{"id":132417,"date":"2019-05-12T19:32:11","date_gmt":"2019-05-12T18:32:11","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/?p=132417"},"modified":"2019-05-13T13:38:19","modified_gmt":"2019-05-13T12:38:19","slug":"terapia-con-fagos-a-la-centesima-va-la-vencida","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2019\/05\/12\/132417","title":{"rendered":"Terapia con fagos \u00bfa la cent\u00e9sima va la vencida?"},"content":{"rendered":"<div align=\"center\"><iframe loading=\"lazy\" width=\"560\" height=\"315\" src=\"https:\/\/www.youtube.com\/embed\/WXa4hr4qs9c\" frameborder=\"0\" allow=\"accelerometer; autoplay; encrypted-media; gyroscope; picture-in-picture\" allowfullscreen><\/iframe><\/div>\n<p>&nbsp;<br \/>\n&nbsp;<\/p>\n<p>Si le gusta la microbiolog\u00eda seguramente habr\u00e1 o\u00eddo hablar de la pel\u00edcula \u00ab<a href=\"https:\/\/drive.google.com\/file\/d\/0B-wz7vlnRmg1Q0x6Ni0zVXRpZWs\/view\">El doctor Arrowsmith<\/a>\u00ab. Dirigida en 1931 por John Ford, adapta la <a href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Arrowsmith_(novel)\">novela hom\u00f3nima<\/a> escrita en 1925 por el premio Nobel <a href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Sinclair_Lewis\">Sinclair Lewis<\/a>. Entre las distintas vicisitudes que le ocurren al microbi\u00f3logo protagonista est\u00e1 el descubrimiento de un bacteri\u00f3fago que elimina las bacterias de forma r\u00e1pida y eficaz, por lo que podr\u00eda ser usado como una nueva terapia contra las infecciones bacterianas. Sin embargo su alegr\u00eda se ve empa\u00f1ada cuando su mentor le informa que en Francia, el investigador Felix d&#8217;Herelle se le ha adelantado y ya ha publicado el mismo descubrimiento.<\/p>\n<p><!--more--><br \/>\nRepasemos un momento las fechas. La novela de Arrowsmith est\u00e1 escrita en 1925, cuatro a\u00f1os antes de que Fleming descubriera la penicilina. Eso quiere decir que Sinclair se hab\u00eda inspirado en un avance cient\u00edfico previo para desarrollar su argumento. Y efectivamente as\u00ed es. En 1896 el bacteri\u00f3logo Ernest Hankin intent\u00f3 comprobar que hab\u00eda de cierto en la creencia de que el agua del Ganges ten\u00eda propiedades curativas y que incluso preven\u00eda del c\u00f3lera. Para su sorpresa encontr\u00f3 que si el agua de dicho r\u00edo era filtrada con filtros de porcelana, todav\u00eda manten\u00eda una actividad bactericida en cultivos de <em>Vibrio cholerae<\/em>. Aunque hubo otros investigadores que se encontraron con dicho fen\u00f3meno en otras aguas con propiedades \u00abcurativas\u00bb, la explicaci\u00f3n del mismo tuvo que esperar hasta 1915 cuando Frederick Twort, un bacteri\u00f3logo que trataba de investigar porqu\u00e9 las vacunas de viruela sol\u00edan contaminarse con bacterias, volvi\u00f3 a encontrarse con el mismo fen\u00f3meno. Al aislar en placas de agar los contaminantes, se encontr\u00f3 con que algunas colonias parec\u00edan tener zonas en las que no hab\u00eda crecimiento porque hab\u00edan lisado. Aisl\u00f3 lo que conten\u00eda esas zonas y comprob\u00f3 que tras pasar por un filtro de porcelana se pod\u00eda reproducir esa actividad l\u00edtica. Twort hipotetiz\u00f3 con que fuera un virus y public\u00f3 sus descubrimientos en la revista <em>Lancet,<\/em> pero pasaron inadvertidos y no consigui\u00f3 fondos para continuar su investigaci\u00f3n. En 1917, el m\u00e9dico franco-canadiense Felix d&#8217;Herelle estaba tratando un brote de disenter\u00eda por <em>Shigella<\/em> entre las tropas francesas que combat\u00edan en la Gran Guerra. Encontr\u00f3 que si aplicaba filtrados fecales provenientes de individuos enfermos a los cultivos de <em>Shigella<\/em>, estos cultivos eran diezmados. d&#8217;Herelle proclam\u00f3 que eso era debido a un tipo de virus a los que denomin\u00f3 <strong>bacteri\u00f3fagos<\/strong>, y que ahora solemos llamar <strong>fagos<\/strong> para abreviar. Pero d&#8217;Herelle fue mucho m\u00e1s all\u00e1. Conserv\u00f3 aquellos filtrados fecales que conten\u00edan los virus y en 1919 los utiliz\u00f3 para tratar con \u00e9xito a unos ni\u00f1os que sufr\u00edan disenter\u00eda por <em>Shigella<\/em>. La terapia de fagos hab\u00eda nacido.