{"id":132000,"date":"2017-06-24T17:59:27","date_gmt":"2017-06-24T16:59:27","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/?p=132000"},"modified":"2019-12-18T08:12:08","modified_gmt":"2019-12-18T07:12:08","slug":"superantibioticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2017\/06\/24\/132000","title":{"rendered":"Superantibi\u00f3ticos"},"content":{"rendered":"

La resistencia a los antibi\u00f3ticos es un producto de la selecci\u00f3n natural<\/strong>: las c\u00e9lulas sensibles mueren \u00f3 dejan de crecer en presencia del antibi\u00f3tico, las c\u00e9lulas resistentes crecen y se multiplican, acaban dominando la poblaci\u00f3n y los antibi\u00f3ticos se vuelven in\u00fatiles. Lo hemos visto una y otra vez durante las \u00faltimas d\u00e9cadas, por eso se buscan ahora nuevos antibi\u00f3ticos que no puedan ser desarmados. Superantibi\u00f3ticos para luchar contra las superbacterias.<\/strong> Sin embargo no va a ser f\u00e1cil, las bacterias siempre encuentran alguna manera de escaparse, o como dec\u00eda el singular Dr. Ian Malcolm en Parque Jur\u00e1sico: \u00abLa vida se abre camino\u00bb<\/strong>.<\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/a>
Ian Malcolm, interpretado por Jeff Goldblum, en Parque Jur\u00e1sico. \u00abLife finds a way\u00bb: la vida encuentra la manera de superar las barreras y abrirse camino, o como dec\u00eda el doblaje espa\u00f1ol \u00abLa vida se abre camino\u00bb. https:\/\/www.youtube.com\/watch?v=dMjQ3hA9mEA<\/a><\/figcaption><\/figure>\n

 <\/p>\n

<\/p>\n

Se ha hablado ya en este foro en varias ocasiones de la crisis antibi\u00f3tica<\/a> y de las razones<\/a> por las que buena parte de la industria farmac\u00e9utica ha reducido o abandonado las inversiones en desarrollo de nuevos antibi\u00f3ticos. Una de esas razones es que la previsible aparici\u00f3n de resistencias puede hundir un producto antes de que produzca alg\u00fan beneficio. Por eso en el desarrollo de nuevas mol\u00e9culas se valora mucho ahora la durabilidad<\/strong>, que depende en buena medida de lo dif\u00edcil que sea la evoluci\u00f3n de resistencias. Vemos a continuaci\u00f3n tres ejemplos recientes.<\/p>\n

Hace un par de a\u00f1os Ling et al. describ\u00edan un nuevo antibi\u00f3tico de origen natural bautizado como teixobactina<\/strong>. Llamaba la atenci\u00f3n que el t\u00edtulo del art\u00edculo mencionaba expl\u00edcitamente que se trataba de un antibi\u00f3tico \u00absin resistencias detectables\u00bb<\/strong>. El trabajo describ\u00eda la utilizaci\u00f3n de un nuevo dispositivo llamado iCHIP que permit\u00eda cultivar a partir de muestras de suelo especies que anteriormente nunca se hab\u00edan cultivado en el laboratorio. Una de las bacterias obtenidas produc\u00eda el nuevo antibi\u00f3tico, que mostraba buena actividad contra microorganismos gram-positivos, y en experimentos de laboratorio no se consigui\u00f3 producir mutantes resistentes. Actualmente se est\u00e1n estudiando m\u00e9todos de s\u00edntesis qu\u00edmica, y se han producido ya variantes con diversas modificaciones. Se ha descubierto que el compuesto se une a varios derivados del bactoprenol, un l\u00edpido bacteriano, inhibiendo las v\u00edas de s\u00edntesis de peptidoglicano y \u00e1cido teicoico. El hecho de que act\u00fae sobre dos v\u00edas metab\u00f3licas paralelas parece justificar la dificultad para generar resistencia porque ser\u00eda necesario rescatar las dos v\u00edas a la vez.<\/p>\n

El segundo trabajo presenta una aproximaci\u00f3n completamente diferente, m\u00e1s en la l\u00ednea del dise\u00f1o racional de f\u00e1rmacos. Okano et al. utilizan como punto de partida la vancomicina<\/strong>, un antibi\u00f3tico que lleva d\u00e9cadas en uso y todav\u00eda mantiene muy buena actividad contra bacterias gram-positivas, aunque ciertas resistencias se han extendido entre los enterococos. Lo que hacen los autores es introducir modificaciones en la mol\u00e9cula que potencian dos mecanismos de inhibici\u00f3n colaterales (permeabilizaci\u00f3n de la membrana celular, inhibici\u00f3n directa de la actividad transglicosilasa), distintos al mecanismo principal (inhibici\u00f3n del entrecruzamiento de cadenas de peptidoglicano), y luego combinan las modificaciones que dan mejores resultados, m\u00e1s una modificaci\u00f3n que sortea el mecanismo de resistencia de los enterococos. Obtienen as\u00ed una serie de variantes de vancomicina con uno, dos y hasta tres modos de acci\u00f3n diferentes<\/strong> que act\u00faan en paralelo. De nuevo, las actividades paralelas dificultan mucho la generaci\u00f3n de resistencias, incluso en enterococos resistentes a vancomicina.<\/p>\n

