{"id":132381,"date":"2019-01-20T15:11:41","date_gmt":"2019-01-20T14:11:41","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/?p=132381"},"modified":"2019-01-21T15:03:17","modified_gmt":"2019-01-21T14:03:17","slug":"senales-errores-y-antibioticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2019\/01\/20\/132381","title":{"rendered":"Se\u00f1ales, errores y antibi\u00f3ticos"},"content":{"rendered":"<div align=\"center\"><iframe loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/www.youtube.com\/embed\/vqfo-LL5q9M?start=12\" frameborder=\"0\" width=\"560\" height=\"315\"><\/iframe><\/div>\n<div align=\"justify\"><\/div>\n<div align=\"justify\">\u00bfRecuerdan la ceremonia de los Oscars de 2017? Faye Dunaway y Warren Beatty deb\u00edan de leer el premio a la mejor pel\u00edcula. En teor\u00eda todo estaba perfectamente preparado para que no se cometiera un error. A cada lado del escenario hab\u00eda una persona con un sobre que conten\u00eda el ganador y ese sobre era el que deb\u00eda de ser entregado a Faye Dunaway y Warren Beatty. Pero en el \u00faltimo momento el encargado de entregar los sobres se distrajo enviando fotos por Twitter y por ello dio a la pareja el sobre de \u201cPremio a mejor actriz\u201d en lugar del de \u201cMejor pel\u00edcula\u201d. Y as\u00ed fue <a href=\"https:\/\/www.nytimes.com\/2017\/02\/27\/business\/media\/pwc-oscars-best-picture.html\">como un simple fallo se convirti\u00f3 en un error garrafal<\/a>.<\/div>\n<p><!--more--><\/p>\n<div align=\"justify\">\n<p>Algo similar a lo descrito hacen las arilomicinas pero con el sistema de secreci\u00f3n de prote\u00ednas de las bacterias. Como cualquier otro ser vivo, las bacterias sintetizan sus prote\u00ednas en el interior de la c\u00e9lula. Si una prote\u00edna debe ir fuera de la c\u00e9lula hay una maquinaria celular encargada de dirigirla o secretarla hacia el exterior. La distinci\u00f3n entre las prote\u00ednas que deben quedarse en el interior con aquellas que deben ir al exterior se debe sobre todo a una secuencia de amino\u00e1cidos llamada \u201cp\u00e9ptido se\u00f1al\u201d. Toda prote\u00edna con ese p\u00e9ptido se\u00f1al es secretada y una vez fuera, ese p\u00e9ptido se\u00f1al es eliminado por una enzima especializada llamada se\u00f1al-peptidasa. Y ese paso es necesario porque de lo contrario la prote\u00edna que mantiene ese p\u00e9ptido se\u00f1al no se pliega correctamente y por lo tanto no puede ejercer su funci\u00f3n (ver v\u00eddeo). Podr\u00eda decirse que el p\u00e9ptido-se\u00f1al es el sobre que indica la direcci\u00f3n de env\u00edo y la arilomicina lo que hace es distraer a la se\u00f1al-peptidasa.<\/p>\n<\/div>\n<div align=\"center\"><iframe loading=\"lazy\" src=\"https:\/\/www.youtube.com\/embed\/YvVIUp_AKjs\" frameborder=\"0\" width=\"560\" height=\"315\"><\/iframe><\/div>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<div align=\"justify\">\n<p>Muchas de esas prote\u00ednas que son secretadas al exterior son necesarias para la supervivencia de una bacteria, as\u00ed que est\u00e1 claro que <a href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S0960894X15007763\">inhibir a la se\u00f1al-peptidasa puede causar la muerte de la bacteria<\/a> o por lo menos que su supervivencia no sea f\u00e1cil. es importante se\u00f1alar que la arilomicina es un antibi\u00f3tico con un mecanismo muy peculiar. Nuestras c\u00e9lulas tambi\u00e9n tienen se\u00f1al-peptidasas, pero son bastante diferentes a las se\u00f1al-peptidasas bacterianas, por lo que en principio las arilomicinas parecen candidatas a ser un buen antibi\u00f3tico.\u00bfY cu\u00e1l es el \u201cpero\u201d? Cuando se descubrieron las arilomicinas en el a\u00f1o 2000 y se realizaron los primeros ensayos se vio que inhib\u00edan bastante bien el crecimiento de las Gram-positivas y no tanto a las Gram-negativas. Y seg\u00fan se sigui\u00f3 investigando se encontr\u00f3 que aparec\u00edan mutantes resistentes a las arilomicinas. Esos mutantes generalmente presentaban una se\u00f1al-peptidasa modificada a la que la arilomicina no se consegu\u00eda unir. Todo parec\u00eda indicar que las arilomicinas iban a quedarse en una mera curiosidad bioqu\u00edmica.