{"id":131967,"date":"2017-06-12T09:45:31","date_gmt":"2017-06-12T08:45:31","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/?p=131967"},"modified":"2017-06-15T14:55:32","modified_gmt":"2017-06-15T13:55:32","slug":"el-bueno-el-feo-y-el-malo-una-pequena-historia-de-la-vacuna-contra-la-meningitis","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2017\/06\/12\/131967","title":{"rendered":"El bueno, el feo y el malo. Una peque\u00f1a historia de la vacuna contra la meningitis"},"content":{"rendered":"
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Voy a empezar esta historia al rev\u00e9s de lo que aparece en el famoso t\u00edtulo cinematogr\u00e1fico. Primero hablar\u00e9 del \u00abmalo\u00bb, aunque deber\u00eda usar el plural y calificarlos como \u201cest\u00fapidos\u201d de acuerdo a la tercera ley de la estupidez enunciada por el historiador Claudio M. Cipolla en su obra \u00a0Allegro ma non troppo<\/a><\/em>. \u00a0All\u00ed podemos leer<\/p>\n

Una persona es est\u00fapida si causa da\u00f1o a otras personas o grupo de personas sin obtener ella ganancia personal alguna, o, incluso peor, provoc\u00e1ndose da\u00f1o a s\u00ed misma en el proceso<\/em>.<\/p>\n

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Y es que en estos d\u00edas las redes sociales han estado bullendo con la \u00faltima \u201ccu\u00f1adez<\/a>\u201d del famosete de turno. Lo que s\u00ed puede darse por seguro es el da\u00f1o que causan al conseguir que, gracias a su fama, otras personas crean en esas supersticiones con resultados tr\u00e1gicos. No creo que merezca la pena gastar m\u00e1s l\u00edneas en ellos y s\u00f3lo espero que alg\u00fan d\u00eda se den cuenta de su error y que incluso lleguen a combatir a esas supercher\u00edas, como ya les ha pasado a otras personas<\/a>.<\/p>\n

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Izquierda: Microfotograf\u00eda al microscopio \u00f3ptico de\u00a0Neisseria meningitidis<\/em>\u00a0usando la tinci\u00f3n de Gram. Esta bacteria es Gram negativa y por eso se ti\u00f1e de rojo. Las Gram positivas como el neumococo se ti\u00f1en de azul-violeta oscuro. Fuente de la imagen:\u00a0Wikipedia<\/a>
Derecha: Microfotograf\u00eda de microscop\u00eda electr\u00f3nica de barrido en falso color de la bacteria Neisseria meningitidis<\/em>. Puede verse que forma diplococos. Fuente: MicrobeWiki<\/a><\/figcaption><\/figure>\n

Vayamos con el \u201cfeo\u201d. Su nombre es Neisseria meningitidi<\/em>s<\/a>. Es una bacteria de forma esf\u00e9rica (lo que los microbi\u00f3logos denominamos un coco) que se ti\u00f1e de rojo al aplicar una t\u00e9cnica de tinci\u00f3n desarrollada por el microbi\u00f3logo Hans Christian Gram<\/a> (y por eso decimos que es Gram negativa). En el nombre de esta bacteria podemos identificar la enfermedad que causa: la meningitis (y por eso se la conoce com\u00fanmente como meningococo). Un dato muy curioso es que esta bacteria suele estar presente en la microbiota de nuestras v\u00edas respiratorias; entre un 10 a un 30% de la poblaci\u00f3n son portadores sanos. As\u00ed que s\u00ed, es probable que usted que est\u00e1 leyendo esto tenga en su garganta a esta bacteria llevando una vida de lo m\u00e1s normal y sin producir ning\u00fan da\u00f1o.<\/p>\n

