{"id":3982,"date":"2017-07-19T08:30:06","date_gmt":"2017-07-19T07:30:06","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/?p=3982"},"modified":"2017-07-20T08:18:28","modified_gmt":"2017-07-20T07:18:28","slug":"la-revolucion-en-las-vacunas-primera-parte","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/2017\/la-revolucion-en-las-vacunas-primera-parte\/","title":{"rendered":"LA REVOLUCI\u00d3N EN LAS VACUNAS (PRIMERA PARTE)"},"content":{"rendered":"<p align=\"center\"><strong>RINO RAPPUOLI, EL PADRE DE LAS VACUNAS MODERNAS<\/strong><\/p>\n<p>Este a\u00f1o, la <a href=\"https:\/\/www.epo.org\/index.html\">Oficina Europea de Patentes<\/a> ha concedido el <a href=\"http:\/\/www.epo.org\/news-issues\/press\/releases\/archive\/2017\/20170615d.html\">premio a los logros de toda una vida<\/a>, al microbi\u00f3logo italiano <strong>Rino Rappuoli<\/strong>, considerado el padre de las vacunas modernas. Con unas 150 patentes europeas, ya sean concedidas o en tramitaci\u00f3n, sus vacunas frente a la difteria, meningitis bacteriana y tosferina, han contribuido a la pr\u00e1ctica erradicaci\u00f3n de estas enfermedades en los pa\u00edses industrializados.<\/p>\n<p>Entre sus logros m\u00e1s destacados, se puede citar, el desarrollo de una toxina dift\u00e9rica modificada que ha perdido su toxicidad, denominada CRM<sub>197<\/sub>. Esta prote\u00edna, se ha utilizado en vacunas frente a <em>Haemophilus influenciae<\/em> (cuya infecci\u00f3n produce, entre otras enfermedades, meningitis y neumon\u00eda), <em>Neisseria meningitidis<\/em> (responsable de muchas meningitis y de la que hablaremos m\u00e1s tarde) y pneumoccoccus (uno de los causantes de m\u00e1s muertes por infecci\u00f3n a nivel mundial, sobre todo en ni\u00f1os). \u201cPegando\u201d la CRM<sub>197<\/sub> a prote\u00ednas de dichos microorganismos se consigue una vacunaci\u00f3n eficaz, gracias a que el sistema inmune reconoce como extra\u00f1as las prote\u00ednas de los pat\u00f3genos. Es lo que se denomina vacuna conjugada.<\/p>\n<p>Por otro lado, Rappuoli ha desarrollado un nuevo enfoque en la b\u00fasqueda de prote\u00ednas que puedan ser utilizadas como vacunas. Esta nueva metodolog\u00eda, denominada <strong>dise\u00f1o de vacunas mediante ingenier\u00eda inversa<\/strong> (\u201c<strong>reverse vaccinology\u201d<\/strong> en ingl\u00e9s) y a la que dedicaremos un ep\u00edgrafe, ha permitido el desarrollo de vacunas contra microorganismos en los que la investigaci\u00f3n tradicional hab\u00eda fracasado.<\/p>\n<p style=\"text-align: center;\"><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes1.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter  wp-image-3983\" title=\"patentes1\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes1.jpg\" alt=\"\" width=\"560\" height=\"395\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes1.jpg 622w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes1-300x211.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 560px) 100vw, 560px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Ejemplos de patentes concedidas cuyo inventor es Rino Rappuoli. <\/em><a href=\"https:\/\/worldwide.espacenet.com\/publicationDetails\/originalDocument?FT=D&amp;date=19971229&amp;DB=&amp;locale=en_EP&amp;CC=EP&amp;NR=0632727B1&amp;KC=B1&amp;ND=4\"><em>EP0632727<\/em><\/a><em> patente europea en la que se presenta una vacuna conjugada frente al meningococo c. <\/em><a href=\"http:\/\/www.oepm.es\/pdf\/ES\/0000\/000\/02\/32\/39\/ES-2323936_T3.pdf\"><em>ES2323936<\/em><\/a><em> patente europea que designa a Espa\u00f1a, en la que se desarrolla una vacuna conjugada frente al tetanos, difteria y tosferina.<\/em><\/p>\n<p align=\"center\"><em>\u00a0<\/em><\/p>\n<p>Pero antes de continuar hablando sobre la evoluci\u00f3n en el dise\u00f1o de vacunas, con el fin de ver claramente las dificultades que se han de solventar, vamos a dedicar un breve ep\u00edgrafe al sistema inmune.