{"id":132943,"date":"2023-10-29T19:56:55","date_gmt":"2023-10-29T18:56:55","guid":{"rendered":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/?p=132943"},"modified":"2023-10-29T19:56:55","modified_gmt":"2023-10-29T18:56:55","slug":"el-regreso-de-los-superantibioticos","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/microbiologia\/2023\/10\/29\/132943","title":{"rendered":"El regreso de los superantibi\u00f3ticos"},"content":{"rendered":"

Recientemente han aparecido en diversos medios noticias sobre la clovibactina<\/strong>, un antibi\u00f3tico revolucionario<\/a>, creado de materia oscura<\/a>, que podr\u00eda ser un arma poderosa para combatir a las superbacterias<\/a> y sin posibilidad de desarrollar resistencias<\/a>. Lo que vendr\u00eda a ser un superantibi\u00f3tico<\/strong>… otra vez… porque los superantibi\u00f3ticos, igual que los superh\u00e9roes, vuelven una y otra vez…<\/p>\n

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Hace ya algo m\u00e1s de cinco a\u00f1os, en 2017, hablaba aqu\u00ed<\/a> de superantibi\u00f3ticos, y expon\u00eda tres ejemplos que estaban todav\u00eda en fases tempranas. Releo aquel texto y me pregunto c\u00f3mo habr\u00e1n evolucionado. Un vistazo r\u00e1pido a la literatura muestra que dos de ellos, pseudouridimicina y [\u03a8[CH(2)NH]Tpg(4)]vancomicina, siguen en fases muy tempranas de desarrollo (m\u00e9todos de s\u00edntesis, estabilizaci\u00f3n, modificaciones). El tercero, teixobactina<\/strong>, ha avanzado m\u00e1s. Novobiotic<\/a>, la empresa que lo est\u00e1 desarrollando, ha obtenido durante los \u00faltimos a\u00f1os financiaci\u00f3n p\u00fablica para varios proyectos de desarrollos precl\u00ednicos avanzados<\/a>. Adem\u00e1s, se han generado derivados m\u00e1s manejables, se ha estudiado en detalle su mecanismo de acci\u00f3n<\/a>, e incluso la generaci\u00f3n de resistencia en el laboratorio<\/a>. Sobre este \u00faltimo punto, se ha constatado de nuevo que es dif\u00edcil, aunque no imposible. Experimentalmente pueden seleccionarse cepas portadoras de mutaciones que producen una disminuci\u00f3n modesta de la sensibilidad, que, adem\u00e1s, revierte r\u00e1pidamente en cuanto cesa la presi\u00f3n antibi\u00f3tica.<\/p>\n

En pocos a\u00f1os deber\u00eda verse si teixobactina va a tener posibilidades de avanzar a etapas cl\u00ednicas o no. Pero el riesgo de fracaso es alto y los investigadores lo saben. Por eso siguen buscando nuevas mol\u00e9culas con la misma metodolog\u00eda que usaron con teixobactina y recientemente han publicado un art\u00edculo (en mayo <\/a>como preprint, en septiembre en <\/a>versi\u00f3n revisada) presentando un nuevo antibi\u00f3tico con actividad contra bacterias Gram-positivas: clovibactina.<\/p>\n

Clovibactina es una mol\u00e9cula parecida a teixobactina tanto en su estructura como en su mecanismo de acci\u00f3n. De hecho, se obtiene a partir de una nueva cepa de la misma especie que produce teixobactina, Elephteria terrae<\/i>, una bacteria del suelo que no crece en los medios de cultivo habituales (de ah\u00ed viene lo de la materia oscura<\/a>, que no tiene nada que ver con astrof\u00edsica). Las dos mol\u00e9culas se unen al grupo pirofosfato<\/strong> que tienen en un extremo los l\u00edpidos de membrana undecaprenil-pirofosfato, l\u00edpido II y l\u00edpido III. La c\u00e9lula bacteriana est\u00e1 envuelta por una pared celular que le da forma, le permite mantener un medio interno concentrado (con una elevada presi\u00f3n osm\u00f3tica) y la protege del medio externo. Esta pared se sintetiza fuera<\/strong> de la c\u00e9lula, pero la energ\u00eda necesaria para su s\u00edntesis se produce dentro<\/strong> y los precursores de la pared se exportan \u201ccargados\u201d. Esta carga energ\u00e9tica se localiza en el enlace qu\u00edmico entre el pirofosfato de los l\u00edpidos mencionados y las mol\u00e9culas precursoras de la pared (los ladrillos). El enlace se produce en el interior de la c\u00e9lula, luego los l\u00edpidos, con ayuda de prote\u00ednas, saltan y se voltean de la cara interna de la membrana celular a la externa. En el exterior el enlace se rompe liberando energ\u00eda que se emplea en la incorporaci\u00f3n de los precursores a la pared (aqu\u00ed<\/a> un esquema). Al unirse al pirofosfato de estos l\u00edpidos la clovibactina y la teixobactina bloquean las rutas de s\u00edntesis de peptidoglicano y \u00e1cido teicoico y la pared de la bacteria se debilita. Adem\u00e1s, los complejos clovibactina-l\u00edpido agregan en la membrana formando estructuras fibrosas muy estables en las que el l\u00edpido permanece secuestrado y la membrana celular se debilita. El resultado es que las c\u00e9lulas mueren.<\/p>\n

Los dos antibi\u00f3ticos son prometedores, pero lo importante es que, independientemente de su evoluci\u00f3n futura, se ha descubierto una nueva diana<\/strong> para el desarrollo de antibi\u00f3ticos. Existen ya otros antibi\u00f3ticos dirigidos al l\u00edpido II<\/a>, pero act\u00faan sobre partes de la mol\u00e9cula que pueden sufrir modificaciones y generarse resistencias. El grupo pirofosfato del l\u00edpido es esencial <\/strong>para el transporte de energ\u00eda, no puede mutar ni ser sustituido por otro grupo y por tanto no deber\u00edan aparecer resistencias. Esto, por supuesto, hay que tomarlo con prudencia, sabemos que muchas mol\u00e9culas no llegan nunca a comercializarse, o que, si lo hacen, s\u00ed aparecen resistencias (la vida se abre camino\u2026<\/strong>), pero teixobactina, clovibactina y sus derivados abren sin duda una nueva l\u00ednea de desarrollo y oportunidades.<\/p>\n

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REFERENCIAS<\/span><\/p>\n

Shukla et al. An antibiotic from an uncultured bacterium binds to an immutable target. Cell. 2023 Sep 14;186(19):4059-4073.e27.<\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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