\u00a0Pero en ciertas ocasiones esta bacteria sufre una transformaci\u00f3n (a\u00fan se desconoce cu\u00e1l es el desencadenante) y se convierte en un pat\u00f3geno muy contagioso. Cuando la Neisseria meningitidis<\/em> infecta a una persona lo que intenta es llegar al torrente sangu\u00edneo para diseminarse por todo el organismo. Una vez en la sangre esta bacteria tiene un especial predilecci\u00f3n por el cerebro. Al llegar a la barrera hematoencef\u00e1lica<\/a> es capaz de \u201cenga\u00f1ar<\/a>\u201d a las c\u00e9lulas que sirven de protecci\u00f3n al cerebro para que la dejen pasar. Y si consigue entrar la bacteria comienza a crecer y multiplicarse causando una inflamaci\u00f3n de las meninges, las membranas que cubren el cerebro (y por eso el nombre de meningitis<\/a>). Aunque no llegue al cerebro esta bacteria es capaz de hacer otros tipos de da\u00f1o. Una de las cosas que hace es activar la coagulaci\u00f3n de la sangre con lo que se bloquean los capilares sangu\u00edneos y eso acaba causando la muerte de los tejidos y provocando la aparici\u00f3n de gangrena, por lo que en muchas ocasiones hay que amputar las extremidades afectadas. En ocasiones se produce una meningococemia<\/a> fulminante al crecer la bacteria en la sangre de forma masiva. Los ni\u00f1os peque\u00f1os son especialmente susceptibles a esta bacteria y en caso de infecci\u00f3n, la forma de tratarla es mediante la administraci\u00f3n de antibi\u00f3ticos como penicilina G.<\/p>\n

Y finalmente el \u00abbueno\u00bb aunque aqu\u00ed tambi\u00e9n deber\u00eda usar el plural porque hay un mont\u00f3n de protagonistas. Como es mejor prevenir que curar, en los a\u00f1os 70 se desarrollaron las primeras vacunas contra esta bacteria. Lo malo es que no hay un s\u00f3lo tipo de Neisseria meningitidis<\/em>, hay trece. Se distinguen por sus \u201cserotipos\u201d y se denominan: A, B, C, W-135, X, Y<\/strong>, E-29, H, I, K, L, Z, y Z\u2019 . El serotipo viene dado por el tipo de ant\u00edgeno capsular que presenta la bacteria, generalmente un polisac\u00e1rido<\/a>. Digamos que es como si cada una de esas trece se diferenciara de las otras por el tipo abrigo que lleva puesto. Las m\u00e1s peligrosas son los seis primeros serotipos \u00a0de \u00a0la lista que aparecen en negrita.<\/p>\n

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Secci\u00f3n transversal de las envolturas de Neisseria meningitidis<\/em>. De dentro a fuera primero tenemos la membrana citoplasm\u00e1tica, luego el espacio periplasm\u00e1tico con la pared de peptidoglicano (no representado) y finalmente la membrana externa con la c\u00e1psula de polisac\u00e1ridos. Esos polisac\u00e1ridos son los que se usan para producir las vacunas contra los diversos serotipos salvo el B. Otros componentes de la membrana externa son diversas prote\u00ednas integrales como las porinas, y los pilus que le permiten interaccionar con otras c\u00e9lulas. Fuente: Rouphael y Stephens 2015<\/a><\/figcaption><\/figure>\n

Las primeras vacunas fueron desarrolladas en los a\u00f1os 70 <\/a>contra los serotipos A, C, Y y W-135. B\u00e1sicamente consisti\u00f3 en purificar el polisac\u00e1rido capsular de dichas cepas y utilizarlo para inmunizar a las personas. Estas primeras vacunas eran relativamente eficaces, pero se descubri\u00f3 que hab\u00eda ocasiones en que no se produc\u00eda ninguna inmunizaci\u00f3n. Fueron mejoradas a principios de este siglo realizando lo que se llama una vacuna-conjugada<\/a>: unieron el polisac\u00e1rido capsular a una prote\u00edna transportadora que generaba una mejor respuesta inmunitaria. \u00a0La vacuna contra el meningococo C<\/a> que se pone a los ni\u00f1os en Espa\u00f1a es de ese tipo.<\/p>\n

