<\/strong><\/p>\n <\/strong><\/span><\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n La lista de la selecci\u00f3n se indica m\u00e1s adelante y, como es habitual en los \u00faltimos a\u00f1os, la lista est\u00e1 dominada por descubrimientos en biomedicina, ciencia de materiales, astrof\u00edsica y paleontolog\u00eda. Ocultas en estas \u00e1reas siempre hay importantes aportaciones de la qu\u00edmica. Este a\u00f1o se incluyen: la existencia de agua (\u00bfla mol\u00e9cula m\u00e1simportante?) en la luna, aplicaciones tecnol\u00f3gicas del grafeno<\/a> (una macromol\u00e9cula arom\u00e1tica\u00a0relacionada con el grafito, formada por una monocapa de carbono puro), estudio del receptor del \u00e1cido absc\u00edsico<\/a> (un sesquiterpeno con actividad hormonal en planta), la creaci\u00f3n de monopolos magn\u00e9ticos de titanato de lant\u00e1nido, y una nueva actividad biol\u00f3gica de rapamicina (rapamycin<\/em>); de la que tratar\u00e1 este art\u00edculo.<\/p>\n La rapamicina es un producto natural aislado de un microorganismo del suelo de la Isla de Pascua (\u201cRapa Nui\u201d, de ah\u00ed su nombre). La rapamicina, junto al FK506 y la ciclosporina, fue una de las mol\u00e9culas de moda de los a\u00f1os 1980s-1990s y que contribuyeron a crear el \u00e1rea de la biolog\u00eda qu\u00edmica (Chemical Biology<\/em><\/a>). La estructura delos tres compuestos se indica en la siguiente figura.<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n \n Desde tiempo inmemorial, los cirujanos han pensado en la posibilidad de trasplantar \u00f3rganos en seres humanos. Durante muchos a\u00f1os, todos los ensayos realizados con animalesc ondujeron al fracaso lo que llev\u00f3 a pensar que hab\u00eda un factor biol\u00f3gico responsable del rechazo del \u00f3rgano por el organismo hu\u00e9sped. Alexis Carrell (Premio Nobel de Medicina en 1912<\/a>) propuso estudiar la relaci\u00f3n biol\u00f3gica entre los tejidos del organismo. Se consiguieron grandes avances a trav\u00e9s de las investigaciones de Peter B. Medawar y de Frank M. Burnet (Premios Nobel de Medicina en 1960<\/a>) que, junto a otros investigadores, descubrieron que los anticuerpos y los linfocitos destruyen las c\u00e9lulas del \u00f3rgano trasplantado. Estas investigaciones fueron fundamentales en el desarrollo de la inmunolog\u00eda, identific\u00e1ndose dos sistemas defensivos en el organismo: el humoral, basado en la relaci\u00f3n ant\u00edgeno-anticuerpo, y el celular, basado en los linfocitos. A partir de estos estudios y los de Joseph E. Murray y E. Donnall Thomas (Premios Nobel de Medicina en 1990<\/a>) se empez\u00f3 a plantear la posibilidad de que el rechazo en los trasplantes podr\u00eda ser evitado usando f\u00e1rmacos con actividad inmunosupresora. Hasta comienzo de la d\u00e9cada de 1970s no hab\u00eda ning\u00fan compuesto con esta actividad espec\u00edfica; por lo que bas\u00e1ndose en la teor\u00eda del antimetabolito (\u00a1una gran idea con una base qu\u00edmica s\u00f3lida!, propuesta y desarrollada por Hitchings y Ellion, Premios Nobel de Medicina en 1988<\/a>), Thomas empez\u00f3 a usar antimetabolitos con actividades citost\u00e1ticas<\/a>, como azathioprino<\/a> y metotrexato<\/a>, como f\u00e1rmacos para evitar el rechazo en trasplantes.