{"id":3471,"date":"2017-02-01T08:30:30","date_gmt":"2017-02-01T07:30:30","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/?p=3471"},"modified":"2017-02-01T10:21:36","modified_gmt":"2017-02-01T09:21:36","slug":"el-elixir-de-la-eterna-juventud-la-busqueda-de-la-pluripotencia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/2017\/el-elixir-de-la-eterna-juventud-la-busqueda-de-la-pluripotencia\/","title":{"rendered":"EL ELIXIR DE LA ETERNA JUVENTUD"},"content":{"rendered":"

LA B\u00daSQUEDA DE LA PLURIPOTENCIA<\/strong><\/p>\n

Durante la embriog\u00e9nesis, el ser vivo se desarrolla desde un cigoto unicelular, hasta un organismo pluricelular, constituido por m\u00faltiples tipos celulares organizados en tejidos y \u00f3rganos. La trasformaci\u00f3n de los primeros estadios del organismo, formado por unas pocas c\u00e9lulas id\u00e9nticas no diferenciadas, a un organismo pluricelular compuesto por numerosas c\u00e9lulas diferenciadas, es decir especializadas en una determinada funci\u00f3n, requiere una orquestaci\u00f3n espacio temporal enormemente compleja. Solo de este modo se conseguir\u00e1 \u201cque todo est\u00e9 en su sitio\u201d y la obtenci\u00f3n de un organismo maduro funcional.<\/p>\n

En todo este proceso, son fundamentales las c\u00e9lulas madre<\/strong>. Estas son un tipo de c\u00e9lulas no diferenciadas, que al dividirse, por un lado se auto renuevan, es decir, se obtienen c\u00e9lulas id\u00e9nticas a la de origen, y por otro, si se dan las condiciones adecuadas, se producen c\u00e9lulas que se ir\u00e1n diferenciando a los distintos tipos celulares.<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Esquema de divisi\u00f3n y diferenciaci\u00f3n de las c\u00e9lulas madre. Al dividirse, las c\u00e9lulas madre (A) son capaces de producir c\u00e9lulas id\u00e9nticas a ellas y otras que comienzan el proceso de diferenciaci\u00f3n (B) y que producir\u00e1n c\u00e9lulas totalmente diferenciadas tras sucesivas divisiones. Fuente de la imagen: Wikipedia<\/em><\/p>\n

 <\/p>\n

Los organismos tienen c\u00e9lulas madre no s\u00f3lo durante el estadio embrionario, sino durante toda su vida, ya que \u00e9stas adem\u00e1s de intervenir en la embriog\u00e9nesis, participan en el mantenimiento y regeneraci\u00f3n de los tejidos. Sin embargo, no todas las c\u00e9lulas madre son iguales. As\u00ed, las c\u00e9lulas madre de los estadios embrionarios m\u00e1s tempranos (las c\u00e9lulas madre embrionarias<\/strong>), son capaces de diferenciarse a cualquier tipo celular. Es lo que se denomina pluripotencia<\/strong>. En el caso de los organismos adultos, el abanico de tipos celulares que pueden producirse a partir de las c\u00e9lulas madre adultas<\/strong> es mucho m\u00e1s limitado. As\u00ed, aunque algunas c\u00e9lulas madre adultas son capaces de diferenciarse en m\u00e1s de un tipo celular del mismo o distinto tejido, lo que se llama multipotencia<\/strong>, otras son precursoras directas de las c\u00e9lulas del tejido en el que se encuentran.<\/p>\n

Esto es l\u00f3gico, ya que durante la embriog\u00e9nesis se produce la formaci\u00f3n de los distintos tipos de tejidos a partir de c\u00e9lulas nada o poco diferenciadas, mientras que en el organismo adulto su funci\u00f3n es el \u201cmantenimiento\u201d de los tejidos existentes.<\/p>\n