El lector habr\u00e1 notado que faltan dos serotipos peligrosos: el X y el B. El serotipo X es muy raro y por ahora no se ha desarrollado ninguna vacuna contra el mismo. El serotipo B es otro cantar. Es relativamente frecuente en todo el mundo as\u00ed que lo que uno esperar\u00eda es que se hubiera desarrollado alguna vacuna. Y lo cierto es que se ha intentado en numerosas ocasiones pero hab\u00eda un \u201cpeque\u00f1o problema\u201d. Resulta que el polisac\u00e1rido B es muy parecido a un polisac\u00e1rido que existe en nuestros tejidos neuronales. Si se inmunizaba contra el polisac\u00e1rido B se corre el riesgo de provocar una patolog\u00eda autoinmune. Hab\u00eda que encontrar otro camino<\/p>\n

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Los diferentes colores representan las distintos polisac\u00e1ridos presentes en las cepas de meningococos. Todos ellos son distintos a los polisac\u00e1ridos de las c\u00e9lulas humanas y por ello pueden ser usados en la elaboraci\u00f3n de vacunas. Las capsulas de los meningococos B se parecen demasiado a los polisac\u00e1ridos presentes en las c\u00e9lulas humanas y por ello no son buenos candidatos para elaborar una vacuna. Fuente: meningitis.org<\/a><\/figcaption><\/figure>\n

Los primeros en encontrarlo fueron los cubanos. A principios de los 80 hubo un brote bastante grave de meningitis B en la isla. Los investigadores cubanos consiguieron desarrollar una vacuna a partir de ves\u00edculas completas de la membrana externa de la bacteria (OMV por sus siglas en ingl\u00e9s). La vacuna se denomin\u00f3 VA-MENGOC-BC<\/a> y demostr\u00f3 una eficacia del 83%, con lo que el brote epid\u00e9mico fue controlado. Sin embargo, cuando se realizaron nuevos ensayos cl\u00ednicos con dicha vacuna en Brasil y en Chile, se comprob\u00f3 que era muy espec\u00edfica de la cepa cubana. La vacuna no inmunizaba contra otras cepas de serotipo B. A pesar del contratiempo la estrategia cubana de producir OMVs no cay\u00f3 en saco roto pues fue utilizada para controlar brotes epid\u00e9micos en Noruega, Francia y en Holanda. Pero lo que se buscaba era desarrollar una vacuna que inmunizara contra todas las cepas B.<\/p>\n

Qui\u00e9n lo consigui\u00f3 fue el grupo de Mariagrazia Pizza<\/a> y Rino Rappuoli que trabajaban para la divisi\u00f3n de vacunas de la empresa Novartis (desde el 2014 dicha divisi\u00f3n fue adquirida por Glaxo SmithKline o GSK para abreviar). \u00bfRecuerdan la trama de la pel\u00edcula \u201cEl bueno, el feo y el malo\u201d? Los protagonistas buscaban un tesoro escondido en una tumba de un inmenso cementerio, pero resultaba que cada uno conoc\u00eda una parte de las indicaciones que podr\u00edan permitir su hallazgo. Si uno de ellos mor\u00eda los otros dos se quedaban sin nada. Bueno, pues en cierta forma el desarrollo de la vacuna contra las cepas B de Neisseria meningitidis<\/em> consisti\u00f3 en resolver un enigma de ese tipo. El camino que sigui\u00f3 el grupo de Mariagrazia Pizza y Rino Rappuoli es lo que se conoce como vacunolog\u00eda reversa<\/a>.<\/p>\n

