{"id":132141,"date":"2018-01-28T17:00:44","date_gmt":"2018-01-28T16:00:44","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/?p=132141"},"modified":"2018-01-28T20:00:11","modified_gmt":"2018-01-28T19:00:11","slug":"microbios-y-cancer","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2018\/01\/28\/132141","title":{"rendered":"Microbios y c\u00e1ncer"},"content":{"rendered":"

El 4 de Febrero se celebra el D\u00eda Mundial Contra el C\u00e1ncer<\/strong><\/a> con el objetivo de apoyar a las diversas organizaciones e iniciativas que participan en la lucha contra esta enfermedad. En el contexto de este blog es una invitaci\u00f3n a reflexionar acerca de lo que sabemos de la relaci\u00f3n entre microbios y c\u00e1ncer:<\/strong>\u00a0sabemos, desde hace tiempo, que existen virus oncog\u00e9nicos (que pueden producir c\u00e1ncer), y tambi\u00e9n sabemos que la infecci\u00f3n por la bacteria\u00a0Helicobacter pylori<\/em>\u00a0se relaciona con algunos tipos de c\u00e1ncer de est\u00f3mago. Durante los \u00faltimos a\u00f1os, sin embargo, el desarrollo de las tecnolog\u00edas de gen\u00f3mica y metagen\u00f3mica ha abierto nuevas v\u00edas de estudio del microbioma humano<\/a>, y en relaci\u00f3n con el c\u00e1ncer, est\u00e1 empezando a mostrar un panorama mucho m\u00e1s diverso de lo que imagin\u00e1bamos.<\/p>\n

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Imagen de portada de la campa\u00f1a del D\u00eda Mundial Contra el C\u00e1ncer 2018.
https:\/\/www.facebook.com\/worldcancerday\/<\/a><\/figcaption><\/figure>\n

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El microbioma humano es muy complejo, est\u00e1 formado por cientos de especies. Pero adem\u00e1s, es muy din\u00e1mico, cambia a lo largo del tiempo, y tambi\u00e9n en respuesta a alteraciones en los h\u00e1bitos de vida, a enfermedades y a tratamientos m\u00e9dicos. El c\u00e1ncer no es menos complejo. Es un fen\u00f3meno que implica diversos procesos<\/a>: mutag\u00e9nesis, proliferaci\u00f3n celular, inmortalizaci\u00f3n, angiog\u00e9nesis, diseminaci\u00f3n de met\u00e1stasis y evasi\u00f3n del sistema inmune, entre otros. Consecuentemente, las interacciones entre microbioma y c\u00e1ncer son tambi\u00e9n complejas, m\u00faltiples y variadas<\/strong>, ocurren a diferentes niveles, y pueden ser tanto protumorales, como antitumorales.<\/strong><\/p>\n

Los principales objetos de estudio han sido el intestino y el microbioma intestinal. Esto es l\u00f3gico, porque desde que somos colonizados, poco despu\u00e9s de nacer (tal vez incluso antes<\/a>), la superficie de la mucosa intestinal (\u00a1unos 300 m2<\/sup><\/a>!) est\u00e1 en contacto directo con billones de c\u00e9lulas de cientos de especies diferentes. Los estudios epidemiol\u00f3gicos han identificado diversas especies que se encuentran con m\u00e1s frecuencia en el microbioma intestinal de los pacientes con c\u00e1ncer de colon. Por ejemplo\u00a0Escherichia coli<\/em>\u00a0enteropatog\u00e9nicos, o\u00a0Bacteroides fragilis<\/em>\u00a0enterotoxig\u00e9nicos. Pero eso no demuestra que estas bacterias tengan un papel causal en el desarrollo del c\u00e1ncer, podr\u00edan ser simplemente especies que crecen mejor que otras en el entorno del tumor. En algunos casos las asociaciones han podido replicarse en modelos animales, reforzando la causalidad. Profundizando m\u00e1s se ha observado que\u00a0Fusobacterium nucleatum<\/em>, una bacteria que se encuentra con frecuencia en la boca y el intestino, puede encontrarse dentro de los tumores<\/strong>, e incluso puede\u00a0viajar con las met\u00e1stasis<\/strong> y encontrarse colonizando tumores en otros \u00f3rganos. En este caso se ha demostrado adem\u00e1s que el tratamiento con metronidazol<\/a> (antibi\u00f3tico activo contra Fusobacterium<\/em>) inhibe o retrasa el crecimiento de tumores injertados en ratones, lo que indica un papel activo de las bacterias, si no en el origen, s\u00ed en el desarrollo de los tumores (Bullman et al<\/em>.<\/a>).<\/p>\n

