{"id":114686,"date":"2009-03-17T18:13:00","date_gmt":"2009-03-17T18:13:00","guid":{"rendered":"http:\/\/weblogs.madrimasd.org\/\/microbiologia\/archive\/2009\/03\/17\/114686.aspx"},"modified":"2010-01-26T16:53:37","modified_gmt":"2010-01-26T15:53:37","slug":"%c2%bfun-talon-de-aquiles-en-el-astuto-bacilo-de-koch","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2009\/03\/17\/114686","title":{"rendered":"\u00bfUn tal\u00f3n de Aquiles en el astuto bacilo de Koch?"},"content":{"rendered":"
autores:
\nJes\u00fas Mingorance y Goosen L\u00f3pez. Hospital Universitario La Paz
\nMiguel Vicente<\/a>. Centro Nacional de Biotecnolog\u00eda<\/p>\n
El Mycobacterium tuberculosis<\/em> o bacilo de Koch, la micobacteria, es la bacteria responsable de la tuberculosis<\/a>, una enfermedad que acompa\u00f1a desde hace milenios a la humanidad. Es un pat\u00f3geno profesional, y aunque puede cultivarse en el laboratorio, en la naturaleza no se le conoce otro h\u00e1bitat aparte del ser humano. <\/strong><\/p>\n
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Larga y peligrosa convivencia.<\/strong> En la costa de Israel se han encontrado<\/a>esqueletos de personas, que vivieron hace ya 9000 a\u00f1os, con se\u00f1ales dehaber padecido tuberculosis.<\/span><\/p>\n

Las cifras de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud son abrumadoras: un tercio de la poblaci\u00f3n mundial ha sido infectado en alg\u00fan momento y aunque la mayor\u00eda de estas infecciones permanecen latentes, en la d\u00e9cima parte se desarrollar\u00e1 una tuberculosis activa que si no se trata correctamente ser\u00e1 mortal en la mitad de los casos. Pese a este desolador panorama, la tuberculosis es una enfermedad tratable con antibi\u00f3ticos, y responde bien al tratamiento, es decir, en la mayor\u00eda de casos se cura.<\/strong><\/div>\n

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Sin embargo, la micobacteria tiene m\u00faltiples peculiaridades, y una de ellas es que para curarla no sirven los antibi\u00f3ticos m\u00e1s habituales. El tratamiento est\u00e1ndar de la tuberculosis se inicia con al menos tres antibi\u00f3ticos llamados \u201cde primera l\u00ednea\u201d durante dos meses, seguidos por cuatro a siete meses m\u00e1s con dos de ellos. Esto complica bastante la administraci\u00f3n de tratamientos correctos y completos, y favorece el abandono de los mismos, especialmente en poblaciones pobres \u00f3 marginales y entre quienes no entienden que una mejor\u00eda de los s\u00edntomas no significa que la enfermedad se haya curado. Un tratamiento incompleto o interrumpido favorece la selecci\u00f3n de micobacterias resistentes.<\/span><\/span><\/p>\n

La mayor\u00eda de las resistencias a los antituberculosos (que es como se llaman los antibi\u00f3ticos utilizados contra la micobacteria) surgen por mutaciones puntuales espont\u00e1neas. Esto quiere decir que en cualquier poblaci\u00f3n suficientemente grande existen algunas micobacterias resistentes a un antibi\u00f3tico. Es muy poco probable, sin embargo, que exista en un enfermo un mutante doble, el que es resistente a dos f\u00e1rmacos a la vez (para ello ser\u00eda necesario que albergase en su cuerpo una poblaci\u00f3n <\/span><\/span>enorme <\/span><\/span>de micobacterias). Durante el tratamiento se eliminan selectivamente las micobacterias sensibles, que en principio son la gran mayor\u00eda, lo que generalmente conduce a la curaci\u00f3n. Pero si el tratamiento se interrumpe antes de tiempo puede suceder que no solo rebrote la enfermedad, sino que ahora las bacterias que la producen puedan ser en su mayor\u00eda resistentes a alguno de los antibi\u00f3ticos de primera l\u00ednea. El peligro es que en este caso, la probabilidad de que existan c\u00e9lulas portadoras de una segunda mutaci\u00f3n que confiera resistencia a otro f\u00e1rmaco deja de ser \u00ednfima para convertirse en algo posible. Los tratamientos inadecuados, ya lo sean por no haberse completado, por haberse aplicado de forma intermitente, \u00f3 parcial (tomando alguno de los f\u00e1rmacos, pero no todos), han contribuido a que durante las \u00faltimas d\u00e9cadas hayan aparecido micobacterias llamadas MDR<\/a> (multiresistentes) que son refractarias al tratamiento con dos o m\u00e1s antibi\u00f3ticos de primera l\u00ednea. En \u00e9ste caso se deben aplicar otros tratamientos que son menos efectivos, tienen efectos secundarios m\u00e1s molestos e incluyen ya un inyectable. Por otra parte, la tuberculosis MDR, aunque se trate, tiene un pron\u00f3stico mucho menos favorable. M\u00e1s recientemente han aparecido cepas llamadas XDR<\/a>, con resistencias expandidas, que adem\u00e1s de tener las mismas resistencias que las MDR tambi\u00e9n son resistentes al menos a dos antibi\u00f3ticos de segunda l\u00ednea incluyendo a uno de los inyectables. <\/span><\/span><\/p>\n

