{"id":3992,"date":"2017-07-26T08:30:52","date_gmt":"2017-07-26T07:30:52","guid":{"rendered":"http:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/?p=3992"},"modified":"2017-07-25T08:26:41","modified_gmt":"2017-07-25T07:26:41","slug":"la-revolucion-en-las-vacunas-segunda-parte","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/2017\/la-revolucion-en-las-vacunas-segunda-parte\/","title":{"rendered":"LA REVOLUCI\u00d3N EN LAS VACUNAS (SEGUNDA PARTE)"},"content":{"rendered":"<p align=\"center\"><strong>EL DISE\u00d1O DE LAS VACUNAS MEDIANTE INGENIER\u00cdA INVERSA<\/strong><\/p>\n<p>Como se coment\u00f3 en la primera parte del blog, a finales del siglo XX, el dise\u00f1o de vacunas hab\u00eda llegado a una situaci\u00f3n de estancamiento, siendo necesario que se diera un nuevo enfoque para dar un impulso a la b\u00fasqueda de nuevos ant\u00edgenos. Es en este momento, cuando el equipo de <strong>Rino Rappuoli<\/strong> desarrolla el <strong>dise\u00f1o de vacunas mediante ingenier\u00eda inversa<\/strong> (\u201c<strong>reverse vaccinology\u201d<\/strong>), cuya caracter\u00edstica fundamental es que se apoya enormemente en las t\u00e9cnicas de <strong>secuenciaci\u00f3n<\/strong> y en el <strong>an\u00e1lisis bioinform\u00e1tico<\/strong> <strong>de la informaci\u00f3n<\/strong> obtenida.<\/p>\n<p>Antes de meternos de lleno en qu\u00e9 consiste dicha metodolog\u00eda, recordar brevemente que la informaci\u00f3n de todos los organismos se encuentra en unas mol\u00e9culas llamadas \u00e1cidos nucleicos, generalmente en el <strong>ADN<\/strong>. Esta informaci\u00f3n, tras una serie de etapas, se va a traducir a las <strong>prote\u00ednas<\/strong>, que son las mol\u00e9culas que van a realizar las funciones del organismo. Si equipar\u00e1ramos una c\u00e9lula a una f\u00e1brica, las prote\u00ednas ser\u00edan los aparatos que van a constituir las distintas instalaciones de la f\u00e1brica, y el ADN la informaci\u00f3n sobre qu\u00e9 aparatos tiene que haber y sus caracter\u00edsticas. Dicha informaci\u00f3n reside en el orden de bases nitrogenadas (A, T, C, G) que forman el ADN, ya que seg\u00fan como se combinen entre s\u00ed, se formar\u00e1 una prote\u00edna u otra (por ejemplo, no tienen el mismo significado ATC y CTA). Las regiones del ADN que codifican para prote\u00ednas (guardan la informaci\u00f3n referente a las prote\u00ednas) son los <strong>genes,<\/strong> y su <strong>secuencia<\/strong> es el orden en el que se encuentran las bases nitrogenadas. Por \u00faltimo, la <strong>secuenciaci\u00f3n<\/strong> es la t\u00e9cnica que permite determinar la secuencia de las mol\u00e9culas de ADN.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Secuencia.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3993\" title=\"Secuencia\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Secuencia.jpg\" alt=\"\" width=\"628\" height=\"150\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Secuencia.jpg 628w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Secuencia-300x71.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 628px) 100vw, 628px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Secuencia de ADN. Fuente de la imagen: <\/em><a href=\"https:\/\/es.wikipedia.org\/wiki\/Secuenciaci%C3%B3n_del_ADN\"><em>Wikipedia<\/em><\/a><em><\/em><\/p>\n<p>\u00a0En la actualidad, las t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n se han desarrollado enormemente, lo que ha permitido secuenciar el genoma completo de muchos organismos. Una vez que se obtiene la secuencia del genoma de un organismo, lo que tenemos es el orden en el que se encuentran las bases nitrogenadas en el mismo, en forma de una lista enormemente larga de bases (ATTCGTACCTCG\u2026) de la que no sabemos su funci\u00f3n. Siguiendo con el s\u00edmil anterior, es como si tuvi\u00e9ramos en chino la informaci\u00f3n de c\u00f3mo montar nuestra