El tercer trabajo presenta un abordaje convencional: la b\u00fasqueda de una actividad inhibidora en una librer\u00eda de 3.000 extractos obtenidos de cultivos convencionales de hongos y actinobacterias. Maffioli et al. consiguen un compuesto, la pseudouridimicina<\/strong> (abreviado PUM), capaz de unirse a la ARN polimerasa bacteriana e inhibir la transcripci\u00f3n. La PUM es un an\u00e1logo de nucle\u00f3sidos, y hay que recordar aqu\u00ed que este tipo de inhibidores ha funcionado muy bien en el \u00e1mbito de la virolog\u00eda (terapias contra HIV y virus de la hepatitis C). La PUM tiene actividad tanto contra gram-positivos como contra gram-negativos. Act\u00faa en un sitio diferente a la rifampicina, y aunque en este caso s\u00ed se detectan mutaciones de resistencia, la frecuencia de aparici\u00f3n es la d\u00e9cima parte de la frecuencia de aparici\u00f3n de resistencia a rifampicina.<\/p>\n

A las tres mol\u00e9culas les queda mucho camino por recorrer para llegar a ser comercializables, pero las tres son prometedoras. Adem\u00e1s, es muy esperanzador ver que los diferentes abordajes, incluso el m\u00e1s convencional, han producido buenos resultados. No somos ingenuos, los experimentos en el laboratorio, a peque\u00f1a escala y en un entorno controlado son una cosa, y la vida real es otra. No tenemos ninguna duda de que la vida encontrar\u00e1 el camino, y surgir\u00e1n resistencias, o superresistencias, contra los nuevos superantibi\u00f3ticos. Pero, volveremos a insistir una y otra vez<\/a>, si los antibi\u00f3ticos se utilizan de manera racional, las resistencias pueden controlarse, y si se mantienen a raya las resistencias, los antibi\u00f3ticos pueden tener una vida \u00fatil muy larga.<\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

REFERENCIAS:<\/strong><\/span><\/p>\n

Ling LL, Schneider T, Peoples AJ, Spoering AL, Engels I, Conlon BP, Mueller A, Sch\u00e4berle TF, Hughes DE, Epstein S, Jones M, Lazarides L, Steadman VA, Cohen DR, \u00a0Felix CR, Fetterman KA, Millett WP, Nitti AG, Zullo AM, Chen C, Lewis K. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature. 2015 ;517(7535):455-9. doi: 10.1038\/nature14098<\/a>.<\/p>\n

Okano A, Isley NA, Boger DL. Peripheral modifications of [\u03a8[CH(2)NH]Tpg(4)]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. pii: 201704125. doi: 10.1073\/pnas.1704125114<\/a>.<\/p>\n

Maffioli SI, Zhang Y, Degen D, Carzaniga T, Del Gatto G, Serina S, Monciardini P, Mazzetti C, Guglierame P, Candiani G, Chiriac AI, Facchetti G, Kaltofen P, Sahl HG, Deh\u00f2 G, Donadio S, Ebright RH. Antibacterial Nucleoside-Analog Inhibitor of Bacterial RNA Polymerase. Cell. 2017;169(7):1240-1248.e23. doi: 10.1016\/j.cell.2017.05.042<\/a>.<\/p>\n

 <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

La resistencia a los antibi\u00f3ticos es un producto de la selecci\u00f3n natural: las c\u00e9lulas sensibles mueren \u00f3 dejan de crecer en presencia del antibi\u00f3tico, las c\u00e9lulas resistentes crecen y se multiplican, acaban dominando la poblaci\u00f3n y los antibi\u00f3ticos se vuelven in\u00fatiles. Lo hemos visto una y otra vez durante las \u00faltimas d\u00e9cadas, por eso se buscan ahora nuevos antibi\u00f3ticos que no puedan ser desarmados. Superantibi\u00f3ticos para luchar contra las superbacterias. Sin embargo no va a ser f\u00e1cil, las bacterias siempre encuentran alguna manera de escaparse, o como dec\u00eda el singular Dr. Ian Malcolm en Parque Jur\u00e1sico: \u00abLa vida se abre\u2026<\/p>\n","protected":false},"author":206,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"ngg_post_thumbnail":0},"categories":[4808,4807,35326,1,35307],"tags":[795,853,809],"blocksy_meta":{"styles_descriptor":{"styles":{"desktop":"","tablet":"","mobile":""},"google_fonts":[],"version":4}},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132000"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/users\/206"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=132000"}],"version-history":[{"count":13,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132000\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":132017,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132000\/revisions\/132017"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=132000"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=132000"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=132000"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}