{"id":102598,"date":"2008-10-04T15:04:00","date_gmt":"2008-10-04T15:04:00","guid":{"rendered":"http:\/\/weblogs.madrimasd.org\/\/microbiologia\/archive\/2008\/10\/04\/102598.aspx"},"modified":"2010-01-26T23:52:29","modified_gmt":"2010-01-26T22:52:29","slug":"la-domesticacion-de-penicillium-lectura-del-genoma-del-moho-productor-de-penicilina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2008\/10\/04\/102598","title":{"rendered":"La domesticaci\u00f3n de Penicillium<\/i>: lectura del genoma del moho productor de penicilina"},"content":{"rendered":"
autor: Miguel Vicente<\/a>
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\nAlexander Fleming<\/a> dec\u00eda que descubrir la penicilina, hace ahora 80 a\u00f1os, no ocurri\u00f3 porque el moho que la produce le gritase que sintetizaba este antibi\u00f3tico. Si el moho pudiera hablar probablemente nos dir\u00eda que tampoco su objetivo en la vida es producir penicilina, pero para nosotros el Penicillium,<\/em> adem\u00e1s de estropear frutas y pan, sirve exactamente para eso. Esta semana se ha publicado<\/a> en internet la secuencia de su genoma y la comparaci\u00f3n de la actividad de sus genes en dos estirpes, siendo una de ellas productora de penicilina en cantidad mucho mayor de lo normal. Podr\u00edamos decir que el trabajo cuenta c\u00f3mo se ha domesticado a un moho.<\/strong><\/div>\n
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\u201cEl Tercer Hombre\u201d, una historia de tr\u00e1fico de penicilina.<\/strong> Elprecio de una dosis de penicilina, que en 2004 se vend\u00eda a 0,75 \u20ac, enlos a\u00f1os cincuenta del pasado siglo era, en valor relativo, de 290 \u20ac.La pel\u00edcula \u201cEl Tercer Hombre\u201d contiene en su trama polic\u00edaca cr\u00edmenesque giran alrededor del entonces lucrativo negocio de \u201ccortar\u201d lapenicilina inyectable con agua.<\/span><\/p>\n
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La estirpe de Penicillium chrysogenum<\/em> a partir de la que se inici\u00f3 la producci\u00f3n de penicilina la suministr\u00f3 un ama de casa de Peoria en 1943<\/a>, durante la Segunda Guerra Mundial, y la obtuvo\u00a0 de un mel\u00f3n enmohecido. A lo largo de los a\u00f1os los laboratorios farmac\u00e9uticos han conseguido derivar estirpes que producen por encima de mil veces m\u00e1s penicilina que el hongo original aislado por Fleming (Penicillium notatum<\/em>). Esto ha abaratado el coste de este antibi\u00f3tico y ha permitido su uso cl\u00ednico para tratar y prevenir un sinf\u00edn de infecciones, algo que no solo permite curar muchas enfermedades contagiosas, sino que impide que despu\u00e9s de una operaci\u00f3n quir\u00fargica proliferen las bacterias.<\/p>\n

Una docena de laboratorios, la mitad de ellos de los Pa\u00edses Bajos y dos<\/a> de Le\u00f3n<\/a>, han unido sus esfuerzos para averiguar la secuencia del genoma de la estirpe Penicillium chrysogenum<\/em> Wisconsin54-1255, y para comparar su funcionamiento con el de otraestirpe, DS17690, mejorada para producir m\u00e1s cantidad del antibi\u00f3tico. Sabemos as\u00ed que este Penicillium<\/em> contiene casi 13000 genes funcionales, y unos quinientos que no son operativos. Casi un 30% de los genes son espec\u00edficos de Penicillium<\/em>, y lo m\u00e1s interesante es que los genes que intervienen en la producci\u00f3nde penicilina parecen haber derivado de organismos procariotas, los que como las bacterias y a diferencia de los hongos (y de nuestras c\u00e9lulas) no tienen su material gen\u00e9tico separado del citoplasma. Otra caracter\u00edstica de alguno de estos genes es que, al igual que ocurre con los genes de las bacterias, no tienen intrones, los segmentos de ADN que, intercalados dentro de los genes, no contienen informaci\u00f3n traducible en prote\u00edna y que son excluidos por las c\u00e9lulas eucariotas (las que tienen el ADN en un n\u00facleo separado) a la hora de expresar su informaci\u00f3n gen\u00e9tica.<\/p>\n