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<figure id=\"attachment_132420\" aria-describedby=\"caption-attachment-132420\" style=\"width: 452px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/TwortDHerelle.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-132420\" title=\"TwortDHerelle\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/TwortDHerelle.jpg\" alt=\"\" width=\"452\" height=\"312\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/TwortDHerelle.jpg 904w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/TwortDHerelle-300x207.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 452px) 100vw, 452px\" \/><\/a><figcaption id=\"caption-attachment-132420\" class=\"wp-caption-text\"><a href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Frederick_Twort\">Frederick Twort<\/a>, descubridor de los virus bacteri\u00f3fagos y <a href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/F%C3%A9lix_d%27Herelle\">Felix dHerelle<\/a>, inventor de la terapia de fagos. Fuente de las im\u00e1genes: Wikipedia<\/figcaption><\/figure>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Aunque la terapia de fagos naciera diez a\u00f1os antes de que se descubriera la penicilina lo cierto es que la quimioterapia con antibacterianos hab\u00eda nacido nueve a\u00f1os antes, cuando en 1910 Paul Ehrlich comenz\u00f3 a usar el <em><a href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Arsphenamine\">Salvarsan<\/a><\/em> para tratar la s\u00edfilis. Pero est\u00e1 claro que a principios del siglo XX ambos abordajes parec\u00edan caminos v\u00e1lidos e independientes para conseguir terapias efectivas contra las enfermedades infecciosas. De hecho hubo varias compa\u00f1\u00edas farmac\u00e9uticas que llegaron a vender a gran escala soluciones de fagos como agentes terapeuticos, entre ellas el gigante Eli Lilly. Sin embargo, lo cierto es que el camino que m\u00e1s se ha desarrollado es el de las sustancias antimicrobianas, mientras que el de la terapia de fagos es m\u00e1s bien una especie de \u00abgran esperanza blanca\u00bb que nunca llega a materializarse. Y no ha sido por falta de intentos. En 1934 se public\u00f3 la primera revisi\u00f3n de los diversos ensayos terap\u00e9uticos realizados, pero se concluy\u00f3 que no parec\u00eda ser muy efectiva y, sobre todo, reproducible. En el lado de los antimicrobianos las sulfamidas acababan de ser descubiertas y mostraban una gran efectividad contra diversas infecciones y sobre todo, los resultados eran reproducibles. Tras el descubrimiento de la penicilina y el desarrollo de las t\u00e9cnicas de producci\u00f3n y purificaci\u00f3n de dicho antibi\u00f3tico a gran escala la mayor parte del esfuerzo cient\u00edfico y tecnol\u00f3gico se concentr\u00f3 en la b\u00fasqueda de nuevos antibi\u00f3ticos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Durante la segunda d\u00e9cada del siglo XX la investigaci\u00f3n en la terapia de fagos quedo pr\u00e1cticamente limitada a la que se desarrollaba en el <a href=\"http:\/\/eliava-institute.org\/\">Instituto Eliava de Bacteriofagos, Microbiolog\u00eda y Virolog\u00eda<\/a> en la rep\u00fablica de Georgia. Son muchos los que dicen los sovi\u00e9ticos se inclinaron por los fagos mientras que en Occidente nos dedicamos exclusivamente a los antibi\u00f3ticos. Eso es un mito. Los sovi\u00e9ticos priorizaron el desarrollo de antibi\u00f3ticos igual que lo hac\u00edan los capitalistas por el