f\u00e1brica. Ahora viene la segunda etapa, en la que hay que encontrar dentro esa lista tan larga, qu\u00e9 regiones corresponden a genes, y para qu\u00e9 sirven las prote\u00ednas que codifican esos genes. As\u00ed, poco a poco, lo que en un principio era un texto enorme \u201cescrito en chino\u201d, va transform\u00e1ndose en unas instrucciones en un idioma que comprendemos. En esta segunda etapa de b\u00fasqueda de genes y su funci\u00f3n, ha sido de vital importancia el desarrollo de la <strong>bioinform\u00e1tica<\/strong>, la cual, bas\u00e1ndose en genes ya conocidos y ciertas caracter\u00edsticas que tienen todos ellos, va \u201cencontrando\u201d posibles secuencias g\u00e9nicas y su funci\u00f3n.<\/p>\n<p>Pues bien, en el dise\u00f1o inverso de vacunas, a diferencia de lo que ocurre en la metodolog\u00eda tradicional, la <strong>primera etapa<\/strong> es el <strong>an\u00e1lisis por ordenador de las secuencias g\u00e9nicas<\/strong>, no el cultivo del microorganismo. En este caso, la secuencia total de un organismo representa una especie de \u201ccat\u00e1logo virtual\u201d de todos los posibles candidatos a vacunas, entre los cuales se hace <strong>una primera selecci\u00f3n por<\/strong> <strong>m\u00e9todos inform\u00e1ticos<\/strong>\u00a0de las prote\u00ednas que tienen una mayor probabilidad de ser m\u00e1s efectivas. Dicha elecci\u00f3n es <strong>independiente<\/strong> de la <strong>abundancia<\/strong> de la prote\u00edna en cuesti\u00f3n en el microorganismo o de su <strong>expresi\u00f3n en las condiciones de laboratorio<\/strong>. Esta nueva sistem\u00e1tica, ha revolucionado la b\u00fasqueda de nuevas vacunas, ya que permite que el \u201ccat\u00e1logo\u201d de posibles ant\u00edgenos sea mayor y su primera selecci\u00f3n m\u00e1s r\u00e1pida.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3994\" title=\"patentes\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes.jpg\" alt=\"\" width=\"612\" height=\"450\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes.jpg 612w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/patentes-300x220.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 612px) 100vw, 612px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Patentes europea (<\/em><a href=\"https:\/\/worldwide.espacenet.com\/publicationDetails\/biblio?DB=EPODOC&amp;II=0&amp;ND=3&amp;adjacent=true&amp;locale=en_EP&amp;FT=D&amp;date=20040114&amp;CC=EP&amp;NR=1379272A2&amp;KC=A2\"><em>EP1379272<\/em><\/a><em>) y europea que designa Espa\u00f1a (<\/em><a href=\"http:\/\/www.oepm.es\/pdf\/ES\/0000\/000\/02\/56\/22\/ES-2562259_T3.pdf\"><em>ES2562259<\/em><\/a><em>) concedidas de Rino Rappuoli, en las que se desarrolla una vacuna frente a <span style=\"text-decoration: underline;\">Neisseria meningitidis<\/span> serogrupo B (MenB).<\/em><\/p>\n<p>Como ya se ha indicado, el primer ejemplo en el que se aplic\u00f3 con \u00e9xito el dise\u00f1o de vacunas mediante ingenier\u00eda inversa, fue llevado a cabo por el equipo de <strong>Rino Rappuoli<\/strong>, que consigui\u00f3 una vacuna frente a <em>Neisseria meningitidis <\/em>serogrupo B (MenB). Esta bacteria, es la principal causa de meningitis en ni\u00f1os y adultos j\u00f3venes, y los intentos durante m\u00e1s de cuarenta a\u00f1os de conseguir una vacuna eficaz, hab\u00edan sido infructuosos. \u00bfPor qu\u00e9 no se hab\u00eda conseguido un ant\u00edgeno eficaz a pesar de los esfuerzos llevados a cabo durante tanto tiempo? Hubo dos motivos principales:<\/p>\n<ul>\n<li style=\"text-align: justify;\">La mol\u00e9cula que <em>a priori<\/em> parec\u00eda la mejor candidata para utilizarse como vacuna, result\u00f3 ser id\u00e9ntica a una mol\u00e9cula que se encuentra en el tejido humano. Por este motivo, era muy poco inmunog\u00e9nica. Adem\u00e1s, en el caso de que se consiguiera que indujera una respuesta inmune, habr\u00eda riesgo de que se desencadenara una respuesta autoinmune. Como se se\u00f1al\u00f3 en la primera parte del blog, el <strong>ant\u00edgeno<\/strong> ha de ser <strong>diferente<\/strong> a nuestro propio organismo.