<\/p>\n<p><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p align=\"center\"><strong>EL SISTEMA INMUNE<\/strong><\/p>\n<p>Como es bien conocido, el <strong>sistema inmune<\/strong> tiene como funci\u00f3n <strong>defendernos frente a las agresiones<\/strong> externas o internas que sufre nuestro organismo. De hecho, a todos nos viene a la mente su papel trascendental en la protecci\u00f3n del organismo frente a las infecciones, que es el que nos interesa en el presente blog. Este sistema, est\u00e1 formado por muchos tipos celulares distintos (linfocitos T, linfocitos B, macr\u00f3fagos, eosinofilos, bas\u00f3filos, neutr\u00f3filos\u2026) que se encuentran en diferentes tejidos, \u00f3rganos y fluidos, distribuidos por todo el cuerpo (piel, mucosas, sangre, timo, bazo, sistema linf\u00e1tico, etc.).<\/p>\n<p>Ante la infecci\u00f3n por un pat\u00f3geno externo, el sistema inmune desencadena una respuesta orquestada en la que cada tipo de c\u00e9lula tiene una funci\u00f3n determinada, jugando un papel m\u00e1s o menos relevante dependiendo de en qu\u00e9 fase se encuentre la infecci\u00f3n, o del tipo de infecci\u00f3n de que se trate. Se podr\u00eda comparar con un ej\u00e9rcito totalmente coordinado el que la aviaci\u00f3n, la infanter\u00eda, etc. tienen asignada una misi\u00f3n concreta y entrar\u00e1n en acci\u00f3n en un momento u otro de la batalla, seg\u00fan las caracter\u00edsticas del enemigo y del momento en el que se encuentre la contienda. As\u00ed, dependiendo de las caracter\u00edsticas del pat\u00f3geno, es m\u00e1s efectivo el ataque mediante los famosos anticuerpos (respuesta humoral) o m\u00e1s conveniente que sean las propias c\u00e9lulas las que ataquen (respuesta celular). Es decir, la respuesta inmune es muy compleja, y tiene que coordinarse a la perfecci\u00f3n.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/linfocitoconSIDA.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3984\" title=\"linfocitoconSIDA\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/linfocitoconSIDA.jpg\" alt=\"\" width=\"307\" height=\"211\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/linfocitoconSIDA.jpg 307w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/linfocitoconSIDA-300x206.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 307px) 100vw, 307px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Linfocito T siendo infectado por el virus del SIDA (VIH). Fuente de la imagen: <\/em><a href=\"https:\/\/es.wikipedia.org\/wiki\/Linfocito_T\"><em>Wikipedia<\/em><\/a><\/p>\n<p>Con el fin de comprender un poco el dise\u00f1o de las vacunas, hay una serie de caracter\u00edsticas del sistema inmune que son muy importantes y debemos tener en mente:<\/p>\n<ul>\n<li style=\"text-align: justify;\"><strong>Diferencia lo propio de lo extra\u00f1o<\/strong>. Esto, que parece obvio, es fundamental para que el sistema inmune sepa cu\u00e1ndo tiene que activarse y cu\u00e1ndo no. Podemos ver su importancia en dos casos concretos.\n<ul>\n<li>Las <strong>enfermedades autoinmunes<\/strong>, en las que el propio sistema inmune ataca elementos del propio organismo, tienen su origen en una <strong>mala discriminaci\u00f3n <\/strong>entre lo <strong>extra\u00f1o<\/strong> y lo<strong> propio<\/strong>.