<\/p>\n En 1971, investigadores de Sandoz (actualmente una parte de Novartis) aislaron laciclosporina A de un cultivo del microorganismo Trichoderma polysporum <\/span><\/em>(LINK ex PERS.) Rifai<\/span><\/span><\/em> (publicado en <\/span>Helv. Chim. Acta<\/span><\/em> 1976<\/strong>, 59<\/em>,1075<\/span><\/a>)<\/span>. En principio, los investigadores de Sandoz buscaban compuestos con actividad antibacteriana, pero la ciclosporina A no la ten\u00eda. En vez de abandonar el proyecto, se continu\u00f3 investigando este producto natural (posiblemente atra\u00eddos por su interesante y, en aquel momento, novedosa estructura qu\u00edmica, ver imagen) y se encontr\u00f3 que ten\u00eda actividad inmunosupresora. En 1978 se ensay\u00f3 como medicamento en trasplante de ri\u00f1\u00f3n y en 1983 se empez\u00f3 a comercializar, abriendo una nueva era en el \u00e1rea de los trasplantes de \u00f3rgano. Sin embargo, la ciclosporina presenta ciertos inconvenientes (toxicidad, la administraci\u00f3n y dosificaci\u00f3n tienen que estar estrictamente controladas y aumenta el riesgo de desarrollar c\u00e1ncer), por lo que la b\u00fasqueda de mejores agentes inmunosupresores deb\u00eda continuar.<\/p>\n En 1987 se aisl\u00f3 el FK506 (por investigadores de Fujisawa Pharmaceutical) de un cultivo de Streptomyces tsukubaensis<\/em> (J. Am. Chem. Soc.<\/em> 1987<\/strong>, 109<\/em>, 5031<\/a>). En 1989 se realizaron los ensayos cl\u00ednicos con resultados espectaculares: era mucho m\u00e1s potente que la ciclosporina A y aunque tambi\u00e9n pod\u00eda producir c\u00e1ncer, este efecto indeseado era mucho menor que en ciclosporina. Este compuesto mereci\u00f3 los calificativos de medicamento \u201cmaravilloso\u201d o \u201cmilagroso\u201d.<\/p>\n El FK506 es un producto natural con alta complejidad estructural (ver imagen). El trabajo realizado en Fujisawa es un buen ejemplo de investigaci\u00f3n moderna en qu\u00edmica de productos naturales, d\u00f3nde el aislamiento de compuestos est\u00e1 guiado por ensayos de bioactividad. En este caso, se estaba buscando actividad inmunosupresora y se dio en la diana. Se aisl\u00f3 un producto natural de estructura compleja con actividad biol\u00f3gica potente, interesante y necesaria para el avance de la humanidad. Con este compuesto (y muchos an\u00e1logos que se prepararon) se profundiz\u00f3 en diversas \u00e1reas entre la qu\u00edmica y la biolog\u00eda celular (dando lugar al nacimiento de la biolog\u00eda qu\u00edmica moderna, como indicado anteriormente). Se consiguieron avances en:<\/p>\n a) S\u00edntesis org\u00e1nica.<\/p>\n b) Qu\u00edmica supramolecular, especialmente en el \u00e1rea de las interacciones no covalentes entre ligandos y prote\u00ednas.<\/p>\n c) Mecanismo de acci\u00f3n y bioqu\u00edmica de productos naturales.<\/p>\n d) Identificaci\u00f3n de los eventos moleculares responsables de la respuesta inmunol\u00f3gica (inmunolog\u00eda molecular).<\/p>\n e) Identificaci\u00f3n de dianas terap\u00e9uticas en el \u00e1rea de la inmunolog\u00eda.<\/p>\n f) Dise\u00f1o y s\u00edntesis de f\u00e1rmacos con actividad inmunomoduladora.