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Las posibles prote\u00ednas antig\u00e9nicas que se aislaron, resultaron ser muy variables, por lo que no confer\u00edan protecci\u00f3n frente los distintos tipos de <em>Neisseria<\/em>. Es otro de los requisitos que comentamos en la primera parte del blog: el <strong>ant\u00edgeno<\/strong> ha de estar <strong>conservado<\/strong> entre las distintas cepas de la misma especie, para que la vacuna sea efectiva.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Veamos qu\u00e9 etapas realiz\u00f3 el equipo de Rappuoli:<\/p>\n<ul>\n<li style=\"text-align: justify;\"><strong>Secuenciaron<\/strong> una cepa virulenta de MenB, la MC58.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">El <strong>programa de ordenador predijo 600 ant\u00edgenos<\/strong> de superficie o secretados.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">De estos 600 ant\u00edgenos, se consiguieron producir con \u00e9xito 350 y utilizarlos en la inmunizaci\u00f3n (inyecci\u00f3n del ant\u00edgeno) de ratones.<\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Los ratones inmunizados emitieron una respuesta inmune frente a los ant\u00edgenos y su suero (llamado antisuero porque tiene anticuerpos frente a los ant\u00edgenos), se analiz\u00f3 para evaluar la localizaci\u00f3n de estos ant\u00edgenos en la superficie de MenB y para buscar la presencia de anticuerpos bactericidas. De este modo, se encontraron <strong style=\"text-align: center;\">91 ant\u00edgenos<\/strong><span style=\"text-align: center;\"> de superficie nuevos, de los cuales <\/span><strong style=\"text-align: center;\">28 <\/strong><span style=\"text-align: center;\">produc\u00edan anticuerpos <\/span><strong style=\"text-align: center;\">bactericidas<\/strong><span style=\"text-align: center;\">.<\/span><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\">Se comprob\u00f3 que los <strong>ant\u00edgenos<\/strong> seleccionados eran <strong>comunes<\/strong> en<strong> <\/strong>varias cepas, para conferir protecci\u00f3n al mayor n\u00famero de cepas posible.<\/li>\n<\/ul>\n<p>Al basarse la primera etapa de b\u00fasqueda en el an\u00e1lisis bioinform\u00e1tico de las secuencia del organismo, en vez de en el cultivo de la bacteria, se consiguieron unos ant\u00edgenos que eran <strong>diferentes <\/strong>a los que se hab\u00edan obtenido mediante los procedimientos tradicionales. Adem\u00e1s, mientras que con el enfoque tradicional se hab\u00edan aislado 4 \u00f3 5 ant\u00edgenos con capacidad bactericida, con esta nueva visi\u00f3n sobre la b\u00fasqueda, se obtuvieron 28 prote\u00ednas con capacidad bactericida. <strong>\u00a1\u00a1IMPRESIONANTE!!<\/strong> A partir de estos primeros estudios, se ha conseguido una vacuna que hoy en d\u00eda tiene la licencia de comercializaci\u00f3n en Europa.<\/p>\n<p>En la actualidad, este planteamiento dispone de herramientas cada vez m\u00e1s potentes. As\u00ed, ahora es frecuente que se disponga de m\u00e1s de un genoma de cada pat\u00f3geno, lo que permite seleccionar genes que est\u00e1n conservados entre ellos. Adem\u00e1s, cada vez se tienen en cuenta m\u00e1s factores en el cribado inicial hecho por el ordenador, lo que permite una mejor selecci\u00f3n de los ant\u00edgenos. De este modo, se han conseguido vacunas frente a numerosos microorganismos y un extraordinario avance en aislamiento de prote\u00ednas antig\u00e9nicas.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/remolino.