\u00bfPor qu\u00e9 es tan dif\u00edcil acabar con la micobacteria? Su estrategia defensiva es compleja, y probablemente es el resultado de una largu\u00edsima evoluci\u00f3n cuyas \u00faltimas etapas han sido bastantes milenios de interacci\u00f3n con nuestro sistema inmunol\u00f3gico. Parece obvio que el objetivo de la micobacteria no ha sido el evolucionar para ser resistente a los tratamientos cl\u00ednicos, que al menos hasta mediados del siglo XX no exist\u00edan, sin embargo las t\u00e1cticas que utiliza para defenderse del sistema inmune tambi\u00e9n pueden ser \u00fatiles frente a los tratamientos farmacol\u00f3gicos. A continuaci\u00f3n detallamos algunas de las t\u00e1cticas de supervivencia de la micobacteria.<\/span><\/span><\/p>\n

T\u00e1ctica 1: Blindaje.<\/span><\/span><\/strong> Ya se coment\u00f3 en otro art\u00edculo<\/a> que las micobacterias poseen una doble capa protectora, mucho m\u00e1s parecida a la cubierta de las bacterias Gram-negativas, que son bastante resistentes a los antibi\u00f3ticos como la penicilina. El blanco de\u00a0 la penicilina es el peptidoglicano, y en estos casos est\u00e1 enfundado entre una capa de l\u00edpidos externa y la membrana celular, mientras que en las bacterias Gram-positivas, las m\u00e1s sensibles a la penicilina, el peptidoglicano est\u00e1 en contacto directo con el exterior.<\/span><\/span><\/p>\n

T\u00e1ctica 2: Camuflaje.<\/span><\/span><\/strong> Una de las caracter\u00edsticas t\u00edpicas de la tuberculosis es la formaci\u00f3n del granuloma, una lesi\u00f3n inflamatoria cr\u00f3nica formada por macr\u00f3fagos que rodean una masa de c\u00e9lulas y bacterias que se cre\u00eda estaban muertas. Se consideraba antes al granuloma como una estructura para contener y eliminar al agente infeccioso pero ahora se sospecha que el granuloma es tambi\u00e9n una de las estrategias que utiliza la micobacteria para propagarse<\/a> al inicio de la infecci\u00f3n y para diseminarse<\/a>. Adem\u00e1s el granuloma es un aut\u00e9ntico escondrijo en el que las micobacterias vivas pueden zafarse de los ataques del sistema inmune y resistir mejor a los antibi\u00f3ticos, que no penetran f\u00e1cilmente en su interior.<\/span><\/span><\/p>\n

T<\/strong>\u00e1ctica 3: Paciencia.<\/strong><\/span><\/span> Los antituberculosos, como la mayor\u00eda de los antibi\u00f3ticos, son inhibidores de actividades metab\u00f3licas esenciales. Entre los antibi\u00f3ticos de primera l\u00ednea para combatir a la tuberculosis se incluye un inhibidor de la s\u00edntesis de ARN mensajero y tres inhibidores que bloquean la s\u00edntesis \u00f3 la incorporaci\u00f3n de \u00e1cidos mic\u00f3licos o de \u00e1cidos grasos a la pared celular. Pero la micobacteria tiene un metabolismo muy lento comparado con otras bacterias, su ciclo celular puede estar en torno a las 16 a 24 horas, y esto hace que la concentraci\u00f3n de cada f\u00e1rmaco deba mantenerse dentro de los niveles terap\u00e9uticos adecuados durante el suficiente tiempo, de varios meses como ya dijimos, para que la inhibici\u00f3n resulte eficaz para matarla. Mientras el enfermo acaba cans\u00e1ndose y a veces abandona, la bacteria prosigue lenta pero implacable.<\/span><\/span><\/p>\n

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Un drag\u00f3n mort\u00edfero. <\/strong>En los cultivos l\u00edquidos las c\u00e9lulas de Mycobacterium tuberculosis<\/em> tienden a agruparse y a formar grumos con forma de cordones. Esta sugerente imagen muestra un cord\u00f3n te\u00f1ido con auramina. Fotograf\u00eda: Julio Rodr\u00edguez-Garc\u00eda (Servicio de Microbiolog\u00eda, Hospital Universitario La Paz).<\/span><\/p>\n