<\/p>\n g) Profundizaci\u00f3n en el mecanismo molecular de transducci\u00f3n de se\u00f1ales<\/a>; un aspecto important\u00edsimo de la biolog\u00eda celular y de organismos, pero poco estudiado a nivel molecular.<\/p>\n <\/span><\/span><\/span><\/p>\n Todos estos avances fueron debido a que los qu\u00edmicos y bi\u00f3logos dispon\u00edan de una amplia variedad de mol\u00e9culas para estudiar su efecto biol\u00f3gico y es un ejemplo de una de las grandes aportaciones (casi siempre ignorada o minusvalorada) de la qu\u00edmica al desarrollo de la biolog\u00eda: aportamos la herramienta para el estudiode los procesos biol\u00f3gicos. Entre los investigadores responsables de estosavances, hay que destacar principalmente al profesor Stuart L. Schreiber<\/a> (Harvard University).<\/p>\n <\/p>\n La rapamicina, \u201cavance cient\u00edfico en 2009\u201d, fue aislada y caracterizada en 1975 por investigadores de Ayerst Laboratories (actualmente Wyeth) de un cultivo de Streptomyces hygroscopicus<\/em> (J. Antibiotics<\/em> 1975<\/strong>, 28<\/em>, 721, 727<\/a>). Los ensayos biol\u00f3gicos iniciales indicaban que ten\u00eda actividades antif\u00fangicas y antibacterianas d\u00e9biles (buscado en aquel momento); lo que, en principio, descartaba su utilidad terap\u00e9utica. Sin embargo, el aislamiento y actividad biol\u00f3gica de FK506 (12 a\u00f1os despu\u00e9s) hizo que se retomase el estudio de la rapamicina como posible agente inmunosupresor debido a la alta similitud estructural entre las dos mol\u00e9culas (ver imagen). Es interesante observar (b\u00fasqueda bibliogr\u00e1fica a trav\u00e9s del ISI-WoK<\/a>, ver la siguiente imagen) que hasta 1991 las publicaciones sobre rapamicina fueron muy escasas, pero ya hab\u00eda alguna publicaci\u00f3n sobre la actividad inmunosupresora potencial en 1977 (Can. J Phys. Pharmacol.<\/em> 1977<\/strong>, 55<\/em>, 48<\/a>). En investigaciones posteriores a 1990, se encontr\u00f3 que, efectivamente, la rapamicina es inmunosupresora con muy alta actividad y, adem\u00e1s, tiene una gran actividad antiproliferativa lo que le convierte enagente anticancer\u00edgeno y, por lo tanto, con mejor perfil terap\u00e9utico que elFK506. La rapamicina fue aprobada como medicamento en USA (1999) y en Europa(2000). <\/span><\/p>\n<\/div>\n <\/p>\n <\/p>\n \n De esta manera, los qu\u00edmicos y bi\u00f3logos ten\u00edan tres mol\u00e9culas (ciclosporina A, FK506 y rapamicina) que son herramientas \u00fatiles para estudiar procesos biol\u00f3gicos. Cuando se profundiz\u00f3 en el mecanismo de acci\u00f3n de estos tres compuestos se encontraron bastantes similitudes, pero tambi\u00e9n diferencias sutiles y, en cierto modo, inesperadas. Estas mol\u00e9culas se unen, dentro de la c\u00e9lula, a\u00a0 prote\u00ednas receptoras, denominadas <\/span>conjuntamente como inmunofilinas. El FK506 y la rapamicina se unen a la misma prote\u00edna, la FKBP12 (FK-binding prote\u00edna<\/em>) y la ciclosporina A se une a una prote\u00edna similar, la ciclofilina. Estas dos prote\u00ednas tienen actividad de rotamasa, es decir, son capaces de catalizar la isomerizaci\u00f3ncis-trans de un enlace pept\u00eddico<\/a> de prolina; aunque esta actividad no es la responsable de la actividad inmunosupresora. El complejo inmunosupresor-inmunofilina es el responsablede la actividad biol\u00f3gica.