El proceso de domesticaci\u00f3n<\/strong>
\nCuandolos investigadores han comparado las dos estirpes en condiciones de producci\u00f3n y no producci\u00f3n de penicilina han encontrado que 2470 de sus genes funcionan a diferente ritmo seg\u00fan el caso. Entre ellos se encuentran bastantes de los genes que se sabe est\u00e1n directamente implicados en la s\u00edntesis del antibi\u00f3tico y de sus precursores. La producci\u00f3n de altos niveles de penicilina no parece depender exclusivamente de la capacidad de sintetizarla, sino tambi\u00e9n de la eficacia de su transporte desde el citoplasma del moho hacia el exterior, y precisamente se observa que un buen n\u00famero de los genes que codifican sistemas de transporte funcionan m\u00e1s en las dos estirpes cuando est\u00e1n en las condiciones de producir el antibi\u00f3tico. Sin embargo, de entre todos los numerosos transportadores que codifica elgenoma, 51 de ellos del tipo del que se supone sirve para transportar la penicilina, no se ha podido todav\u00eda identificar cu\u00e1l de ellos es el que lo hace. Los investigadores sospechan que quiz\u00e1s el transporte de la penicilina puede, como ocurre con muchos procesos biol\u00f3gicos, realizarse por m\u00e1s de una v\u00eda.<\/div>\n

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Abundancia de microcuerpos en la estirpe superproductora de penicilina. <\/strong>Los peroxisomas son unas microestructuras en las que suceden las dos \u00faltimas etapas de la s\u00edntesis de penicilina. En estas dos fotograf\u00edas de hifas de Pencillium<\/em> los microcuerpos aparecen con fluorescencia verde producida por una prote\u00edna recombinante que contiene una se\u00f1al que la integra a las membranas del peroxisoma y la prote\u00edna fluorescente verde de una medusa. La hifa de la imagen \u201cb\u201d es la que corresponde a la estirpe superproductora, DS17690.<\/span><\/p>\n<\/div>\n

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Aparecen algunas sorpresas, una se refiere a un grupo de genes que degrada el \u00e1cido fenilac\u00e9tico, un compuesto necesario para producir la penicilina. L\u00f3gicamente estos genes en todas las estirpes productoras de penicilina tienen una importancia residual, pero en las dos estirpes estudiadas todav\u00eda responden de la misma forma a las se\u00f1ales que inducen su expresi\u00f3n en presencia de dicho compuesto. Aqu\u00ed es donde si Penicillium <\/em>pudiese hablar probablemente nos dir\u00eda que el objetivo de su vida no se centra en suministrarnos antibi\u00f3ticos.<\/p>\n

No se puede ir en la procesi\u00f3n y estar repicando las campanas<\/strong>
\nParece que la intensificaci\u00f3n del funcionamiento de genes dedicados a la s\u00edntesis del antibi\u00f3tico y de su transporte est\u00e1 acompa\u00f1ada por una disminuci\u00f3n de la actividad de otros genes cuyos productos dirigen los procesos celulares de mantenimiento de la forma y de la diferenciaci\u00f3n, lo que casa con el aspecto diferente de las estirpes que m\u00e1s antibi\u00f3tico producen. Los investigadores piensan que todav\u00eda cabe la posibilidad de aumentar m\u00e1s la eficiencia en la producci\u00f3n de penicilina, por ejemplo inactivando por completo la inducci\u00f3n de la v\u00eda que degrada al \u00e1cido fenilac\u00e9tico.<\/p>\n