simple hecho de que eran mucho m\u00e1s f\u00e1ciles de producir y porque eran eficaces. En 1943 la bacteri\u00f3loga rusa <a href=\"https:\/\/www.jstage.jst.go.jp\/article\/antibiotics1968\/28\/5\/28_5_399\/_pdf\">Zinaida Yermolyeva<\/a> describi\u00f3 una cepa de <em>Penicillium crustosum<\/em> hiperproductora de penicilina y para finales de la Segunda Guerra Mundial los rusos ya ten\u00edan factor\u00edas produci\u00e9ndola a gran escala. Y en 1942 el matrimonio formado por los doctores Georgii Frantsevich Gause y Maria Brazhnikova descubrieron la <a href=\"https:\/\/en.wikipedia.org\/wiki\/Gramicidin_S\">gramicidina S<\/a> que se producir\u00eda a gran escala a partir de 1946.<\/p>\n<figure id=\"attachment_132421\" aria-describedby=\"caption-attachment-132421\" style=\"width: 699px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/Phages_Group_Photo_online.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-132421\" title=\"Phages_Group_Photo_online\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/Phages_Group_Photo_online.jpg\" alt=\"\" width=\"699\" height=\"393\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/Phages_Group_Photo_online.jpg 699w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/Phages_Group_Photo_online-300x168.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 699px) 100vw, 699px\" \/><\/a><figcaption id=\"caption-attachment-132421\" class=\"wp-caption-text\">El \u00faltimo \u00e9xito de la terapia con fagos. De izquierda a derecha, la doctora Helen Spencer, el investigador Graham Hatfull, la ni\u00f1a Isabelle Carnell y su madre. Fuente de la imagen: <a href=\"https:\/\/www.sciencemag.org\/news\/2019\/05\/viruses-genetically-engineered-kill-bacteria-rescue-girl-antibiotic-resistant-infection\">Science<\/a>.<\/figcaption><\/figure>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Pero con el incremento de las resistencias a los antibi\u00f3ticos la terapia de fagos ha vuelto a resurgir. De hecho ya lo hizo a finales del siglo XX cuando durante las d\u00e9cadas de los 80 y de los 90 no se descubri\u00f3 ni un nuevo antibi\u00f3tico. Y de nuevo el problema vuelve a estar en el mismo aspecto que ocurr\u00eda hace 100 a\u00f1os: la falta de efectividad y reproducibilidad. La diferencia es que ahora parece que se empieza a entender porqu\u00e9 sucede eso. No en vano, llevamos un siglo acumulando conocimientos sobre c\u00f3mo funcionan los fagos, y sobre todo, de c\u00f3mo evolucionan. Hace poco ha sido publicada <a href=\"https:\/\/www.elconfidencial.com\/tecnologia\/ciencia\/2019-05-08\/terapia-fagos-inglaterra-fibrosis-quistica_1989166\/\">una noticia<\/a> sobre la curaci\u00f3n de una adolescente que sufr\u00eda una infecci\u00f3n por parte de una cepa de <em>Mycobacterium abcessus<\/em> resistente a antibi\u00f3ticos. Isabelle Carmell es un chica de 15 a\u00f1os que padece de fibrosis qu\u00edstica complicada con una infecci\u00f3n por <em>M. abcessus<\/em> por lo que se le hab\u00edan tenido que trasplantar ambos pulmones. En el post-operatorio la bacteria comenz\u00f3 a provocar una infecci\u00f3n sist\u00e9mica, probablemente debido al tratamiento inmunosupresor. Tras seis meses trat\u00e1ndola con antibi\u00f3ticos sin ning\u00fan \u00e9xito, la madre de Isabelle le dijo a la dra. Helen Spencer, pediatra de su hija, que hab\u00eda le\u00eddo algo sobre el uso de fagos para el tratamiento de dichas infecciones resistentes. La doctora decidi\u00f3 ponerse en contacto con el investigador Graham Hatfull de la Universidad de Pittsburgh en Pennsylvania. El laboratorio de Hatfull tiene una colecci\u00f3n de 15.000 fagos, as\u00ed que pidi\u00f3 una muestra de esputo de Helen para probar si alguno de dichos fagos era capaz de aniquilar a <em>M. abcessus<\/em>. Encontr\u00f3 tres, pero dos de ellos resultaba que eran virus