La capacidad de renovaci\u00f3n tisular de las c\u00e9lulas madre, hace que se haya estado investigando intensamente sobre su uso potencial en terapias regenerativas, ya que, en principio, se podr\u00edan utilizar en la sustituci\u00f3n de tejidos da\u00f1ados o no funcionales por otros sanos. Sin embargo, el hecho de que las c\u00e9lulas madre adultas sean tan poco vers\u00e1tiles y produzcan tan pocos tipos celulares, ha llevado a los investigadores a dirigir sus miradas hacia las c\u00e9lulas madre embrionarias pluripotentes<\/strong>. Dichas c\u00e9lulas tienen la ventaja de que permiten la obtenci\u00f3n de cualquier tipo de tejido, pero su origen embrionario hace que su utilizaci\u00f3n sea bastante controvertida.<\/p>\n

En esta \u201cb\u00fasqueda de la pluripotencia\u201d, el Premio Nobel Yamanaka<\/strong> consigui\u00f3 en 2006 junto con su equipo, un hito fundamental: transformar c\u00e9lulas de rat\u00f3n diferenciadas adultas en c\u00e9lulas madre pluripotentes (Takahashi, K. et al. Cell. Agosto 2006, Vol. 126, N\u00ba 4, p\u00e1ginas 663-676<\/a>); es decir, dio marcha atr\u00e1s al proceso de diferenciaci\u00f3n celular. Para conseguir dicha marcha atr\u00e1s, forz\u00f3 la expresi\u00f3n de cuatro prote\u00ednas, los llamados factores de Yamanaka <\/strong>(Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc), en c\u00e9lulas adultas de rat\u00f3n. Estas \u201cc\u00e9lulas madre artificiales\u201d se denominan c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas (iPSC)<\/strong> y han abierto una nueva v\u00eda de obtenci\u00f3n de tejidos a partir de c\u00e9lulas diferenciadas adultas, mucho m\u00e1s f\u00e1ciles de obtener que las c\u00e9lulas madre adultas, y sin los problemas \u00e9ticos de las c\u00e9lulas embrionarias. Desde ese momento, tanto el equipo de Yamanaka, como otros grupos de investigaci\u00f3n, entre ellos el de Juan Carlos Izpis\u00faa, han publicado numerosos art\u00edculos cient\u00edficos y patentes en los que se obtienen iPSCs a partir de c\u00e9lulas adultas procedentes de diferentes tejidos.<\/p>\n

 <\/p>\n

\"\"<\/a>Imagen izquierda: <\/em><\/strong>EP1971446<\/em><\/strong><\/a>. <\/em><\/strong>Patente de Yamanaka en la que se describe la obtenci\u00f3n de iPSCs mediante la expresi\u00f3n de los genes Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc en c\u00e9lulas de rat\u00f3n adultas.<\/em><\/p>\n

\u00a0Imagen derecha:<\/em><\/strong> <\/em>US2012\/0263689<\/em><\/strong><\/a>.<\/em><\/strong> Patente de Izpis\u00faa en el que se obtienen iPSCs a partir de c\u00e9lulas adultas procedentes de tejido adiposo.<\/em><\/p>\n

 <\/p>\n

\u00a0LA B\u00daSQUEDA DE LA ETERNA JUVENTUD<\/strong><\/p>\n

\u00a0Sin embargo, ah\u00ed no terminan las propiedades especiales de las iPSCs. A medida que el organismo va envejeciendo, sus c\u00e9lulas son menos capaces de protegerse frente a los da\u00f1os celulares y de regenerar tejidos. As\u00ed, estas c\u00e9lulas muestran ciertas caracter\u00edsticas moleculares y celulares, que no est\u00e1n en las c\u00e9lulas de los organismos j\u00f3venes y que est\u00e1n relacionadas con su envejecimiento: ser\u00edan \u201clas arrugas\u201d o \u201clas canas\u201d de las c\u00e9lulas.<\/p>\n

Tanto el grupo de Izpis\u00faa, como otros equipos de investigaci\u00f3n, han observado que las iPSCs, \u201ctienen menos canas y arrugas\u201d que las c\u00e9lulas adultas de las que proceden. Este hecho abre otra v\u00eda de investigaci\u00f3n: \u00bfY si se pudiera dar marcha atr\u00e1s a la edad de las c\u00e9lulas? De este modo, las c\u00e9lulas ser\u00edan m\u00e1s resistentes a los da\u00f1os celulares y se aumentar\u00eda la capacidad de regeneraci\u00f3n de los tejidos, lo cual tendr\u00eda m\u00faltiples aplicaciones terap\u00e9uticas.<\/p>\n