<\/p>\n<p>Sin embargo el grupo liderado por Christopher Heise de la empresa Genentech parece que ha encontrado un camino para \u201cresucitar\u201d como antibi\u00f3tico a la arilomicina y usarla sobre todo para combatir a las Gram-negativas. La estructura de la arilomicina natural (ver figura inferior) consiste en un macrociclo tripept\u00eddico con dos grupos fen\u00f3licos (\u00e1rea roja), un lipop\u00e9ptido hidrof\u00f3bico (\u00e1rea morada) y un grupo polar carbox\u00edlico en el otro extremo (\u00e1rea verde). Lo primero que hicieron fue estudiar c\u00f3mo se un\u00eda la arilomicina a la se\u00f1al-peptidasa. Para ello cristalizaron la prote\u00edna con el antibi\u00f3tico y as\u00ed observaron que el macrociclo era la parte del antibi\u00f3tico que se un\u00eda al centro activo de la enzima. Decidieron entonces que esa parte de la mol\u00e9cula no iba a ser alterada. As\u00ed que empezaron sintetizar variantes de la arilomicina en las cuales modificaban el lipop\u00e9ptido, los fenoles o el grupo carbox\u00edlico, y a ensayar la efectividad de dichas variantes en la se\u00f1al-peptidasa. La modificaci\u00f3n de la cola lipop\u00e9ptidica a una estructura m\u00e1s corta permit\u00eda que la mol\u00e9cula se uniera con mayor afinidad a la se\u00f1al-peptidasa. La modificaci\u00f3n de los fenoles tambi\u00e9n aumentaba la afinidad del antibi\u00f3tico. Pero la modificaci\u00f3n m\u00e1s importante fue sustituir el grupo carboxilo por un grupo nitrilo. Dado su car\u00e1cter electrof\u00edlico, el grupo nitrilo se une covalentemente al sitio catal\u00edtico de la se\u00f1al-peptidasa, inhibi\u00e9ndola irreversiblemente.<\/p>\n<figure id=\"attachment_132384\" aria-describedby=\"caption-attachment-132384\" style=\"width: 450px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/01\/arilomicina.png\"><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-132384\" title=\"arilomicina\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/01\/arilomicina.png\" alt=\"\" width=\"450\" height=\"359\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/01\/arilomicina.png 900w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/01\/arilomicina-300x239.png 300w\" sizes=\"(max-width: 450px) 100vw, 450px\" \/><\/a><figcaption id=\"caption-attachment-132384\" class=\"wp-caption-text\">Estructura de la arilomicina natural (arriba) y de la mol\u00e9cula derivada G0775. Ver el texto para detalles. Fuente de la imagen: Smith et al. 2018<\/figcaption><\/figure>\n<p>Tras diversas pruebas y combinaciones han conseguido una derivado de la arilomicina que parece bastante bueno. La mol\u00e9cula ha sido bauitzada como G0775 y es 500 veces m\u00e1s efectiva que la arilomicina. La han probado frente a pat\u00f3genos resistentes a otras clases de antibi\u00f3ticos como son distintas cepas de <em>Escherichia coli<\/em>, <em>Klebsiella pneumoniae<\/em>, <em>Pseudomonas aeruginosa<\/em> y <em>Acinetobacter baumanii<\/em>. No solo eso, tambi\u00e9n la han probado en ratones infectados con K. pneumoniae y han constatado que funciona eliminando la infecci\u00f3n. El pr\u00f3ximo paso ser\u00e1n los ensayos cl\u00ednicos con pacientes. Qui\u00e9n sabe, a lo mejor en unos pocos a\u00f1os tenemos un nuevo tipo de antibi\u00f3tico disponible<\/p>\n<p><strong>Referencias:<\/strong><br \/>\n<a href=\"https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41586-018-0483-6\">Optimized arylomycins are a new class of Gram-negative antibiotics. Smith <em>et al.<\/em> 2018<\/a><br \/>\n<a href=\"https:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S0960894X15007763\">The inhibition of type I bacterial signal peptidase: Biological consequences and therapeutic potential. Arryn Craney Floyd E. Romesberg 2015.<\/a><\/p>\n<\/div>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>\u00bfRecuerdan la ceremonia de los Oscars de 2017? Faye Dunaway y Warren Beatty deb\u00edan de leer el premio a la mejor pel\u00edcula. En teor\u00eda todo estaba perfectamente preparado para que no se cometiera un error. A cada lado del escenario hab\u00eda una persona con un sobre que conten\u00eda el ganador y ese sobre era el que deb\u00eda de ser entregado a Faye Dunaway y Warren Beatty. Pero en el \u00faltimo momento el encargado de entregar los sobres se distrajo enviando fotos por Twitter y por ello dio a la pareja el sobre de \u201cPremio a mejor actriz\u201d en lugar del\u2026<\/p>\n","protected":false},"author":207,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"ngg_post_thumbnail":0},"categories":[4808,4807,259,11243,247],"tags":[795],"blocksy_meta":{"styles_descriptor":{"styles":{"desktop":"","tablet":"","mobile":""},"google_fonts":[],"version":4}},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132381"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/users\/207"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=132381"}],"version-history":[{"count":5,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132381\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":132389,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132381\/revisions\/132389"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=132381"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=132381"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=132381"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}