T\u00e1ctica 4: Eficacia.<\/span><\/span><\/strong> La micobacteria vive despacio, pero dista mucho de ser una bacteria torpe. M\u00e1s bien podr\u00eda decirse que es meticulosa y extremadamente eficaz. La dosis infectiva de la micobacteria es muy baja, diez bacterias, la cantidad que contiene la gota de un estornudo son m\u00e1s que suficientes para provocar la infecci\u00f3n, incluso se sospecha que una c\u00e9lula viva puede bastar para producir una infecci\u00f3n, \u00f3 para hacer fracasar un tratamiento.<\/span><\/span><\/p>\n

Una estrategia de ataque nueva. S\u00ed, pero sacada del manual.<\/span><\/span><\/strong> Ante este panorama, y con la amenaza de las nuevas cepas XDR, la necesidad de nuevos f\u00e1rmacos contra la micobacteria es acuciante, y la b\u00fasqueda contin\u00faa en m\u00faltiples frentes. En un trabajo<\/a> publicado recientemente se retoman los beta-lact\u00e1micos y se demuestra que una combinaci\u00f3n de meropenem y \u00e1cido clavul\u00e1nico podr\u00eda ser \u00fatil para combatir la micobacteria. Los dos f\u00e1rmacos son viejos conocidos, est\u00e1n aprobados por las autoridades correspondientes en todo el mundo, se usan habitualmente para combatir otros tipos de infecciones y carecen de efectos secundarios significativos. \u00bfEntonces, cu\u00e1l es la novedad? El meropenem es un beta-lact\u00e1mico de uso hospitalario (no espere encontrarlo en la farmacia de la esquina y mucho menos, como err\u00f3neamente se ha dicho en alg\u00fan medio, en el botiqu\u00edn casero) de la familia de los carbapenems activo contra un amplio espectro de bacterias. El \u00e1cido clavul\u00e1nico<\/a> se usa en combinaci\u00f3n con antibi\u00f3ticos beta-lact\u00e1micos para evitar su degradaci\u00f3n por las beta-lactamasas, a las que inhibe, y as\u00ed potenciar su efecto. Los investigadores observaron que el meropenem es un mal sustrato para la beta-lactamasa de Mycobacterium tuberculosis<\/em> y se hidroliza muy lentamente, por lo que razonaron que la combinaci\u00f3n de meropenem y \u00e1cido clavul\u00e1nico en dosis similares a las terap\u00e9uticas podr\u00eda ser \u00fatil contra la micobacteria, y de hecho comprobaron que en cultivos de laboratorio, la combinaci\u00f3n es efectiva tanto contra las cepas de laboratorio como contra una colecci\u00f3n de aislados cl\u00ednicos del tipo XDR. Ahora hay que demostrar que la combinaci\u00f3n es eficaz tambi\u00e9n en los enfermos, y ya est\u00e1n en marcha ensayos cl\u00ednicos dirigidos a ello. Teniendo en cuenta la estrategia defensiva de la micobacteria, parece poco probable que esta sea el arma definitiva contra la tuberculosis, sin embargo, en esta larga guerra hay muchas batallas, y todas las armas pueden resultar \u00fatiles en alg\u00fan momento.<\/span><\/span><\/p>\n

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T\u00e1ctica 5: El proyectil antiproyectil.<\/span><\/span><\/strong> Como dijimos, los antibi\u00f3ticos de la familia de la penicilina<\/a> (beta-lact\u00e1micos) no son eficaces contra las micobacterias, y ello pese a que el elemento central de su pared celular es el peptidoglicano, y poseen PBPs, que son las enzimas que sintetizan peptidoglicano y las dianas de los antibi\u00f3ticos beta-lact\u00e1micos. De hecho, en el tubo de ensayo los antibi\u00f3ticos beta-lact\u00e1micos se unen a las PBPs purificadas de micobacterias igual que a las de otras bacterias. Sin embargo, en la c\u00e9lula viva, la baja permeabilidad de su peculiar pared celular, junto con la presencia de una beta-lactamasa muy activa, inutilizan de manera muy efectiva a esta clase de antibi\u00f3ticos. La funci\u00f3n natural de las beta-lactamasas, que participan en el metabolismo de la pared celular, puede que no sea la eliminaci\u00f3n de antibi\u00f3ticos. Sin embargo, por las mismas razones por las que los antibi\u00f3ticos beta-lact\u00e1micos inhiben a las PBPs, porque encajan en su sitio activo y lo bloquean, son ellos mismos degradables ya que igualmente encajan en el sitio activo de las beta-lactamasas en donde son destru\u00eddos. Muchos microorganismos producen beta-lactamasas de manera natural, pero muy pocas de ellas son tan activas como las de las micobacterias. La raz\u00f3n probablemente estribe en que la propia complejidad de la pared celular de la micobacteria dificulta el acceso de la enzima a su lugar de acci\u00f3n y por ello se requiere un nivel de actividad mucho mayor. En todo caso, la beta-lactamasa estaba ah\u00ed mucho antes de que empezase a usarse la penicilina como medicamento, pero proporciona una resistencia natural muy efectiva contra esta familia de antibi\u00f3ticos. <\/span><\/span><\/p>\n