A m\u00ed me surgen dos reflexiones, por un lado, de los resultados ahora publicados parece que la adaptaci\u00f3n a producir mayores cantidades de penicilina se ha conseguido por medio de cambios, duplicaciones y deleciones que se han ido compensando en el genoma a lo largo de las distintas fases de mejora a que se han sometido las estirpes industriales de Penicillium<\/em>. Queda por ver si los cient\u00edficos ser\u00e1n capaces de dise\u00f1ar no solo cambios que sobre el papel supongan una eficacia mayor, sino si podr\u00e1n anticiparse a la respuesta del moho, al que l\u00f3gicamente no se le puede forzar a hacer milagros y por lo tanto reducir\u00e1 la actividad de otros procesos. Para que esto se consiga ser\u00e1 necesario progresar mucho m\u00e1s en el conocimiento que se tiene de la fisiolog\u00eda celular, no olvidemos que la gen\u00f3mica nos suministra tan solo el texto y que por ahora somos casi como un ni\u00f1o al que se le diese un ejemplar de Hamlet cuando acaba de aprender a leer, \u00bfcu\u00e1nto tardar\u00e1 en comprender lo que evoca el mon\u00f3logo ante la calavera de Yorik?<\/p>\n

Por otra parte, como la misi\u00f3n del Pencillium<\/em> queda claro que no es darnos penicilina a nosotros, me parece que aprender\u00edamos mucho estudiando ahora el fen\u00f3meno inverso a la selecci\u00f3n de cepas superproductoras. Si ponemos a competir a una de ellas con una estirpe silvestre posiblemente no prospere, pero \u00bfqu\u00e9 cambios le permitir\u00edan hacerlo?, \u00bfcu\u00e1ntos cambios ser\u00edan precisos?, \u00bfse recuperar\u00eda el genotipo silvestre?, \u00bfo se conseguir\u00edan otras combinaciones? quiz\u00e1s todo esto arrojar\u00eda alguna luz sobre las inc\u00f3gnitas que a\u00fan tenemos sobre la fisiolog\u00eda de Penicillium<\/em>.<\/p>\n

REFERENCIA<\/strong><\/span>
\nvan den Berg et al<\/em>. Genome sequencing and analysis of the filamentous fungus Penicillium chrysogenum<\/em>. Nature Biotechnology<\/em>. ?Published online: 28 September 2008 | doi:10.1038\/nbt.1498<\/a><\/p>\n

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\nForo del d\u00eda en madridiario<\/a><\/span><\/strong><\/p>\n
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autor: Miguel Vicente Alexander Fleming dec\u00eda que descubrir la penicilina, hace ahora 80 a\u00f1os, no ocurri\u00f3 porque el moho que la produce le gritase que sintetizaba este antibi\u00f3tico. Si el moho pudiera hablar probablemente nos dir\u00eda que tampoco su objetivo en la vida es producir penicilina, pero para nosotros el Penicillium, adem\u00e1s de estropear frutas y pan, sirve exactamente para eso. Esta semana se ha publicado en internet la secuencia de su genoma y la comparaci\u00f3n de la actividad de sus genes en dos estirpes, siendo una de ellas productora de penicilina en cantidad mucho mayor de lo normal. Podr\u00edamos\u2026<\/p>\n","protected":false},"author":87,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"ngg_post_thumbnail":0},"categories":[254,256,31,247],"tags":[859,46171,806,845],"blocksy_meta":{"styles_descriptor":{"styles":{"desktop":"","tablet":"","mobile":""},"google_fonts":[],"version":4}},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/102598"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/users\/87"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=102598"}],"version-history":[{"count":3,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/102598\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":130562,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/102598\/revisions\/130562"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=102598"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=102598"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=102598"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}