<\/li>\n<li>Dentro de un microorganismo, por ejemplo una bacteria, las c\u00e9lulas del sistema inmune no van a detectar todos sus componentes como extra\u00f1os: habr\u00e1 ciertas mol\u00e9culas que les pasen desapercibidas y otras, que les parezcan \u201craras\u201d y que sean las que hagan \u201csaltar la alarma\u201d en el organismo y desencadenen la respuesta inmune. A veces sucede que, por distintos motivos, el organismo pat\u00f3geno \u201cpasa desapercibido\u201d para nuestro cuerpo. En esos casos, la infecci\u00f3n se extiende con rapidez. Se dice que un organismo (o partes de \u00e9l) es <strong>antig\u00e9nico<\/strong>, cuando es capaz de \u201chacer saltar las alarmas\u201d y <strong>activar la respuesta inmune<\/strong>. A las mol\u00e9culas, compuestos, etc. que son antig\u00e9nicos, se les denomina <strong>ant\u00edgenos<\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">El sistema inmune de los vertebrados <strong>tiene memoria<\/strong>. Es decir, cuando se enfrenta a una segunda infecci\u00f3n por el mismo al pat\u00f3geno, va a emitir una <strong>respuesta inmune mejorada<\/strong> con respecto a la primera infecci\u00f3n. Esta caracter\u00edstica es la base de la vacunaci\u00f3n. Cabe destacar, que dicha memoria se tiene que \u201cfijar\u201d en elementos del pat\u00f3geno que sean <strong>diferentes<\/strong> a los que tiene nuestro cuerpo y que est\u00e9n <strong>conservados<\/strong> (es decir, que sean iguales) dentro de las distintas cepas del microorganismo. Una bacteria o un virus, presenta mol\u00e9culas que est\u00e1n muy conservadas entre las cepas de la misma especie y otras muy variables. En el caso de que durante la primera infecci\u00f3n, el organismo se fije en una mol\u00e9cula muy variable, cuando el microorganismo le vuelva a infectar, ser\u00e1 como si fuera la primera vez que le infectara, no sirviendo de nada la memoria desarrollada. Suceder\u00eda lo mismo si nosotros presenci\u00e1ramos un crimen: si solo nos llama la atenci\u00f3n la camiseta que viste el asesino, en cuanto se cambie de ropa no lo vamos a reconocer; sin embargo, si recordamos otro tipo de caracter\u00edsticas, como los rasgos de su cara, que son m\u00e1s estables, ser\u00e1 m\u00e1s f\u00e1cil que lo reconozcamos si nos lo volvemos a encontrar.<\/li>\n<\/ul>\n<p>\u00a1\u00a1Y todo esto lo hace el sistema inmune sin que seamos conscientes de ello!! \u00bfNo es incre\u00edble?<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/c\u00e9lula.sistinmune.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3985\" title=\"c\u00e9lula.sistinmune\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/c\u00e9lula.sistinmune.jpg\" alt=\"\" width=\"253\" height=\"244\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>C\u00e9lula del sistema inmune (en amarillo) fagocitando (\u201ccomi\u00e9ndose\u201d) una bacteria de carbunco o \u00e1ntrax (en naranja). Fotograf\u00eda obtenida de <\/em><a href=\"http:\/\/www.plospathogens.org\/article\/browseIssue.action?issue=info%3Adoi%2F10.1371%2Fissue.ppat.v01.i03\"><em>Volker Brinkmann. Neutrophil engulfing Bacillus anthracis. PLoS Pathogens Noviembre 2005, Vol. 1, N\u00ba 3: Cubierta<\/em><\/a><em> <\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Ahora que ya sabemos a grandes rasgos c\u00f3mo act\u00faa el sistema inmune, nos podemos hacer la siguiente pregunta: \u00bfc\u00f3mo funcionan las vacunas? Las vacunas lo que hacen es, aprovechando que el sistema inmune tiene memoria, simular una infecci\u00f3n (o provocar una infecci\u00f3n atenuada) introduciendo en nuestro organismo el pat\u00f3geno o componentes del mismo. As\u00ed, cuando el agente pat\u00f3geno nos infecte, el sistema inmune estar\u00e1 preparado para atacarlo. Con tal fin, los investigadores tienen que encontrar organismos o parte de los mismos que sean <strong>antig\u00e9nicos<\/strong>. Estos ant\u00edgenos:<\/p>\n<ul>\n<li style=\"text-align: justify;\">Han de ser <strong>diferentes<\/strong> a las mol\u00e9culas de <strong>nuestro organismo<\/strong>, con el fin de evitar una respuesta autoinmune.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Han de estar lo m\u00e1s <strong>conservados<\/strong> posible entre las distintas cepas del pat\u00f3geno.