Siguiendo esta v\u00eda de investigaci\u00f3n, el pasado mes de diciembre, se public\u00f3 un art\u00edculo en la prestigiosa revista Cell, en el que el equipo de Izpis\u00faa consigue disminuir algunas caracter\u00edsticas asociadas a la edad tanto en cultivos celulares como en seres vivos, mediante la expresi\u00f3n c\u00edclica de los factores de Yamanaka<\/strong> (Ocampo, A. et al. Cell. 15 diciembre 2016, Vol. 167, N\u00ba 7, p\u00e1ginas 1719-1733<\/a>). Es decir, utilizaron las mismas prote\u00ednas que sirven para llevar hacia atr\u00e1s la diferenciaci\u00f3n celular, pero haciendo que se expresaran durante menos tiempo y de manera discontinua, en vez de manera constante. Con tal fin, realizaron experimentos en tres modelos biol\u00f3gicos: ratones con una enfermedad gen\u00e9tica que produce el envejecimiento prematuro, ratones viejos sanos, y c\u00e9lulas de rat\u00f3n y humanas. Veamos un resumen de los experimentos que llevaron a cabo.<\/p>\n

 <\/p>\n

RATONES CON PROGERIA<\/span><\/p>\n

\u00a0La progeria es una enfermedad gen\u00e9tica rara que cursa con el envejecimiento prematuro de los ni\u00f1os de entre 1 y 2 a\u00f1os. Se trata de \u00a0una enfermedad grave, cuyos pacientes tienen una esperanza de vida de 13 a\u00f1os. La forma m\u00e1s severa de la enfermedad es el s\u00edndrome de Hutchinson-Gilford.<\/p>\n

As\u00ed, los autores de este art\u00edculo, estudiaron los efectos de la inducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de los factores de Yamanaka en ratones que padecen progeria de Hutchinson\u2013Gilford. En estos ratones, aparecen de manera prematura muchas caracter\u00edsticas asociadas a la edad que afectan a numerosos \u00f3rganos, y mueren prematuramente. Para estudiar el efecto de los factores de Yamanaka en dichos ratones, generaron un rat\u00f3n transg\u00e9nico que expresaba las cuatro prote\u00ednas (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc), pero no de manera constante, sino cuando al rat\u00f3n se le administraba un determinado compuesto, la doxiciclina. De este modo, pod\u00edan controlar la expresi\u00f3n de los cuatro genes mediante la administraci\u00f3n en de doxiciclina en el agua. Si se administraba esta mol\u00e9cula en el agua, sus c\u00e9lulas empezaban a expresar las prote\u00ednas. En el momento en que se dejaba de administrar, las prote\u00ednas dejaban de expresarse. \u00bfY por qu\u00e9 hacerlo tan complicado y no dejar que se expresen los factores de Yamanaka constantemente? Porque la expresi\u00f3n conjunta de estas prote\u00ednas durante mucho tiempo, produce la desdiferenciaci\u00f3n celular. Lo que los autores quer\u00edan estudiar, es si pod\u00edan \u201crejuvenecer\u201d las c\u00e9lulas, no que dejaran de estar diferenciadas. Es decir, que las c\u00e9lulas del h\u00edgado, p\u00e1ncreas, musculares, etc. se siguieran comportando como tales, pero con menos edad.<\/p>\n

De hecho, los autores probaron a administrar constantemente doxiciclina, con el fin de conseguir la expresi\u00f3n continua de las cuatro prote\u00ednas en los ratones, y esto llev\u00f3 a la muerte prematura de los mismos.<\/p>\n

Sin embargo, la administraci\u00f3n de manera discontinua de doxiciclina, y por lo tanto la expresi\u00f3n c\u00edclica de los factores de Yamanaka, hizo que estos ratones vivieran durante m\u00e1s tiempo. Adem\u00e1s mejor\u00f3 su aspecto f\u00edsico externo (por ejemplo la curvatura de su espina dorsal) y en la necropsia se vio una mejor\u00eda del estado del tracto gastrointestinal, piel, bazo, ri\u00f1ones, est\u00f3mago, sistema cardiovascular e h\u00edgado.<\/p>\n