<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n Una vez formado el complejo, se encontr\u00f3 que el de FK506 y el de ciclosporina A pr\u00e1cticamente comparten el mismo mecanismo molecular de inmunosupresi\u00f3n, inhibiendo la calcineurina, que es una prote\u00edna se\u00f1alizadora necesaria para promover una respuesta inmunol\u00f3gica a trav\u00e9s de la activaci\u00f3n transcripcional del gen de lainterleuquina-2 (interleukin-2, <\/em>IL-2).<\/p>\n Por otro lado, el complejo rapamicina-FKB12 act\u00faa por un mecanismo distinto, interaccionando con la prote\u00edna mTOR (mammalian target of rapamycin<\/em>). mTOR interviene en una ruta distinta de transducci\u00f3n de se\u00f1ales, la cual es necesaria para la evoluci\u00f3n de la fase G(1) a S del ciclo celular<\/a> de las c\u00e9lulas T estimuladas por IL-2.<\/p>\n <\/span>Lo sorprendente de estos resultados es que dos compuestos muy distintos estructuralmente comparten mecanismo y los dos m\u00e1s parecidos (rapamicina y FK506) act\u00faan por mecanismos muy distintos; lo que es un reflejo de la complejidad y sutileza de los mecanismos de los procesos biol\u00f3gicos, que comienzan con un proceso de reconocimiento molecular entre el anfitri\u00f3n (una biomacromol\u00e9cula) y el hu\u00e9sped (una mol\u00e9cula peque\u00f1a o una macromol\u00e9cula).<\/p>\n La lecci\u00f3n que se aprende de este tipo de resultados es que a\u00fan tenemos que hacer mucha investigaci\u00f3n b\u00e1sica para entender la naturaleza.<\/p>\n La rapamicina y la prolongaci\u00f3n de la vida.<\/span><\/p>\n Uno de los art\u00edculo cient\u00edficos relevantes del a\u00f1o 2009 fue el hallazgo de que la inhibici\u00f3n de la ruta de se\u00f1alizaci\u00f3n de se\u00f1ales promovida por TOR extiende lavida en mam\u00edferos (Nature<\/em> 2009<\/strong>, 460<\/em>, 392<\/a>), lo que ya era conocido en invertebrados. En dicho art\u00edculo se usa rapamicina como herramienta de trabajo para probar esta hip\u00f3tesis, realiz\u00e1ndose experimentos con ratones; encontr\u00e1ndose un aumento de edad de vida del 14% entre el g\u00e9nero femenino y del 9% en el masculino. Se propone que rapamicina puede extender la vida por varios posibles mecanismos, bien evitando la muerte por c\u00e1ncer o retrasando el envejecimiento o ambos. Con estas investigaciones se abren v\u00edas interesantes de investigaci\u00f3n sobre el envejecimiento, d\u00f3nde las mol\u00e9culas (y la qu\u00edmica) deber\u00edan jugar un papel fundamental.<\/p>\n Esta noticia publicada en una revista de m\u00e1ximo prestigio deber\u00eda ser tema de conversaci\u00f3n entre la poblaci\u00f3n con inter\u00e9s en vivir m\u00e1s tiempo (\u00bfse acuerdan de la multitud de noticias<\/a> que gener\u00f3 el Revidox <\/a>hace unos meses? Se anunci\u00f3 como un producto que retrasaba el envejecimiento y supuso su venta masiva durante semanas, agot\u00e1ndose en todas las farmacias, aunque es un producto de parafarmacia). Es importante recordar que la rapamicina es un agente inmunosupresor, por lo que su administraci\u00f3nn hace que el organismo sea mucho m\u00e1s susceptible a infecciones.