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3995\" title=\"remolino\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/remolino.jpg\" alt=\"\" width=\"289\" height=\"583\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/remolino.jpg 289w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/remolino-148x300.jpg 148w\" sizes=\"(max-width: 289px) 100vw, 289px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\"><em>Esquema del dise\u00f1o de vacunas por ingenier\u00eda inversa, siendo la primera etapa la caracter\u00edstica. Fuente de la imagen <\/em><a href=\"http:\/\/www.sciencedirect.com\/science\/article\/pii\/S1074761310003602?via%3Dihub\"><em>Sette, A., Rappuoli, R. Immunity 2010, Vol. 33, N\u00ba 4, p\u00e1ginas 530-541<\/em><\/a><em>.<\/em><\/p>\n<ol>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Mediante el <strong>an\u00e1lisis por ordenador de todo el genoma,<\/strong> se <strong>identifican <\/strong>los genes que codifican para <strong>posibles ant\u00edgenos<\/strong> y se eliminan los posibles ant\u00edgenos que se parezcan a prote\u00ednas humanas.<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Se comprueba en estudios \u201cin vitro\u201d que los ant\u00edgenos seleccionados realmente se expresan en el pat\u00f3geno y que son inmunog\u00e9nicos durante la infecci\u00f3n.<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Se inmunizan animales con los ant\u00edgenos seleccionados en la segunda etapa, para comprobar si realmente protegen frente a la infecci\u00f3n.<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Se verifica que los ant\u00edgenos seleccionados se encuentran en distintas cepas de esa especie y que no var\u00edan de una cepa a otra<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Se realizan ensayos cl\u00ednicos de fase I, II y III en humanos, en los que se analiza su seguridad y su capacidad de producir protecci\u00f3n inmune.<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>La Agencia Europea del Medicamento y otras instituciones regulatorias, estudian los resultados y dan la aprobaci\u00f3n a su comercializaci\u00f3n.<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Se emiten recomendaciones de c\u00f3mo se ha de utilizar la vacuna.<\/em><\/li>\n<li style=\"text-align: justify;\"><em>Se comercializa la vacuna.<\/em><\/li>\n<\/ol>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p align=\"center\"><strong>EL IMPACTO SOCIAL DE LAS VACUNAS<\/strong><\/p>\n<p>Entre 1346 y 1361 una pandemia de peste negra devast\u00f3 la poblaci\u00f3n europea, afectando tambi\u00e9n a territorios de Asia y el norte de \u00c1frica. En Siena, la ciudad natal de Rino Rappuoli, a\u00fan quedan como recuerdo las obras de ampliaci\u00f3n de la catedral, abandonadas tras los estragos producidos por esta enfermedad en 1348. Este hecho, ha marcado profundamente a Rappuoli, ya que le impuls\u00f3 a dedicar su vida al desarrollo de las vacunas, con el fin de que algo \u00a0as\u00ed \u00a0nunca volviera a suceder.<\/p>\n<p>Aunque solo hay datos de los \u00faltimos tiempos, no es dif\u00edcil imaginar el impacto social de las vacunas, si tenemos en cuenta que tan solo el virus de la viruela, mat\u00f3 durante el siglo XX 300 millones de personas, y que actualmente, gracias a la vacunaci\u00f3n, es una <strong>enfermedad erradicada<\/strong> desde 1978. As\u00ed, un estudio de la OMS afirma que actualmente las vacunas salvan la vida a 2,5 millones de personas al a\u00f1o. De hecho, las enfermedades infecciosas ya no son la principal causa de mortalidad a nivel mundial.<\/p>\n<p>Sin embargo, el absolutamente indiscutible beneficio social de las vacunas, no ha alcanzado de igual modo a todos los pa\u00edses, sino que var\u00eda enormemente de un pa\u00eds a otro, dependiendo de su renta per c\u00e1pita. De hecho, en los pa\u00edses con rentas bajas, el porcentaje de fallecimientos debidos a enfermedades infecciosas es mucho mayor que en los pa\u00edses con una renta alta.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/impacto.