Por otro lado, si se a\u00edslan c\u00e9lulas de estos ratones y se les hace expresar los factores de Yamanaka durante solo unos d\u00edas, se puede comprobar que disminuyen las caracter\u00edsticas celulares asociadas a la edad de manera temporal (si dejan de expresar estas prote\u00ednas, acaban por volver a parecer). Al volverse a inducir la expresi\u00f3n de estos factores se vuelven a revertir las caracter\u00edsticas asociadas a la edad. Tambi\u00e9n es importante resaltar que no se produce la desdiferenciaci\u00f3n celular, que es uno de los efectos que los autores quer\u00edan evitar.<\/p>\n

En consecuencia, la expresi\u00f3n discontinua de los factores de Yamanaka en ratones con progeria produce un \u201crejuvenecimiento\u201d de las c\u00e9lulas y una mejor\u00eda de los ratones, tanto en su aspecto externo como de sus \u00f3rganos, que va acompa\u00f1ada con una mayor esperanza de vida.<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Fotograf\u00eda de tres ratones utilizados en el experimento. \u2013Dox:<\/strong> rat\u00f3n transg\u00e9nico con progeria al que no se ha sometido a ning\u00fan tratamiento. +Dox:<\/strong> rat\u00f3n transg\u00e9nico con progeria en el que se ha inducido la expresi\u00f3n de los factores de Yamanaka. WT:<\/strong> rat\u00f3n sano. El rat\u00f3n con progeria sometido a tratamiento, presenta mucho mejor aspecto que al que no se le indujo la expresi\u00f3n de los factores de Yamanaka. Imagen obtenida de <\/em>Ocampo, A. et al. Cell. 15 diciembre 2016, Vol. 167, N\u00ba 7, p\u00e1ginas 1719-1733<\/em><\/a>.<\/em><\/p>\n

ESTUDIO EN ORGANISMOS SANOS<\/span><\/p>\n

\u00a0Los experimentos anteriores abren una nueva v\u00eda en el estudio del envejecimiento celular, pero \u00bfqu\u00e9 sucede en los organismos sanos?<\/p>\n

Primero, investigaron el efecto de la expresi\u00f3n de los factores de Yamanaka en c\u00e9lulas \u201cviejas\u201d procedentes de individuos sanos. Tanto en las c\u00e9lulas de rat\u00f3n como en las humanas, la inducci\u00f3n temporal de los factores de Yamanaka, hizo que disminuyeran las caracter\u00edsticas celulares y moleculares asociadas al envejecimiento.<\/p>\n

Cabe mencionar, que el envejecimiento est\u00e1 caracterizado por una disminuci\u00f3n de la capacidad del organismo para resistir el estr\u00e9s, el da\u00f1o celular y las enfermedades. Esto hace que se produzcan da\u00f1os celulares con m\u00e1s facilidad, puesto que el mecanismo de protecci\u00f3n de las c\u00e9lulas frente al mismo no es tan eficiente como en las c\u00e9lulas j\u00f3venes. Adem\u00e1s, los tejidos no se renuevan con tanta facilidad como en los organismos j\u00f3venes.<\/p>\n

Por este motivo, estudiaron la capacidad de renovaci\u00f3n tisular en ratones viejos pero sanos, que expresaban de manera transitoria los factores de Yamanaka. Con tal fin, utilizaron el mismo dise\u00f1o experimental que en los ratones con progeria.<\/p>\n

Los ratones viejos tienen una capacidad de regenerar el p\u00e1ncreas menor que los j\u00f3venes. Para estudiar si este defecto se pod\u00eda revertir, o al menos disminuir, indujeron la expresi\u00f3n transitoria de los factores de Yamanaka en ratones transg\u00e9nicos viejos, antes de da\u00f1arles el p\u00e1ncreas. La expresi\u00f3n de los factores mejor\u00f3 la capacidad de regenerar este \u00f3rgano. Hay que recordar que el p\u00e1ncreas es el \u00f3rgano que produce la insulina. Por lo tanto, estos resultados son de gran inter\u00e9s en el estudio de la diabetes.<\/p>\n