<\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n <\/p>\n Lecturas recomendadas.<\/span><\/p>\n Natural products as probes of cellular function: Studies of immunophilins<\/strong><\/a>. M. K. Rosen y S. L. Schreiber. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.<\/em> 1992<\/strong>, 32<\/em>, 384.<\/p>\n The TOR pathway: A target for cancer therapy<\/strong><\/a>. M.-A. Bjornsti y P. J. Houghton. Nature Rev. Cancer<\/em> 2004<\/strong>,4<\/em>, 335.<\/p>\n Cap\u00edtulo dedicado a los inmunosupresores del libro Molecules that Changed the World<\/em><\/strong><\/a> <\/em>(Nicolaou y Montagnon, 2008).<\/p>\n Para leer un art\u00edculo aparecido en el blog \u00abUn universo invisible bajo los pies\u00bb, pinchar aqu\u00ed<\/a>.<\/p>\n <\/span><\/p>\n \n Avances cient\u00edficos m\u00e1s relevantes del a\u00f1o 2009 seg\u00fan la revista Science.<\/span><\/p>\n 1)\u00a0\u00a0 Hom\u00ednido m\u00e1s antiguo (Ardipithecus ramidus<\/em>), conocido como Ardi<\/em>.<\/p>\n 2)\u00a0\u00a0 Detecci\u00f3n de p\u00falsares de rayos gamma.<\/p>\n 3)\u00a0\u00a0 Receptores del \u00e1cido abscisico en plantas.<\/p>\n 4)\u00a0\u00a0 Creaci\u00f3n de monopolos dentro de cristales magn\u00e9ticos (de titanato de holmio o de titanato de disprosio).<\/p>\n 5)\u00a0\u00a0 La rapamicina es capaz de prolongar la vida de mam\u00edferos (ratones) adultos.<\/p>\n 6)\u00a0\u00a0 Agua helada en la Luna.<\/p>\n 7)\u00a0\u00a0 Diversos avances en terapia g\u00e9nica.<\/p>\n 8)\u00a0\u00a0 Transistores de grafeno.<\/p>\n 9)\u00a0\u00a0 Reparaci\u00f3n del telescopio espacial Hubble.<\/p>\n 10)\u00a0 L\u00e1ser de rayos X (lo que puede ser muy \u00fatil para estudiar la din\u00e1mica de las reacciones qu\u00edmicas).<\/p>\n 1) <\/span>) Ho<\/p>\n Selecci\u00f3n dela revista Nature.<\/span><\/p>\n La revista Nature (24 de diciembre de 2009) tambi\u00e9n ha hecho su selecci\u00f3n de lo mejor del a\u00f1o<\/a> (ResearchHighlights<\/em>), d\u00f3nde, excepto por Ardi<\/em>, no hay coincidencia con la elecci\u00f3n de Science. Uno de los art\u00edculos elegidos (J. Am. Chem. Soc.<\/em> 2009<\/strong>, 131<\/em>, 2159<\/a>) es de qu\u00edmica, sobre la preparaci\u00f3n de compuestos organomet\u00e1licos capaces de formar estructuras porosas con alta capacidad de absorci\u00f3n de hidr\u00f3geno, que ser\u00e1n la base de materiales \u00fatiles en la futura econom\u00eda basada en el hidr\u00f3geno. La revista Nature tambi\u00e9n destaca que la presencia de ciertas bases nucleicas modificadas (derivadas de timinao de citosina) pueden regular la actividad g\u00e9nica (publicado en Science<\/em> 2009<\/strong>, 324<\/em>, 930<\/a>).<\/p>\n <\/span><\/span><\/p>\n Felicitaciones y deseos para el 2010.<\/span><\/p>\n Finalmente desearos un buen a\u00f1o 2010, d\u00f3nde espero que la crisis no afecte demasiado a laciencia espa\u00f1ola, que seamos capaces de convencer a los ciudadanos de laimportancia de la ciencia e interesar a los j\u00f3venes por esta.<\/p>\n \n Bernardo Herrad\u00f3n<\/p>\n IQOG-CSIC<\/p>\n![\"\"](\"\/blogs\/quimicaysociedad\/wp-content\/blogs.dir\/161\/files\/1725\/o_Inmunosupresores_CD.jpg\")
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