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">La <strong>respuesta inmune<\/strong> que han de provocar estos ant\u00edgenos ha de ser la <strong>adecuada<\/strong>, es decir, las c\u00e9lulas implicadas han de actuar cuando deben.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">La respuesta ha de ser duradera y <strong>generar memoria<\/strong>.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Vamos, tela marinera. Teniendo en cuenta estas ideas, vamos a comenzar a hablar de las vacunas.<\/p>\n<p align=\"center\"><strong>\u00a0<\/strong><\/p>\n<p align=\"center\"><strong>EL ENFOQUE TRADICIONAL EN EL DISE\u00d1O DE VACUNAS<\/strong><\/p>\n<p>Ya sabemos c\u00f3mo act\u00faa el sistema inmune frente a las infecciones, c\u00f3mo funcionan las vacunas, y qu\u00e9 requisitos ha de tener un ant\u00edgeno para ser seleccionado como posible vacuna. Ahora vamos a entrar m\u00e1s de fondo en el dise\u00f1o de las mismas.<\/p>\n<p>Todas las vacunas tradicionales se pueden dividir en dos grandes categor\u00edas:<\/p>\n<ul>\n<li style=\"text-align: justify;\">Vacunas que utilizan <strong>organismos vivos atenuados<\/strong>. Son capaces de producir una respuesta inmune enormemente potente. Sin embargo, siempre existe la posibilidad de que los microorganismos reviertan a la forma virulenta. Un ejemplo de todos conocido, y que se puede considerar como uno de los grandes logros sanitarios, es la vacuna de la viruela.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Vacunas basadas en <strong>pat\u00f3genos muertos<\/strong> o <strong>partes de los mismos<\/strong>. \u00a0Las vacunas basadas en pat\u00f3genos muertos son muy eficaces y han permitido el control y, en ciertos pa\u00edses la erradicaci\u00f3n, de enfermedades infecciosas extraordinariamente importantes, como la polio. Adem\u00e1s, el desarrollo de la biolog\u00eda molecular moderna y las t\u00e9cnicas de microbiolog\u00eda ha dado paso a la producci\u00f3n de vacunas a partir de <strong>ciertos componentes<\/strong> del pat\u00f3geno que tienen capacidad <strong>antig\u00e9nica<\/strong>. Dos ejemplos significativos son la vacuna contra la hepatitis B y la vacuna contra la tosferina.<\/li>\n<\/ul>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/cuadro.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3986\" title=\"cuadro\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/cuadro.jpg\" alt=\"\" width=\"282\" height=\"239\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Grabado de Edwar Jenner vacunando contra la viruela. Fuente de la imagen: <\/em><a href=\"https:\/\/es.wikipedia.org\/wiki\/Vacuna\"><em>Wikipedia<\/em><\/a><em><\/em><\/p>\n<p align=\"center\"><em>\u00a0<\/em><\/p>\n<p>Sin embargo, aunque nos parezca que la investigaci\u00f3n que subyace en el desarrollo de estas vacunas es muy diferente, todos los casos tienen un punto de partida com\u00fan: la <strong>primera etapa<\/strong> de la b\u00fasqueda de vacunas se basa en el <strong>cultivo del microorganismo en el laboratorio<\/strong>, y el aislamiento del mismo o de algunos de sus componentes. Aunque dicha metodolog\u00eda ha sido muy eficaz en numerosas ocasiones (no hay m\u00e1s que ver los ejemplos arriba citados) presenta varias limitaciones:<\/p>\n<ul>\n<li style=\"text-align: justify;\">Se necesita el cultivo del pat\u00f3geno en el laboratorio, hecho que no es factible en todos los microorganismos<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">En muchos casos, los ant\u00edgenos que se expresan durante la infecci\u00f3n, no son los mismos que los que se producen cuando el microorganismo se cultiva en el laboratorio, por lo cual no podremos aislar las mol\u00e9culas que realmente nos interesan.