En primer lugar se hicieron con el \u201cplano del cementerio\u201d. Secuenciaron el genoma de Neisseria meningitidis<\/em> y buscaron genes que codificaran prote\u00ednas que pudieran ser unos buenos candidatos para ser utilizados en una vacuna. Para ello utilizaron herramientas bioinform\u00e1ticas y encontraron unos 600 candidatos. El siguiente paso fue clonar dichos genes en la bacteria Escherichia coli<\/em> y ver si pod\u00edan ser expresados en ella para producir prote\u00edna. El clonar el gen de un pat\u00f3geno en una bacteria relativamente inofensiva no es para hacer un arma biol\u00f3gica como alg\u00fan \u201cfamosete\u201d nos pueda hacer creer. Se hace esto porque E. coli<\/em> es muy f\u00e1cil de crecer a gran escala y si queremos manufacturar una vacuna vamos a necesitar cantidades industriales de prote\u00edna del pat\u00f3geno. \u00a0De los 600 candidatos se pas\u00f3 a unos 350. La siguiente etapa fue algo m\u00e1s compleja ya que se trat\u00f3 de determinar cu\u00e1les de esas prote\u00ednas se localizaban en el exterior del pat\u00f3geno (unas 90) y de esas, cuales activaban la respuesta inmune. Al final se quedaron con cuatro candidatos: HBP, NHBA, NadA, y PorA.<\/p>\n

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Las cuatro prote\u00ednas esenciales para la vida de Neisseria meningitidis presentes en la vacuna Bexsero. Al ser inactivadas, la bacteria no puede sobrevivir ni por supuesto hacer da\u00f1o. \u00bfPor qu\u00e9 son tan importantes para la bacteria? HBP inactiva a una prote\u00edna nuestra conocida como factor H. Sin factor H nuestro sistema inmune deja de funcionar correctamente y la bacteria escapa a su acci\u00f3n. NHBA es una prote\u00edna que se une a la heparina presente en nuestras c\u00e9lulas epiteliales y NadA es una invasina que le permite a la bacteria atravesar las c\u00e9lulas epiteliales. Finalmente, la prote\u00edna PorA es una porina que parece estar implicada en la supervivencia de la bacteria frente al ataque de las c\u00e9lulas inmunitarias. Al contrario que las otras tres, la prote\u00edna PorA no se puede producir mediante ingenier\u00eda gen\u00e9tica, sino que es parte de una ves\u00edcula de membrana externa producida a partir de la cepa NZ98\/254 de Neisseria meningitidis<\/em>. Fuente: R. Rappuoli<\/a><\/figcaption><\/figure>\n

La vacuna recibi\u00f3 el nombre de 4CMenB aunque comercialmente se le denomina Bexsero<\/a>. Para elaborarla lo que se hace es producir cada una de esas prote\u00ednas de manera independiente en Escherichia coli<\/em>. La \u00fanica que no se puede producir por ingenier\u00eda gen\u00e9tica es PorA. Esta \u00faltima se tiene que producir \u201ca la cubana\u201d porque lo que se hace es crecer una cepa de Neisseria meningitidis<\/em> (denominada cepa neozelandesa NZ98\/254) y producir a partir de ella OMVs que lleven dicha prote\u00edna. Y este es justo el cuello de botella de la producci\u00f3n industrial de la vacuna. Crecer a Neisseria meningitidis<\/em> a escala industrial no es ni r\u00e1pido, ni f\u00e1cil, ni barato. Una vez producidos todos los componentes lo que hay que hacer es mezclarlos y por supuesto, realizar ensayos de eficacia antes de administrarlos como vacunas.<\/p>\n

As\u00ed que la pr\u00f3xima vez que alg\u00fan \u201ccu\u00f1ado\u201d le venga con una cantinela sobre las malvadas farmac\u00e9uticas o conspiraciones m\u00e9dicas para volvernos tontos a todos p\u00f3ngale la cara del personaje de Sentencia y pase de \u00e9l. Vivir\u00e1 m\u00e1s.<\/p>\n