. Ahora mismo todo eso es muy laborioso y sobre todo, muy caro. El caso de Helen lo que ha puesto encima de la mesa es que es posible, pero aún quedan años para que sea un procedimiento estándar. Pero no hay que desanimarse porque esto ya ha ocurrido antes con otros medicamentos. Curar a alguien con penicilina en 1941 costaba un par de millones de dólares de la época. En 1944 ya solo costaba 10 dólares. Todo es cuestión de empezar a investigar en cómo hacerlo mejor. Y como he dicho antes, llevamos un siglo acumulando conocimientos sobre los fagos.

 

Bibliografía

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