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Las prote\u00ednas que son m\u00e1s abundantes y m\u00e1s f\u00e1ciles de purificar no son necesariamente las m\u00e1s antig\u00e9nicas. Sin embargo, \u00e9stas ser\u00e1n las que aislemos con m\u00e1s facilidad al aplicar esta sistem\u00e1tica.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Solo se pueden aislar y probar simult\u00e1neamente unas pocas mol\u00e9culas.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Otro grave inconveniente, es que mediante la aplicaci\u00f3n de este procedimiento de b\u00fasqueda y selecci\u00f3n de ant\u00edgenos, la obtenci\u00f3n de un ant\u00edgeno \u00fatil puede llevar a\u00f1os. Debido a estas limitaciones, al final del siglo XX, la mayor\u00eda de las vacunas que se pod\u00edan desarrollar mediante el enfoque tradicional ya se hab\u00edan conseguido, produci\u00e9ndose una situaci\u00f3n de estancamiento. Se necesitaba una nueva visi\u00f3n que permitiera salir del atolladero en el que se encontraba la investigaci\u00f3n sobre vacunas. Solo as\u00ed parec\u00eda factible aislar ant\u00edgenos frente a muchos de los pat\u00f3genos que a\u00fan quedaban por tratar. Es en ese momento, cuando el equipo de Rino Rappuoli, aplicando el <strong>dise\u00f1o de vacunas mediante ingenier\u00eda inversa<\/strong>, consigue obtener una vacuna frente a <em>Neisseria meningitidis,<\/em> bacteria sobre cuya vacuna se hab\u00eda investigado durante cuarenta a\u00f1os sin obtenerse resultados satisfactorios.<\/p>\n<p>Ser\u00e1 en la segunda parte del blog donde veremos en qu\u00e9 consiste el <strong>dise\u00f1o de vacunas mediante ingenier\u00eda inversa<\/strong>, cuyo nuevo enfoque ha conseguido dar un impulso en la obtenci\u00f3n de nuevos ant\u00edgenos.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/jeringa.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3987\" title=\"jeringa\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/jeringa.jpg\" alt=\"\" width=\"376\" height=\"236\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/jeringa.jpg 376w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/jeringa-300x188.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 376px) 100vw, 376px\" \/><\/a><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>RINO RAPPUOLI, EL PADRE DE LAS VACUNAS MODERNAS Este a\u00f1o, la Oficina Europea de Patentes ha concedido el premio a los logros de toda una vida, al microbi\u00f3logo italiano Rino Rappuoli, considerado el padre de las vacunas modernas. Con unas 150 patentes europeas, ya sean concedidas o en tramitaci\u00f3n, sus vacunas frente a la difteria, meningitis bacteriana y tosferina, han contribuido a la pr\u00e1ctica erradicaci\u00f3n de estas enfermedades en los pa\u00edses industrializados. Entre sus logros m\u00e1s destacados, se puede citar, el desarrollo de una toxina dift\u00e9rica modificada que ha perdido su toxicidad, denominada CRM197. Esta prote\u00edna, se ha utilizado en\u2026<\/p>\n","protected":false},"author":183,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_mi_skip_tracking":false,"ngg_post_thumbnail":0},"categories":[27391],"tags":[],"blocksy_meta":{"styles_descriptor":{"styles":{"desktop":"","tablet":"","mobile":""},"google_fonts":[],"version":4}},"aioseo_notices":[],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3982"}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/users\/183"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=3982"}],"version-history":[{"count":14,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3982\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":4016,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/3982\/revisions\/4016"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=3982"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=3982"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=3982"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}