lisog\u00e9nicos. Es decir, este tipo de virus no mata a la bacteria, sino que se integran en el genoma del hospedador y se reproducen con \u00e9l, al mismo tiempo que lo vuelven invulnerable a las infecciones producidas por el mismo tipo de virus. Es decir, usar el virus tal y como viene de la Naturaleza era una mala idea. As\u00ed que lo que hicieron fue modificar gen\u00e9ticamente ambos virus lisog\u00e9nicos para convertirlos en virus l\u00edticos (virus que destruyen s\u00ed o s\u00ed a la bacteria). Luego desarrollaron un \u00abc\u00f3ctel\u00bb con los tres virus que se le inyectaba a Helen dos veces al d\u00eda todos los d\u00edas, durante 6 semanas. La infecci\u00f3n de Helen ahora ha desaparecido y hace una vida normal.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<figure id=\"attachment_132422\" aria-describedby=\"caption-attachment-132422\" style=\"width: 744px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/AtbVsPhage.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"size-full wp-image-132422\" title=\"AtbVsPhage\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/AtbVsPhage.jpg\" alt=\"\" width=\"744\" height=\"881\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/AtbVsPhage.jpg 827w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/files\/2019\/05\/AtbVsPhage-253x300.jpg 253w\" sizes=\"(max-width: 744px) 100vw, 744px\" \/><\/a><figcaption id=\"caption-attachment-132422\" class=\"wp-caption-text\">Terapia de antibi\u00f3ticos versus Terapia con fagos.<br \/>Cuando usamos un antibi\u00f3tico no solo matamos a las bacterias pat\u00f3genas, sino que tambi\u00e9n afectamos a las bacterias de nuestro microbioma lo que puede alterar nuestro estado de salud. Adem\u00e1s, si aparecen bacterias resistentes al antibi\u00f3tico \u00e9stas no tendr\u00e1n que competir con las bacterias de nuestra microbiota. En el caso de los fagos esto no sucede ya que son muy espec\u00edficos y solo atacan a la bacteria pat\u00f3gena. El problema es que su alt\u00edsima especificidad es tambi\u00e9n su tal\u00f3n de Aquiles, pues pueden no reconocer a otras cepas del mismo pat\u00f3geno. Fuente de las im\u00e1genes: <a href=\"https:\/\/www.the-scientist.com\/infographics\/clearing-gut-infections-34285\">The Scientist<\/a><\/figcaption><\/figure>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Estas son las buenas noticias. Ahora veamos las que no son buenas, pero tampoco son malas. En primer lugar, el tratamiento es muy espec\u00edfico. Los fagos usados solo reconoc\u00edan a la cepa de <em>M. abcessus<\/em> que infectaba a Helen, no eran capaces de afectar a otra cepa. Eso en principio es bueno, porque significa que los fagos no van a afectar a otras bacterias presentes en la microbiota, como s\u00ed hacen los antibi\u00f3ticos. Pero lo malo es que son tan espec\u00edficos que no valen con otra cepa de la misma bacteria. La suerte que ha tenido Helen es que al parecer esa cepa no ha evolucionado con la suficiente rapidez como para desarrollar una resistencia a los fagos usados (s\u00ed, las bacterias tambi\u00e9n desarrollan resistencia a los fagos por procesos de Selecci\u00f3n Natural). De hecho, si aparece una cepa resistente lo que hay que hacer es buscar un nuevo fago (esa es una ventaja de los fagos sobre los antibi\u00f3ticos, tambi\u00e9n evolucionan por Selecci\u00f3n Natural). En segundo lugar, Helen es una historia con final feliz, pero hay muchas otras historias que no han tenido ese final y que desconocemos porque no han llegado a los medios. Y no me refiero a casos cl\u00ednicos individuales, me refiero a ensayos cl\u00ednicos en los que se ha intentado examinar si la terapia con fagos es m\u00e1s efectiva que una terapia similar con antibi\u00f3ticos. En el a\u00f1o 2015 la Uni\u00f3n Europea financi\u00f3 el ensayo cl\u00ednico conocido