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3996\" title=\"impacto\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/impacto.jpg\" alt=\"\" width=\"470\" height=\"229\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/impacto.jpg 470w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/impacto-300x146.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 470px) 100vw, 470px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Esperanza de vida (A) y distribuci\u00f3n de los motivos de fallecimiento (B) en 2013 seg\u00fan la renta per c\u00e1pita de los pa\u00edses (Country Income). Los pa\u00edses se han agrupado en aquellos con renta muy baja, baja, media y alta. En la figura B, se representa en color amarillo el porcentaje de fallecimientos debido a enfermedades infecciosas (comunicable), en rojo el porcentaje debido a enfermedades no infecciosas (non-communicable) y en verde el porcentaje de fallecimientos causados por lesiones o accidentes (injuries). <\/em><a href=\"http:\/\/www.pnas.org\/content\/111\/34\/12288.full\"><em>Rappuoli, R et al. PNAS 2014, Vol. 111, N\u00ba 34, p\u00e1ginas 12288-12293<\/em><\/a>.<em><\/em><\/p>\n<p>&nbsp;<\/p>\n<p>Con una inversi\u00f3n adecuada en sanidad, se podr\u00eda reducir la expansi\u00f3n de las enfermedades infecciosas y disminuir el devastador impacto que tienen en los pa\u00edses de renta baja. As\u00ed, se conseguir\u00eda que la incidencia de las muertes por infecciones fuera semejante en todo el planeta. Esta convergencia, requiere que la vacunaci\u00f3n de enfermedades infecciosas sea accesible a nivel mundial, y una mayor inversi\u00f3n en el desarrollo de vacunas frente a aquellos pat\u00f3genos solo presentes en pa\u00edses de renta baja. Aunque algunas instituciones, como en la que trabaja Rappuoli, dedican sus esfuerzos al desarrollo de vacunas frente a enfermedades presentes solo en estos pa\u00edses, la soluci\u00f3n a este problema requiere una implicaci\u00f3n mucho mayor que la actual. Solo as\u00ed se conseguir\u00e1 el sue\u00f1o de Rappuoli de que ninguna pandemia vuelva a diezmar la poblaci\u00f3n, dejando catedrales a medio reformar.<\/p>\n<p><a href=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Rino.jpg\"><img decoding=\"async\" class=\"aligncenter size-full wp-image-3997\" title=\"Rino\" src=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Rino.jpg\" alt=\"\" width=\"372\" height=\"250\" srcset=\"https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Rino.jpg 372w, https:\/\/www.madrimasd.org\/blogs\/patentesymarcas\/files\/2017\/07\/Rino-300x201.jpg 300w\" sizes=\"(max-width: 372px) 100vw, 372px\" \/><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\"><em>Rino Rappuoli con el premio a los logros de toda una vida, concedido por la Oficina Europa de Patentes el pasado mes de junio en Venecia. Fuente de la fotograf\u00eda: <\/em><a href=\"http:\/\/www.epo.org\/news-issues\/press\/releases\/archive\/2017\/20170615d.html\"><em>EPO<\/em><\/a><\/p>\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\">\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\">\n<p align=\"center\">\n<p style=\"text-align: center;\" align=\"center\">\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"<p>EL DISE\u00d1O DE LAS VACUNAS MEDIANTE INGENIER\u00cdA INVERSA Como se coment\u00f3 en la primera parte del blog, a finales del siglo XX, el dise\u00f1o de vacunas hab\u00eda llegado a una situaci\u00f3n de estancamiento, siendo necesario que se diera un nuevo enfoque para dar un impulso a la b\u00fasqueda de nuevos ant\u00edgenos. Es en este momento, cuando el equipo de Rino Rappuoli desarrolla el dise\u00f1o de vacunas mediante ingenier\u00eda inversa (\u201creverse vaccinology\u201d), cuya caracter\u00edstica fundamental es que se apoya enormemente en las t\u00e9cnicas de secuenciaci\u00f3n y en el an\u00e1lisis bioinform\u00e1tico de la informaci\u00f3n obtenida. 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