Cabe preguntarse si tambi\u00e9n se produce el fen\u00f3meno contrario, es decir, si existen bacterias que inhiben el crecimiento de los tumores y protegen del c\u00e1ncer. Esto ser\u00eda dif\u00edcil de demostrar, precisamente porque si protegen no habr\u00eda efectos visibles. S\u00ed se ha observado, sin embargo, que hay diversas especies (adem\u00e1s del mencionado Fusobacterium<\/em>) que tienen tropismo hacia los tumores, y se est\u00e1 explorando la utilizaci\u00f3n de cepas modificadas capaces de buscarlos, invadirlos y destruirlos<\/a>.<\/p>\n

Un efecto importante del microbioma intestinal es la regulaci\u00f3n del sistema inmune<\/strong>. Mediante la interacci\u00f3n con el epitelio intestinal y el sistema inmune, el microbioma regula la actividad del propio sistema inmune. Hay especies que tienen propiedades inmunosupresoras, y otras que muestran actividad inmunoestimuladora, el balance de unas y otras modula el sistema inmune, y adem\u00e1s el efecto es sist\u00e9mico, se extiende m\u00e1s all\u00e1 del intestino. En relaci\u00f3n con esta actividad, se ha observado que la respuesta a una nueva inmunoterapia anticancerosa (concretamente bloqueo de PD-1)\u00a0 era mejor en pacientes cuyo microbioma ten\u00eda mayores cantidades relativas de especies con propiedades inmunoestimuladoras, como Akkerman<\/em>sia muciniphila. <\/em>Por el contrario, la respuesta era m\u00e1s d\u00e9bil en aquellos pacientes que hab\u00edan recibido un tratamiento antibi\u00f3tico previamente, probablemente porque el antibi\u00f3tico hab\u00eda alterado la microbiota intestinal e indirectamente el estado inmunol\u00f3gico de los pacientes (Jobin<\/a>). En este caso el uso de antibi\u00f3ticos tiene un efecto desfavorable.<\/p>\n

El microbioma puede modificar tambi\u00e9n la respuesta a la quimioterapia, y a cualquier farmacoterapia en general. Los microorganismos captan la materia org\u00e1nica de su entorno, la metabolizan y secretan los productos. Algunas especies tienen capacidad para metabolizar f\u00e1rmacos<\/strong> y pueden modificar su farmacocin\u00e9tica, sus mecanismos de acci\u00f3n o su toxicidad. Se ha demostrado, por ejemplo, que hay varias especies de bacterias, habituales del microbioma intestinal humano, que producen una forma de la enzima citidina deaminasa que inactiva la gemcitabina, un f\u00e1rmaco antitumoral (que es un an\u00e1logo de la citidina). Adem\u00e1s, algunas de ellas tienen capacidad para crecer en los tumores<\/strong> y cuando lo hacen, \u00e9stos se convierten en resistentes al f\u00e1rmaco. En realidad las c\u00e9lulas tumorales siguen siendo sensibles, pero la concentraci\u00f3n local de f\u00e1rmaco activo se mantiene muy baja por la acci\u00f3n de la citidina deaminasa bacteriana, y por tanto no hay respuesta al tratamiento, aunque se puede recuperar la respuesta (al menos en modelos de laboratorio) si la gemcitabina se administra junto con un antibi\u00f3tico (Geller et al<\/em>.<\/a>).<\/p>\n

Vemos, pues, que los componentes del microbioma pueden ejercer efectos m\u00faltiples, y a m\u00faltiples niveles, y que pueden ser tanto positivos como negativos. Esto sugiere que al menos en algunos casos ser\u00eda \u00fatil para el dise\u00f1o de los tratamientos de quimioterapia e inmunoterapia incorporar informaci\u00f3n sobre el historial antibi\u00f3tico del paciente y la composici\u00f3n de su microbioma, o al menos la presencia o ausencia de determinadas especies. <\/strong>Al fin y al cabo,\u00a0el\u00a0microbioma es un \u00f3rgano m\u00e1s de nuestro cuerpo<\/strong><\/a>, y como tal hay que tenerlo en cuenta.<\/p>\n

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REFERENCIAS<\/strong><\/span><\/p>\n

Geller L. T. et al<\/em>.\u00a0 Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science. 2017 Sep 15;357(6356):1156-1160.\u00a0doi: 10.1126\/science.aah5043<\/a><\/p>\n

Bullman S. et al<\/em>. Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer. Science. 2017 Dec 15;358(6369):1443-1448.\u00a0doi: 10.1126\/science.aal5240.<\/a><\/p>\n

Jobin C. Precision medicine using microbiota. Science. 2018 Jan 5;359(6371):32-34.\u00a0doi:\u00a010.1126\/science.aar2946<\/a><\/p>\n

Routy B. et al<\/em>. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan 5;359(6371):91-97.\u00a0doi: 10.1126\/science.aan3706<\/a><\/p>\n

Gopalakrishnan V. et al<\/em>. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.\u00a0doi: 10.1126\/science.aan4236.<\/a><\/p>\n

Matson V. et al<\/em>. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108.\u00a0doi: 10.1126\/science.aao3290<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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