Durante el envejecimiento, tambi\u00e9n se produce la p\u00e9rdida de masa muscular, lo que supone una de las principales causas de incapacitaci\u00f3n en individuos de edad avanzada: es la llamada sarcopenia, que es debida a la disminuci\u00f3n de la capacidad de las c\u00e9lulas madre musculares de regenerar dicho tejido. Comprobaron que en ratones viejos a los que se les hab\u00eda producido un da\u00f1o muscular, la inducci\u00f3n de la expresi\u00f3n de los factores de Yamanaka aument\u00f3 su capacidad de regeneraci\u00f3n muscular, debido a un aumento de las c\u00e9lulas madre musculares.<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Imagen de c\u00e9lulas madre musculares (color rojo). Fotograf\u00eda obtenida de <\/em>Hellinska et al. Hellinska et al. European Journal of Cell Biology. Enero2017, Vol. 96, N\u00ba 1, p\u00e1ginas 47-60.<\/em><\/a><\/em><\/p>\n

\u00a0As\u00ed pues, estos resultados apuntan al potencial uso de la reprogramaci\u00f3n in vivo<\/em> en la disminuci\u00f3n de los fenotipos asociados a la edad, tales como la disminuci\u00f3n de la capacidad de resistir el da\u00f1o celular y la capacidad regenerativa de los tejidos.<\/p>\n

 <\/p>\n

CONCLUSIONES<\/span><\/p>\n

\u00a0Los autores de este art\u00edculo, han demostrado que la expresi\u00f3n temporal de los factores de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) produce un \u201crejuvenecimiento\u201d de las c\u00e9lulas. Adem\u00e1s, no se limitaron a mostrar resultados realizados en cultivos celulares, sino que continuaron la experimentaci\u00f3n en dos modelos animales, consiguiendo resultados espectaculares y enormemente esperanzadores. As\u00ed, por un lado, en los ratones con progeria, enfermedad que cursa con envejecimiento prematuro, hay una disminuci\u00f3n de las caracter\u00edsticas asociadas a la edad y un aumento de su esperanza de vida, y por otro, en los ratones viejos sanos, se produce una mejor\u00eda en la capacidad de regeneraci\u00f3n tisular.<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

Esquema gr\u00e1fico de la experimentaci\u00f3n llevada a cabo. Imagen obtenida de <\/em>Ocampo, A. et al. Cell. 15 diciembre 2016, Vol. 167, N\u00ba 7, p\u00e1ginas 1719-1733<\/em><\/a>.<\/em><\/p>\n

En los pa\u00edses desarrollados, la edad es principal factor de riesgo del padecimiento de la mayor\u00eda de las enfermedades, tales como el c\u00e1ncer, la diabetes o las enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, los resultados de este art\u00edculo abren una v\u00eda de investigaci\u00f3n muy prometedora, en el desarrollo de nuevas estrategias terap\u00e9uticas dirigidas al tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad, y por lo tanto en la mejor\u00eda de la salud y el incremento de la longevidad de las personas.<\/p>\n

\"\"<\/a><\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n

 <\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

LA B\u00daSQUEDA DE LA PLURIPOTENCIA Durante la embriog\u00e9nesis, el ser vivo se desarrolla desde un cigoto unicelular, hasta un organismo pluricelular, constituido por m\u00faltiples tipos celulares organizados en tejidos y \u00f3rganos. La trasformaci\u00f3n de los primeros estadios del organismo, formado por unas pocas c\u00e9lulas id\u00e9nticas no diferenciadas, a un organismo pluricelular compuesto por numerosas c\u00e9lulas diferenciadas, es decir especializadas en una determinada funci\u00f3n, requiere una orquestaci\u00f3n espacio temporal enormemente compleja. Solo de este modo se conseguir\u00e1 \u201cque todo est\u00e9 en su sitio\u201d y la obtenci\u00f3n de un organismo maduro funcional. En todo este proceso, son fundamentales las c\u00e9lulas madre. Estas\u2026<\/p>\n","protected":false},"author":183,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_mi_skip_tracking":false,"ngg_post_thumbnail":0},"categories":[27391],"tags":[],"blocksy_meta":{"styles_descriptor":{"styles":{"desktop":"","tablet":"","mobile":""},"google_fonts":[],"version":4}},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3471"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/users\/183"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3471"}],"version-history":[{"count":6,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3471\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":3483,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3471\/revisions\/3483"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3471"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3471"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3471"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}