como <a href=\"http:\/\/www.phagoburn.eu\/\">PhagoBurn<\/a>. Se trataba de ver si los fagos pod\u00edan servir para curar infecciones producidas por <em>Pseudomonas aeruginosa<\/em> en quemaduras. El grupo control ser\u00edan pacientes tratados con el antibi\u00f3tico sulfadiazina. Los resultados del ensayo fueron publicados el <a href=\"https:\/\/www.ncbi.nlm.nih.gov\/pubmed\/30292481\">pasado enero<\/a> y lo que se ha visto es que efectivamente los fagos eliminan a la bacteria, pero de manera mucho m\u00e1s lenta que el antibi\u00f3tico. En tercer lugar, si queremos que una terapia de fagos funcione alguien tiene que hacer esos fagos: mantener la colecci\u00f3n, identificar los clones, expandir los clones, asegurar que funcionan, etc. Ahora mismo todo eso es muy laborioso y sobre todo, muy caro. El caso de Helen lo que ha puesto encima de la mesa es que es posible, pero a\u00fan quedan a\u00f1os para que sea un procedimiento est\u00e1ndar. Pero no hay que desanimarse porque esto ya ha ocurrido antes con otros medicamentos. Curar a alguien con penicilina en 1941 costaba un par de millones de d\u00f3lares de la \u00e9poca. En 1944 ya solo costaba 10 d\u00f3lares. Todo es cuesti\u00f3n de empezar a investigar en c\u00f3mo hacerlo mejor. Y como he dicho antes, llevamos un siglo acumulando conocimientos sobre los fagos.<\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p><strong>Bibliograf\u00eda<\/strong><\/p>\n<ul>\n<li>Ford, BJ. Crisis Point: The Rise and Fall of Penicillin. <a href=\"http:\/\/www.brianjford.com\/CF19.pdf\">The Microscope. Vol. 62:3, pp 123\u2013135 (2014)<\/a><\/li>\n<li>Sulakvelidze A, Alavidze Z, Morris JG Jr.<a href=\"https:\/\/aac.asm.org\/content\/45\/3\/649.long\">Bacteriophage Therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Mar;45(3):649-59. <\/a><\/li>\n<li>Viral Soldiers. <a href=\"https:\/\/www.the-scientist.com\/cover-story\/viral-soldiers-34289\">The Scientist, 2016<\/a>.<\/li>\n<li>Genetically Modified Viral Cocktail Treats Deadly Bacteria in Teen. <a href=\"https:\/\/www.the-scientist.com\/news-opinion\/genetically-modified-viral-cocktail-treats-deadly-bacteria-in-teen-65849\">The Scientist, 2019<\/a>.<\/li>\n<li>Viruses genetically engineered to kill bacteria rescue girl with antibiotic-resistant infection. <a href=\"https:\/\/www.sciencemag.org\/news\/2019\/05\/viruses-genetically-engineered-kill-bacteria-rescue-girl-antibiotic-resistant-infection\">Science 2019<\/a><\/li>\n<\/ul>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>&nbsp; &nbsp; Si le gusta la microbiolog\u00eda seguramente habr\u00e1 o\u00eddo hablar de la pel\u00edcula \u00abEl doctor Arrowsmith\u00ab. 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Sin embargo su alegr\u00eda se ve empa\u00f1ada cuando su mentor le informa que en Francia, el investigador Felix d&#8217;Herelle se le ha adelantado y ya\u2026<\/p>\n","protected":false},"author":207,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"ngg_post_thumbnail":0},"categories":[4807,259,35307,247],"tags":[795,784,20637,35338],"blocksy_meta":{"styles_descriptor":{"styles":{"desktop":"","tablet":"","mobile":""},"google_fonts":[],"version":4}},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132417"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/users\/207"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=132417"}],"version-history":[{"count":11,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132417\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":132431,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/132417\/revisions\/132431"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=132417"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=132417"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=132417"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}